Umifenovir

umifenovir
Umifenovirum
Compuesto químico
IUPAC

éster etílico 6-bromo- 5-hidroxi -1-metil -4-dimetilaminometil -2-feniltiometilindol-

Ácido 3-carboxílico (como clorhidrato monohidrato)
Fórmula bruta C 22 H 25 BrN 2 O 3 S
Masa molar 477,4145 g/mol
CAS 131707-23-8
PubChem 131411
banco de drogas 13609
Compuesto
Clasificación
Farmacol. Grupo inmunomoduladores , antivirales (según el fabricante) [1]
ATX J05AX13 [2] [3]
Farmacocinética
Biodisponible 40%
Metabolismo hígado (60%)
Media vida 17-21 horas
Excreción con heces
Formas de dosificación
comprimidos y cápsulas de 50 y 100 mg [4]
Otros nombres
Arbidol, Arpetol, Arpetolid, Arpeflu, Immustat, ORVItol NP, Afludol, Mednat, Umifenovir
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El umifenovir ( DCI  - Umifenovirum , umifenovir [5] ) es un fármaco ruso del que no existe evidencia científica de eficacia para el tratamiento de ninguna enfermedad [6] [7] [8] [9] [10] , vendido como antiviral droga [1] [9] .

Anteriormente llamado " Arbidol " (derivado de las palabras "carbetoxi" y "bromindol") [11] . Ahora vendido bajo los nombres Arbidol, Arpetolid, Arpeflu, ORVItol NP, Afludol, Umifenovir, Arpetol e Immustat [1] [12] [13]

Umifenovir (arbidol) ha sido incluido por el Gobierno de la Federación Rusa en la lista de medicamentos vitales y esenciales desde 2010 como inmunoestimulante [14] , en 2011 fue reclasificado como medicamento antiviral [15] .

Historia y autores

El medicamento fue desarrollado en el Instituto Químico-Farmacéutico de Investigación Científica de la Unión de Moscú. Sergo Ordzhonikidze (ahora OAO TsHLS-VNIHFI) y en el Instituto de Investigación de Radiología Médica de Obninsk de la Academia de Ciencias Médicas de la URSS (ahora el Centro de Investigación Radiológica Médica de la Academia Rusa de Ciencias Médicas). En 1974, los creadores de la droga recibieron el certificado de derechos de autor No. 1685933 , en el que el compuesto químico "clorhidrato de 1-metil-2-feniltiometil-3-carbetoxi-4-dimetilaminometil-5-hidroxi-6-bromoindol" se denominó " arbidol ". " por ellos. El certificado de derechos de autor enumera a seis autores de la droga: Aleksei Nikolaevich Grinev, Fedor Aleksandrovich Trofimov, Nina Gavrilovna Tsyshkova, Grigory Nikolaevich Pershin, Nadezhda Sergeevna Bogdanova, Irina Sergeevna Nikolaeva [16] .

En 2006, la empresa estadounidense GoodEarthMedicine solicitó permiso a la FDA para usar Arbidol (umifenovir) en los Estados Unidos en casos de emergencia relacionados con la epidemia de influenza aviar H5N1 [17] . Hasta 2019, el medicamento no recibió la aprobación de la FDA (esta organización recomienda solo tres medicamentos para el tratamiento de la influenza: Rapivab ( peramivir ), Relenza ( zanamivir ), Tamiflu ( fosfato de oseltamivir ) [18] .

A principios de 2011, el medicamento apareció en la lista de nombres genéricos internacionales de sustancias farmacéuticas publicada por la OMS como "umifenovir" ( ing. Umifenovirum , Umifenovir ) [19] .  

A finales de 2013, umifenovir fue incluido por la OMS en el grupo de medicamentos antivirales de acción directa en el clasificador internacional de medicamentos ATC [20] [21] .

Seguridad y eficiencia

Desde 1974, solo se ha realizado un estudio cualitativo de eficacia, que se interrumpió por la razón restante desconocida (no publicada), que no está a favor de la droga. Según datos publicados incompletos, umifenovir tiene un efecto terapéutico débil, mientras que tiene efectos secundarios significativos, y su uso no tiene sentido práctico [22] .

La mayoría de los estudios sobre Arbidol se publican en ruso, lo que dificulta que la comunidad internacional analice su calidad debido a la barrera del idioma [23] .

Después del registro de umifenovir, se estudió su eficacia y seguridad en varios ensayos clínicos, la mayoría en Rusia, no todos cumplieron con los criterios de calidad. Los estudios son particularmente deficientes en el registro de efectos secundarios, y solo dos publicaciones los mencionan. En la mayoría de los casos, los efectos secundarios no se detectaron ni en el grupo principal ni en el de control, mientras que los autores informaron una buena tolerabilidad y seguridad del fármaco. Hasta que se disponga de datos de seguridad más completos, umifenovir debe utilizarse con precaución [24] .

El hecho de que umifenovir esté incluido en el ATC de la OMS no significa que el fármaco sea eficaz (esto también se afirma en los comentarios de los expertos de la OMS) [24] .

En una revisión de 2008 , un grupo ruso-franco-estadounidense de investigadores informa la fuerte actividad antiviral de arbidol (umifenovir) en una amplia gama de virus [25] , sin embargo, la Organización Mundial de la Salud , al señalar el mensaje de los autores sobre cierta eficacia y seguridad del medicamento, llama la atención sobre la ausencia en el artículo de datos sobre el cumplimiento de los ensayos clínicos considerados de 1993-2004 con los requisitos modernos de la medicina basada en la evidencia y recomienda tratar las conclusiones del artículo "con precaución" [7] . La presencia de actividad antiviral en el fármaco (que aún debe probarse) no es en absoluto sinónimo de su eficacia en el tratamiento y prevención de la gripe y el SARS [26] .

A partir de 2012, aún estaban clasificados siete estudios sobre la eficacia del arbidol, realizados por el instituto que desarrolló el fármaco en la URSS. Pavel Vorobyov, siendo el vicepresidente del Comité de Formularios RAMS, tuvo acceso a los resultados de tres de ellos y vio que “estos estudios son de muy baja calidad y claramente no son concluyentes en el campo de la efectividad”, luego de expresar esta conclusión. , el fabricante se negó a cooperar con el grupo RAMS en el campo de la evaluación de la eficacia del fármaco [27] .

En una revisión publicada en 2014, los investigadores señalaron que, a pesar de una historia de uso de veinte años en Rusia y una historia de ocho años en China, los datos sobre umifenovir aún son "contradictorios" (no hay evidencia confiable de su efectividad). Al mismo tiempo, varios investigadores de Rusia informaron de su eficacia en modelos animales y cultivos de tejidos (no hay datos sobre el efecto de umifenovir sobre los virus en el cuerpo humano) [23] .

Estudios clínicos

Por razones desconocidas, el fabricante no ha realizado estudios de alta calidad de umifenovir en las décadas transcurridas desde la creación del fármaco para demostrar su eficacia [22] .

Muchos ensayos clínicos de fase IV para umifenovir (Arbidol) están patrocinados por Pharmstandard (Masterlek) [23] .

Los ensayos clínicos del fármaco en enfermedades humanas se llevaron a cabo únicamente en la CEI, en la República Popular China [28] y en Rusia [29] .

En 2012, comenzó un ensayo clínico aleatorio, controlado con placebo y doble ciego "ARBITR" [30] patrocinado por el fabricante de Arbidol, Pharmstandard [31] . El estudio se registró en el Ministerio de Salud en 2011 con el número de RCT 375 , se suponía que se realizaría en 38 organizaciones médicas rusas [32] y se esperaba que participaran 840 sujetos [31] . De hecho, en septiembre de 2014 participaban 15 centros de investigación y 448 pacientes [33] .

Los materiales publicitarios enfatizan que este es el primer estudio ruso registrado en la base de datos internacional de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov (en realidad estadounidense, esta base de datos es mantenida por la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.) [34] .

En 2019 se publicaron los resultados finales. 181 de 359 pacientes con infecciones virales respiratorias agudas o influenza recibieron umifenovir (Arbidol) dentro de las 36 horas posteriores a los primeros síntomas de la enfermedad, el resto (grupo de control) recibió un placebo. El número de casos de recuperación completa a los 4 días fue de 98 pacientes ( 54,1 % ) del grupo terapéutico y 77 ( 43,3 % ) del grupo control. La duración de la intoxicación también se redujo en el grupo de umifenovir (77 horas frente a 88 horas). La tasa de complicaciones fue del 3,8 % en el grupo de umifenovir y del 5,62 % en el grupo de placebo . No se identificaron los efectos secundarios asociados con el umifenovir, según los autores. Los autores concluyen que umifenovir ha demostrado ser seguro y eficaz, especialmente en la fase aguda, y se expresa en una reducción del tiempo de desaparición de los síntomas de la enfermedad y una disminución de su gravedad [35] .

Los médicos profesionales tienen preguntas sobre la metodología para realizar el estudio "ARBITR". En particular, la muestra del número total de pacientes probados con un criterio de selección desconocido es pequeña, en la mayoría de estos pacientes la gripe no está confirmada y podría ser otro ARVI. Además, la mayoría de los autores son empleados de Pharmstandard, lo que permite dudar de su imparcialidad a la hora de analizar los resultados del estudio [36] . El estudio se interrumpió por una razón desconocida, sus resultados finales no se han publicado y, a partir de los resultados preliminares conocidos, está claro que el fármaco no tiene una eficacia clínicamente significativa: el efecto positivo encontrado es demasiado pequeño para las necesidades prácticas [22] .

Otros estudios

En 2011, el farmacólogo ruso Vladimir Petrov y sus coautores, basándose en un análisis de tres estudios de eficacia preventiva en la década de 1980 y dos estudios chinos, concluyeron en su artículo que el medicamento está bien estudiado y tiene un grado de evidencia razonablemente alto para su uso. en ARVI y gripe [37 ] .

En 2008 se publicó un estudio de la actividad antiviral de umifenovir en cultivo de células MDCK (células de riñón de cocker spaniel). Se reveló la capacidad del fármaco para suprimir la reproducción de varias cepas "salvajes" del virus de la influenza in vitro en concentraciones de 4,6 a 12 μg/ml, y los investigadores también determinaron que una sustitución de la base de nucleótidos en uno de los cuatro lugares en la molécula de ARN es suficiente para formar la resistencia del virus. Al mismo tiempo, la formación de cepas resistentes a tales concentraciones de umifenovir fue menor en comparación con los medicamentos rimantadina y amantadina [38] , que fueron reconocidos como ineficaces en la década de 2010 debido a la resistencia de los virus de influenza "salvajes" a ellos [39]. ] .

Un estudio de eficacia comparativa de 2008 en ratones, patrocinado por el fabricante de Ingavirin, mostró una eficacia protectora relativamente baja de Arbidol [40] .

Desde principios de la década de 2010, investigadores de Francia [41] , Bélgica [42] [43] , Italia [44] , Alemania [44] , Alemania (arbidol no difiere del placebo) [45] .

En diciembre de 2016, se publicó en la versión en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences un estudio realizado por investigadores del Instituto Scripps , que estudiaba la unión de la molécula de umifenovir a la proteína hemaglutinina de la envoltura de los virus de la influenza H3N2 y H7N9. Según los autores, su trabajo debería acelerar el desarrollo de agentes antivirales [46] .

Coronavirus SARS-CoV-2

Los fabricantes chinos de Arbidol afirmaron que sus productos son efectivos para inhibir el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 [47] , sin embargo, un estudio clínico realizado en febrero-marzo de 2020 en China no mostró ningún efecto de umifenovir (Arbidol) en el tratamiento de COVID -19 [22] [48] [49] .

En diciembre de 2020, se realizó un ensayo clínico aleatorizado en Irán en el que el criterio principal de valoración fue la duración de la hospitalización y la mejoría clínica (ausencia de tos, dificultad para respirar, fiebre) 7 días después de la hospitalización, en el que 100 participantes tomaron hidroxicloroquina el día 1, luego o Arbidol (umifenovir), o Kaletra ( Lopinavir/Ritonavir ). Según los resultados del ECA, el tiempo de hospitalización en el grupo Arbidol fue menor que en el grupo Kaletra (7,2 días frente a 9,6) días, además, tras 7 días de hospitalización, la saturación de oxígeno en sangre difirió (94% en el grupo Arbidol frente al 92 % en el grupo de Kaletra). Al mismo tiempo, el tiempo hasta el alivio de la fiebre no difirió significativamente. Las limitaciones del estudio son el pequeño tamaño de la muestra y el diseño del centro pequeño. [cincuenta]

En Rusia, el umifenovir está incluido en las Pautas provisionales del Ministerio de Salud para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la infección por el nuevo coronavirus (COVID-19) con fecha del 28 de abril de 2020 como posible tratamiento para formas leves de COVID-19 en combinación con una forma nasal de interferón alfa recombinante . Sin embargo, el mismo documento afirma que no hay evidencia de su efectividad y seguridad, y que el fármaco se encuentra en etapa de ensayos clínicos [22] [51] . Sin embargo, el medicamento no está incluido en las recomendaciones para el tratamiento de COVID-19 del Departamento de Salud de Moscú [22] .

Propiedades físicas y químicas

El umifenovir es poco soluble en agua [23] .

Farmacodinámica

A altas concentraciones, umifenovir in vitro ha demostrado la capacidad de inhibir la proteína viral de superficie hemaglutinina , lo que puede prevenir la penetración del virus en la célula [38] .

Farmacocinética

Umifenovir se absorbe rápidamente y se distribuye a los órganos y tejidos. La concentración plasmática máxima cuando se toma una dosis de 50 mg se alcanza después de 1,2 horas, una dosis de 100 mg, después de 1,5 horas. Con una dosis única de 200 mg, es de aproximadamente 0,4 µg/ml [52] .

La biodisponibilidad del fármaco es de alrededor del 40% y no depende de la ingesta de alimentos [53] . Metabolizado en el hígado [54] [23] .

La vida media (T 1 / 2 ) es de 17 a 21 horas. Aproximadamente el 40 % se excreta sin cambios, principalmente por la bilis (38,9 %) y en una pequeña cantidad por los riñones (0,12 %). Durante el primer día, se excreta el 90% de la dosis administrada [55] .

La droga pertenece a las drogas de baja toxicidad (la dosis letal promedio  es más de 4 g / kg ). Según el fabricante, no tiene efectos negativos en el cuerpo humano cuando se administra por vía oral en las dosis recomendadas [55] .

Genéricos

En 2007, la patente de arbidol expiró [56] [57] . Por lo tanto, se hizo posible producir genéricos de arbidol, aparecieron las preparaciones "Arpetolid", "Arpeflu", "ORVItol NP". En Bielorrusia, el umifenovir se produce bajo la marca "Arpetol" [12] , y en Ucrania, "Immust" [13] . En China, el clorhidrato de umifenovir es fabricado por Nanjing Gemsen International Co., Ltd. [58] [59] , Arbidol también es producido por empresas de las compañías chinas SSY Group y CSPC Pharmaceutical Group [47] .

Aplicación

Umifenovir con el nombre de "Arbidol" está aprobado para uso médico en la URSS sobre la base de la orden del Ministerio de Salud de la URSS No. 229 del 23 de marzo de 1988 [60] .

Según los artículos de un número especial de la revista rusa "Modern Medicine" (no incluido en la lista de VAK) titulado "Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de infecciones virales respiratorias agudas en pacientes adultos" [61] [62] , umifenovir es recomendado por un grupo de médicos y científicos rusos para el tratamiento del SARS [61] . El nivel de evidencia se calificó como "1++" ( metanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos aleatorios [ECA] o ECA con muy bajo riesgo de sesgo) . Estas pautas aclaran que "El nivel de evidencia informado en las pautas se aplica solo al medicamento original Arbidol No hay información sobre estudios de la efectividad de los genéricos de umifenovir.

Efectos secundarios

Náuseas, diarrea, disminución del apetito [49]

Crítica

En una reunión del Presidium del Comité de Formularios de la Academia Rusa de Ciencias Médicas el 16 de marzo de 2007, se adoptó una resolución: “El Comité de Formularios de la Academia Rusa de Ciencias Médicas, apoyando la necesidad de medidas urgentes tomadas por el Gobierno de la Federación de Rusia para normalizar la situación con el suministro de medicamentos de la población del país y, al darse cuenta de su participación en el problema del suministro de medicamentos, propone: 1. Eliminar inmediatamente de la lista de medicamentos, según los cuales los medicamentos se proporcionan en el programa DLO , medicamentos obsoletos con eficacia no probada - ..., arbidol, ... " [10] [22] .

Notas

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Literatura

Documentos

Lecturas adicionales

Enlaces