El tejido adiposo es un tipo de tejido conectivo de los animales , formado a partir del mesénquima y constituido por células especializadas que acumulan grasas : los adipocitos . Casi todo el adipocito está lleno de una gota de grasa rodeada por un borde de citoplasma con el núcleo celular empujado hacia la periferia . Además de los adipocitos, el tejido adiposo incluye células de la llamada fracción vascular estromal: preadipocitos, fibroblastos , células del endotelio vascular y una serie de células inmunitarias , como los macrófagos del tejido adiposo [1].
La función principal del tejido adiposo es el almacenamiento de lípidos , además, proporciona aislamiento térmico del cuerpo. El tejido adiposo produce una serie de hormonas ( estrógenos , leptina , resistina , así como citoquinas , como el factor de necrosis tumoral α) y ha sido reconocido en los últimos años como una parte importante del sistema endocrino . En un adulto , el tejido adiposo se encuentra debajo de la piel , alrededor de los órganos internos (tejido adiposo visceral), dentro de los huesos ( médula ósea amarilla ), entre las fibras musculares y en las glándulas mamarias [1] .
El tejido adiposo se divide en blanco y pardo . El tejido adiposo blanco almacena lípidos, y la función principal del tejido adiposo pardo es la termogénesis . El tejido adiposo marrón está más desarrollado en los recién nacidos , así como en los animales que hibernan [2] . En el adulto, el tejido pardo está presente y es metabólicamente activo, pero retrocede con la edad.
Las células del tejido adiposo que almacenan grasa se llaman adipocitos. Los adipocitos individuales tienen forma esférica. El tejido adiposo se suele dividir en blanco y marrón según su color. El adipocito del tejido adiposo blanco contiene una gran gota de grasa neutra (estos adipocitos también se denominan uniloculares), que ocupan la parte central de la célula y están rodeados por una fina capa de citoplasma, en cuya parte engrosada se encuentra un núcleo aplanado. . El citoplasma de los adipocitos también contiene pequeñas cantidades de otros lípidos: colesterol , fosfolípidos y ácidos grasos libres . Estas pequeñas inclusiones grasas son especialmente pronunciadas en los adipocitos inmaduros. Un adipocito maduro tiene un gran tamaño, de 50 a 150 micras . Dado que los lípidos son eliminados por xileno y otros disolventes utilizados en la preparación de preparaciones histológicas , los adipocitos uniloculares aparecen vacíos cuando se observan con un microscopio óptico [3] .
El tejido conectivo fibroso suelto forma capas que dividen el tejido adiposo en lóbulos de diferentes tamaños y formas. En los lobulillos, los adipocitos están estrechamente adyacentes entre sí, sin embargo, las células de la llamada fracción vascular estromal también están presentes en el tejido adiposo: preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales vasculares y varias células inmunes, como los macrófagos del tejido adiposo . 1] . Las células de la fracción vascular del estroma representan aproximadamente la mitad de todas las células del tejido adiposo [4] . Las células grasas están separadas por delgadas fibras de colágeno orientadas en todas las direcciones y también están entrelazadas con fibras reticulares [4] . Los grupos de adipocitos o los lóbulos individuales están estrechamente cubiertos por capilares sanguíneos y linfáticos [5] .
En niños recién nacidos y algunos animales ( roedores y animales en hibernación), se expresa tejido adiposo pardo. Los adipocitos del tejido adiposo marrón, en comparación con las células del tejido adiposo blanco, tienen más mitocondrias y, en lugar de una gran gota de grasa, contienen muchas inclusiones grasas pequeñas en el citoplasma (dichos adipocitos se denominan multiloculares [6] ). El color marrón lo proporcionan los pigmentos de citocromo que contienen hierro y se encuentran en las mitocondrias. Los cambios en el tejido adiposo marrón durante el ayuno son menos pronunciados que en el blanco [7] .
El término "grasa beige" se refiere al tejido adiposo blanco, que adquiere algunas características del tejido adiposo marrón, por ejemplo, en sus adipocitos, en lugar de un tejido adiposo grande, hay varias inclusiones más pequeñas, aumenta el número de mitocondrias y el nivel de expresión del gen UCP1 que codifica la proteína termogenina aumenta [8] .
Recientemente se ha descrito un cuarto tipo de adipocito en el tejido adiposo subcutáneo de ratones durante la gestación y la lactancia , cuando el tejido adiposo de las glándulas mamarias se reduce significativamente, mientras que la parte glandular, por el contrario, crece. Las células epiteliales recién formadas que componen la parte glandular se denominan adipocitos rosados. Son el resultado de la transdiferenciación directa adipocitos blancos en células epiteliales productoras de leche . La formación de adipocitos rosados es reversible, y al final de la lactancia se transforman nuevamente en adipocitos blancos, restableciendo la parte grasa de la glándula mamaria [9] .
La densidad del tejido adiposo es de unos 0,9 g/ml frente a los 1,06 g/ml del tejido muscular, por lo que una persona con más grasa flotará más fácilmente que una persona del mismo peso pero con más masa muscular [10] [11] .
En un adulto, el tejido adiposo blanco se encuentra debajo de la piel, especialmente en la parte inferior de la pared abdominal , en las nalgas y los muslos (como parte del tejido subcutáneo ), alrededor de los órganos internos (tejido adiposo visceral), dentro de los huesos ( médula ósea amarilla ), entre las fibras musculares y las glándulas mamarias. El tejido adiposo marrón, expresado en recién nacidos y algunos animales (roedores y mamíferos en hibernación ), se encuentra en el cuello , cerca de los omóplatos , detrás del esternón , a lo largo de la columna , debajo de la piel y entre los músculos [7] . En el adulto, el tejido pardo está presente y es metabólicamente activo [12] [13] , pero retrocede con la edad [14] . En los seres humanos, el tejido adiposo marrón típico se encuentra entre los omóplatos, alrededor de los riñones , en el cuello, la región supraclavicular y a lo largo de la columna vertebral . Además, los llamados adipocitos beige se encuentran en todo el tejido adiposo blanco, adipocitos blancos que han adquirido algunas características de los adipocitos marrones [15] .
El tejido adiposo juega un papel importante en el mantenimiento de los niveles de ácidos grasos libres y triglicéridos en la sangre, y también contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina (especialmente la grasa abdominal). Los adipocitos también pueden almacenar triglicéridos de los alimentos y que circulan en la sangre como parte de los quilomicrones , lípidos sintetizados por el hígado y que circulan en el torrente sanguíneo como lipoproteínas de muy baja densidad , además, los ácidos grasos libres y el glicerol pueden sintetizarse en los propios adipocitos. Los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad son hidrolizados por la lipoproteína lipasa en la superficie luminal de los capilares sanguíneos cuando ingresan al tejido adiposo . Los ácidos grasos libres entran en los adipocitos por el mecanismo de transporte activo y difusión . En los adipocitos, los ácidos grasos se agregan al fosfato de glicerol durante la reacción de esterificación para formar triglicéridos, que ingresan a la gota de grasa [16] .
En el tejido adiposo, hay un suministro y una salida constantes de ácidos grasos libres. La dirección resultante del movimiento de los ácidos grasos libres está controlada por las hormonas insulina y leptina . Si la insulina está elevada, entonces la entrada de ácidos grasos libres en el tejido adiposo excede su salida, y la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo solo es posible cuando el nivel de insulina en la sangre es bajo. Los niveles de insulina aumentan cuando se ingieren alimentos con carbohidratos , lo que conduce a un aumento en la concentración de azúcar en la sangre [17] . La insulina también estimula la absorción de glucosa por parte de los adipocitos y promueve su conversión en grasa [18] .
Ante la estimulación neural o humoral de los adipocitos, se movilizan las reservas de grasa y las células liberan ácidos grasos y glicerol. La norepinefrina , secretada por las glándulas suprarrenales y las terminaciones simpáticas posganglionares , activa la lipasa sensible a hormonas , que descompone los triglicéridos en la superficie de las gotitas de lípidos. Esta lipasa también es activada por la hormona de crecimiento pituitaria . Los ácidos grasos libres se difunden a través de las membranas de los adipocitos y las células endoteliales, ingresan al torrente sanguíneo y se unen a la proteína albúmina . El glicerol más hidrofílico flota libremente en la sangre y es absorbido por el hígado. La insulina inhibe la lipasa sensible a hormonas [19] . La movilización de adipocitos también es desencadenada por la adrenalina [20] y la hormona adrenocorticotrópica [21] [22] .
Las moléculas producidas por el tejido adiposo juegan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis metabólica , y las alteraciones en su formación pueden conducir al desarrollo de la obesidad y una serie de condiciones patológicas asociadas a la obesidad, por lo que el tejido adiposo se considera un órgano endocrino . Las hormonas del tejido adiposo se denominan colectivamente adipoquinas . Las adipocinas son un tipo de citocinas (proteínas de señalización). La primera adipocina que se descubrió fue la hormona leptina, descrita en 1994. La leptina desempeña un papel en el mantenimiento del peso corporal normal y transmite una señal de saciedad al hipotálamo . La leptina también controla la lipogénesis en los hepatocitos al inhibir la ruta de biosíntesis de ácidos grasos ., y contribuye ala oxidación de losácidos grasos en los músculos. La adipoquina producida más abundantemente se conoce comoadiponectina. Mejora la sensibilidad a la insulina, y su administración a ratones obesos ha superado parcialmente la resistencia a la insulina. Las adipoquinas también incluyen el factor de necrosis tumoral α (TNFα), que está involucrado en la formación de resistencia ala insulina al suprimir la vía de señalización . En el tejido adiposo, los macrófagos y otras células inmunitarias producen TNFα. En humanos y ratones obesos, la expresión de lacitocina proinflamatoria interleucina 6(IL-6) aumenta en el tejido adiposo, pero su papel enel metabolismo de la glucosa no estáclaro[9]. Otras adipocinas incluyenasprosina[23],resistina [24],apelina[25],chemerin [26],CCL2[27]y algunas otras citocinas. La leptina y la resistina se producen predominantemente en el tejido adiposo subcutáneo[28]. Además, tanto en mujeres como en hombres, el tejido adiposo es la principal fuente periférica dearomatasa, que interviene en la síntesis deestrógenos[29].
La función principal del tejido adiposo pardo es la termogénesis. En animales al final de la hibernación y recién nacidos, la norepinefrina ingresa al tejido adiposo marrón que, al igual que en el tejido adiposo blanco, estimula la lipasa sensible a las hormonas y desencadena la hidrólisis de los triglicéridos. Sin embargo, a diferencia de los adipocitos blancos, en los adipocitos marrones, los ácidos grasos libres no se liberan a la sangre, sino que se metabolizan rápidamente, lo que va acompañado de un aumento en el consumo de oxígeno y la producción de calor. Un aumento local de temperatura en el tejido adiposo pardo provoca el calentamiento de la sangre que lo lava, lo que transfiere calor a todo el cuerpo. La producción de calor mejorada en los adipocitos marrones es posible porque sus membranas mitocondriales internas contienen grandes cantidades de la proteína de desacoplamiento transmembrana termogenina , o UCP1. En presencia de ácidos grasos libres, la termogenina permite que los protones fluyan desde el espacio intermembrana directamente hacia la matriz mitocondrial sin que los protones pasen a través de la ATP sintasa . En lugar de la formación de ATP , la energía de los protones se utiliza para liberar calor [30] . Se cree que la termogenina es un simportador de protones y ácidos grasos libres , pero su mecanismo de acción específico no está claro [31] . Se sabe que la termogenina es inhibida por ATP, ADP y GTP [32] . La termogénesis en los adipocitos marrones también puede activarse al comer en exceso [33] .
Al igual que otras células del tejido conjuntivo, los adipocitos se derivan de células madre mesenquimales . Las células madre mesenquimales dan lugar a preadipocitos, que parecen grandes fibroblastos con inclusiones de lípidos citoplasmáticos. Inicialmente, las gotas de lípidos de un adipocito blanco joven están aisladas unas de otras, pero pronto se unen para formar una sola gota de grasa grande. Los adipocitos blancos se desarrollan junto con una población más pequeña de adipocitos beige que están presentes en el tejido adiposo blanco maduro. Cuando se adaptan a las bajas temperaturas, los adipocitos blancos se vuelven marrones parcialmente reversibles, adquieren una gran cantidad de pequeñas gotas de lípidos en lugar de una grande, su perfil de expresión génica se acerca al de los adipocitos marrones (en particular, la expresión del gen UCP1 que codifica la termogenina aumenta), y los llamados adipocitos beige comienzan la termogénesis [34] . Al volver a las condiciones normales, algunos de los adipocitos beige se vuelven blancos nuevamente. En ratones, el “oscurecimiento” del tejido adiposo blanco se nivela por completo 21 días después del final de la exposición al frío, y una disminución en la expresión de termogenina que codifica UCP1 ya ocurre después de 24 horas [35] . Tras la exposición repetida al frío, los mismos adipocitos blancos se convierten cada vez en adipocitos beige [36] . La transformación de un adipocito blanco a beige está controlada por varios factores de transcripción [37] : PPARγ , PRDM16 [38] , PGC-1α y EBF2 [39] [40] [41] . El pardeamiento de la grasa blanca también es estimulado por la irisina secretada por el tejido muscular en respuesta al ejercicio [42] y el FGF21 secretado por el hígado [8] . En ratones, el pardeamiento es estimulado por la metionina , péptidos de encefalina producidos por células linfoides inmunitarias innatas tipo 2 en respuesta a la interleucina 33 (IL-33) 43] .
Los adipocitos marrones también se desarrollan a partir de células madre mesenquimales , pero en diferentes lugares del cuerpo embrionario donde se produce la diferenciación de los adipocitos blancos. Los adipocitos marrones en el curso del desarrollo embrionario ocurren antes que los blancos. En humanos, el volumen de tejido adiposo marrón en relación con el peso corporal es máximo al nacer, cuando la necesidad de termogénesis es máxima, y desaparece casi por completo en la infancia a través de la involución y apoptosis de los adipocitos. En los adultos, la grasa parda es más activa en las personas delgadas. Al adaptarse al frío, los adipocitos beige pueden volverse marrones, además, los adipocitos marrones pueden proliferar y diferenciarse de las células progenitoras mesenquimales. Los nervios autonómicos no solo estimulan la actividad termogénica de los adipocitos marrones, sino que también promueven su diferenciación y previenen la apoptosis de los adipocitos marrones maduros [44] .
Los adipocitos blancos pueden dar lugar a formaciones benignas comunes: lipomas . Los tumores malignos que se originan en el tejido adiposo ( liposarcomas ) son relativamente raros. Los tumores benignos formados por adipocitos marrones a veces se denominan hibernomas [3] .
La obesidad se entiende como una condición en la cual se acumula un exceso de tejido adiposo en el cuerpo [45] . La obesidad aumenta el riesgo de muchas enfermedades y condiciones: enfermedad cardiovascular , diabetes tipo 2 , apnea obstructiva del sueño , algunos tipos de cáncer y osteoartritis [46] . El crecimiento excesivo de grasa visceral, especialmente alrededor del estómago, se denomina obesidad central o visceral, y el abdomen demasiado agrandado y protuberante en esta afección se conoce como " barriga cervecera ". Dado que el tejido adiposo produce muchas citocinas, incluidas las proinflamatorias, la obesidad suele ir acompañada de una inflamación crónica leve . La diabetes mellitus y las cardiopatías se encuentran entre las enfermedades inflamatorias asociadas con la obesidad [34] . El exceso de tejido adiposo, especialmente la grasa visceral, puede provocar resistencia a la insulina [47] . En la mayoría de los pacientes obesos, los adipocitos producen cantidades normales o aumentadas de leptina, sin embargo, a veces sus células diana tienen receptores de leptina insuficientes o tienen receptores defectuosos , por lo que no se produce el efecto de saciedad mediado por la leptina [34] . Sin embargo, las mutaciones en el gen que codifica la leptina solo pueden explicar una pequeña proporción de los casos de obesidad [48] . Una causa muy común de obesidad en adultos son los trastornos metabólicos relacionados con la edad , en los que disminuye la actividad de la lipasa sensible a las hormonas. Un mayor número de adipocitos formados en la obesidad infantil aumenta el riesgo de obesidad en una persona mayor [6] . La conversión de tejido adiposo blanco a marrón se considera una estrategia prometedora para el tratamiento de la obesidad [49] .
Actualmente, el tejido adiposo se puede utilizar como fuente de células madre en adultos . Las células madre del tejido adiposo se pueden reprogramar fácilmente en células madre pluripotentes inducidas [50] . La obtención de células madre del material celular del propio cuerpo del paciente reduce el riesgo de rechazo del trasplante y evita muchos de los problemas éticos asociados con el uso de células madre embrionarias [51] . Existe evidencia de que las células madre de diferentes localizaciones del tejido adiposo (grasa abdominal, grasa epicárdica y otras) tienen diferentes propiedades [51] [52] : tasa de proliferación, inmunofenotipo , potencial de diferenciación y resistencia a la hipoxia [53] .
El tejido adiposo (más precisamente, el tejido adiposo pardo) fue descrito por primera vez en 1551 por el naturalista suizo Conrad Gesner [54] . En 1902, se observaron similitudes entre los depósitos de grasa cervical en bebés recién nacidos y los mamíferos en hibernación. La investigación activa sobre el tejido adiposo pardo se reanudó en la década de 1960 (en 1964, Silverman y sus colegas demostraron que en los humanos, la grasa parda también es responsable de la termogénesis), y en la década de 1980 se estableció que el tejido adiposo pardo no existía en los adultos. Este punto de vista fue revisado a finales de la década de 2000 [55] .
Los adipocitos blancos o "vesículas de grasa" y su contribución al crecimiento de la grasa se describieron por primera vez en el siglo XIX. La investigación activa sobre el tejido adiposo comenzó solo en la década de 1940. En 1940 se demostró que el tejido adiposo está inervado y provisto de sangre. En la década de 1950, se aclaró el papel de los adipocitos blancos en el metabolismo de los lípidos y continuaron los estudios sobre la regulación del tejido adiposo durante la segunda mitad del siglo XX [56] . La primera evidencia de la función endocrina del tejido adiposo blanco apareció en la década de 1980 [57] .
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