Nicotinamida adenina dinucleótida

Nicotinamida adenina dinucleótido ( abbr. NAD , ing.  Nicotinamida adenina dinucleótido , abreviatura NAD , nucleótido de difosfopiridina obsoleto, DPN , DPN ) es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas . NAD es un dinucleótido y consta de dos nucleótidos conectados por sus grupos fosfato . Uno de los nucleótidos contiene adenina como base nitrogenada , el otro contiene nicotinamida . El dinucleótido de nicotinamida y adenina existe en dos formas: oxidada (NAD + , NAD ox ) y reducida (NADH, NAD red ).

En el metabolismo , el NAD participa en reacciones redox , transfiriendo electrones de una reacción a otra. Así, en las células, el NAD se encuentra en dos estados funcionales: su forma oxidada, NAD + , es un agente oxidante y toma electrones de otra molécula , reduciéndose a NADH, que luego sirve como agente reductor y dona electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son el foco principal de NAD. Sin embargo, NAD también tiene otras funciones en la célula, en particular, sirve como sustrato para las enzimas que eliminan o agregan grupos químicos a las proteínas durante las modificaciones postraduccionales . Debido a la importancia de las funciones de NAD, las enzimas involucradas en su metabolismo son objetivos para el descubrimiento de fármacos .

En los organismos vivos, el NAD se sintetiza de novo a partir de los aminoácidos aspartato o triptófano . Otros precursores de coenzimas ingresan al cuerpo de forma exógena, como la vitamina niacina (vitamina B 3 ) con los alimentos. Se forman compuestos similares en reacciones que descomponen NAD. Después de eso, dichos compuestos pasan por el camino del reciclaje, que los devuelve a la forma activa. Algunas moléculas de NAD se convierten en fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina ( NADP ). Esta coenzima, que es cercana a la NAD, es químicamente similar a ella, pero realizan funciones diferentes en el metabolismo.

Aunque NAD + se escribe con un signo más debido a la carga positiva formal del átomo de nitrógeno , a valores de pH fisiológicos , la mayoría de NAD + es en realidad un anión con una carga negativa de −1, mientras que NADH es un anión con una carga de −2 .

NAD ha sido llamado el "factor V" necesario para el crecimiento de Haemophilus influenzae [ 1 ] . También es sinónimo de β-NAD [2] .

Propiedades físicas y químicas

El dinucleótido de nicotinamida y adenina consta de dos nucleótidos conectados por un puente de dos grupos fosfato, cada uno de los cuales pertenece a uno de estos nucleótidos. Además de los fosfatos, estos nucleótidos incluyen ribosa y una base nitrogenada, en un nucleótido está representado por adenina, en el otro por nicotinamida. Los fosfatos están unidos al quinto átomo de carbono (posición 5') y las bases nitrogenadas están unidas al primero (posición 1'). La nicotinamida puede unirse al átomo anomérico 1' en dos orientaciones diferentes, por lo que el NAD existe como dos diastereómeros diferentes . El diastereoisómero de β-nicotinamida NAD + se encuentra en organismos vivos [3] .

En los procesos metabólicos, el NAD participa en reacciones redox, aceptando o donando electrones [4] . Tales reacciones, cuya ecuación general se da a continuación, implican la transferencia formal de un ion hidruro desde el material de partida (sustrato, RH 2 ) a la molécula de NAD + . En este caso, se produce la adición nucleófila del hidruro al fragmento de nicotinamida. Así, el compuesto original RN 2 se oxida a R y el NAD + se reduce a NADH.

Del par de electrones del ion hidruro, un electrón se transfiere al nitrógeno cargado positivamente en el fragmento de nicotinamida, y el átomo de hidrógeno que queda después de que el electrón se separa del ion hidruro se transfiere al cuarto átomo de carbono en el anillo (C4) , ubicado frente al átomo de nitrógeno. El potencial de electrodo estándar del par redox NAD + /NADH es −0,32 voltios , lo que convierte al NADH en un fuerte agente reductor [5] . La reacción anterior es fácilmente reversible , con el NADH reduciendo otra molécula y oxidándose a sí mismo a NAD + . Por lo tanto, la coenzima puede pasar durante mucho tiempo del estado oxidado al estado reducido y viceversa, mientras que la coenzima no se consume [3] .

Físicamente, ambas formas de la coenzima son un polvo higroscópico amorfo blanco , altamente soluble en agua [6] . En estado sólido, la coenzima permanece estable en condiciones secas y en la oscuridad. La solución NAD + es incolora y estable durante una semana a 4 °C y pH neutro, sin embargo, se degrada rápidamente en álcalis y ácidos . Cuando el NAD + se descompone , se forman productos que son inhibidores enzimáticos [7] .

Tanto NAD + como NADH absorben la radiación ultravioleta de forma sostenible debido a la presencia de adenina. Por ejemplo, el pico de absorción de NAD + cae a una longitud de onda de 259 nm , y el coeficiente de extinción es 16900 M- 1 cm - 1 . NADH también absorbe longitudes de onda largas, su segundo pico de absorción ultravioleta corresponde a una longitud de onda de 339 nm y el coeficiente de extinción es 6200 M– 1 cm – 1 [8] . Esta diferencia en los espectros de absorción entre las formas oxidada y reducida de la coenzima permite una medida sencilla de la transición de una forma a otra al caracterizar la actividad de la enzima midiendo la absorción de luz ultravioleta a 340 nm usando un espectrofotómetro [8] .

NAD + y NADH emiten fluorescencia diferente. En solución, el NADH tiene un pico de emisión a 460 nm y una duración de brillo de 0,4 nanosegundos , mientras que la forma oxidada de la coenzima no emite fluorescencia [9] . Los parámetros de fluorescencia del NADH cambian cuando se une a las proteínas, por lo que estos cambios pueden usarse para medir la constante de disociación , que se usa ampliamente en el estudio de la cinética enzimática [9] [10] . Estos cambios en la fluorescencia también se pueden utilizar para evaluar los cambios en el estado redox de la célula mediante microscopía de fluorescencia [11] .

Concentración y posición en celdas

En el hígado de rata, la cantidad total de NAD + y NADH es de aproximadamente 1 μmol por gramo de peso húmedo, que es 10 veces mayor que la concentración de NADP + y NADPH en las mismas células [12] . La concentración real de NAD + en el citosol es más difícil de medir y, según los conceptos modernos, en células animales es de 0,3 mM [13] [14] y en células de levadura aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM [15] . Sin embargo, más del 80 % del NADH fluorescente en las mitocondrias está unido, por lo que su concentración en solución es mucho menor [16] .

Los datos para otros compartimentos son limitados, aunque se sabe que la concentración de NAD + en las mitocondrias es similar a la del citosol [14] . El NAD + del citosol penetra en la mitocondria a través de proteínas transportadoras de membrana especiales , ya que la coenzima no puede difundirse a través de las membranas [17] .

El equilibrio entre la forma oxidada y reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina se denomina relación NAD + /NADH. Esta relación es una parte importante de la llamada. el estado redox de una célula  es una medida tanto de la actividad metabólica como de la salud celular [18] . La proporción de NAD + /NADH tiene un efecto complejo y afecta la actividad de varias enzimas importantes, incluida la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y el complejo piruvato deshidrogenasa . En tejidos de mamíferos sanos , la proporción de NAD + libre a NADH en el citoplasma es típicamente de alrededor de 700; este valor es muy adecuado para las reacciones de oxidación [19] [20] . La relación global de NAD + /NADH es mucho más baja y oscila entre 3 y 10 en los mamíferos [21] . Al mismo tiempo, la relación NADP + /NADPH normalmente es de alrededor de 0,005, es decir, NADPH es la forma predominante de esta coenzima [22] . La diferencia en las relaciones NAD + /NADH y NADP + /NADPH subyace a las diferentes funciones metabólicas de NAD y NADP.

Biosíntesis

NAD + se sintetiza de novo a partir de aminoácidos y también se forma reciclando los productos de descomposición de los nucleótidos de piridina.

Educación de novo

La mayoría de los organismos sintetizan NAD + a partir de aminoácidos [4] . El conjunto específico de reacciones difiere en diferentes organismos, pero todas las vías de síntesis de NAD + se caracterizan por la formación de quinolinato (QA) a partir de aspartato (muchas bacterias y plantas ) o triptófano (animales y algunas bacterias) [23] [ 24] . El quinolinato es descarboxilado y fosforribosilado por pirofosfato de fosforribosilo a ribonucleótido de nicotina (NaMN). Después de esta etapa, las rutas alternativas son posibles. En una de estas vías, el residuo de adenilato se transfiere para formar dinucleótido de adenina de ácido nicotínico (desamino-NAD + , NaAD), después de lo cual el residuo de ácido nicotínico en NaAD se amida para formar dinucleótido de adenina de nicotinamida [4] .

En un paso adicional, parte del NAD + recién formado se convierte en NADP + mediante la enzima NAD + quinasa , que fosforila el NAD + [25] . En la mayoría de los organismos, esta enzima utiliza ATP como donante de grupos fosforilo, aunque algunas bacterias, como Mycobacterium tuberculosis y la arquea hipertermófila Pyrococcus horikoshii , utilizan pirofosfato inorgánico como donante alternativo de grupos fosforilo [26] [27] .

Reciclaje

Además de la biosíntesis de NAD + de novo a partir de los aminoácidos aspartato o triptófano , las células también pueden formar NAD + a partir del ácido nicotínico preparado y algunos de sus derivados. Aunque se conocen otros precursores, en estas vías metabólicas se utilizan comúnmente tres compuestos naturales: ácido nicotínico (Na), nicotinamida (Nam) y ribósido de nicotinamida (NR) [4] . Estos compuestos pueden ingresar al cuerpo de forma exógena (por ejemplo, con alimentos que contienen una mezcla de ácido nicotínico y nicotinamida, llamada niacina o vitamina B 3 ). Sin embargo, estos compuestos también se forman en la propia célula, donde el residuo de nicotinamida se libera de NAD + en reacciones de transferencia de residuos de ADP-ribosa. De hecho, las enzimas que aseguran la formación de NAD + a partir de derivados listos para usar del ácido nicotínico se concentran en el núcleo celular , lo que puede compensar una gran cantidad de reacciones que ocurren en este orgánulo con el consumo de NAD + [28] . Las células también pueden obtener NAD + de su entorno extracelular [29] .

A pesar de la presencia de una vía de síntesis de NAD + de novo , las reacciones de formación de NAD + a partir del ácido nicotínico y sus derivados son vitales para las personas: con la falta de niacina, se desarrolla la enfermedad pelagra [30] . Una demanda tan alta de NAD + se debe a su consumo constante en reacciones como modificaciones postraduccionales, ya que la transición de NAD + a NADH y viceversa no cambia la cantidad total de coenzima [4] .

Las vías de formación de NAD + a partir del ácido nicotínico y sus derivados en los microorganismos difieren de las de los mamíferos [31] . Algunos patógenos , como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae , son auxotróficos para NAD +  - no son capaces de sintetizar NAD + de novo , sin embargo, tales organismos, al ser dependientes de precursores exógenos de NAD + , pueden sintetizar NAD + mediante el reciclaje de ciertos derivados del ácido nicotínico. [32] [33] . El patógeno intracelular Chlamydia trachomatis carece de cualquier gen que pueda estar implicado en las vías de formación de NAD + y NADP + y debe obtener ambas coenzimas del exterior [34] .

Funciones

NAD realiza varias funciones importantes en el metabolismo. Actúa como coenzima en reacciones redox, como cofactor obligatorio ( grupo prostético ) de enzimas ( ciclasas de carbohidratos fosforilados , varias epimerasas, etc.), como donante de residuos de ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación (una de las reacciones de modificación postraduccional de proteínas), como precursor de la ADP-ribosa cíclica , que es un segundo mensajero , así como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas, las sirtuinas , que usan NAD + para eliminar los grupos acetilo de enzimas. Además de estas funciones metabólicas, el NAD + también puede realizar funciones importantes fuera de la célula, ya que puede liberarse de la célula de forma espontánea o como resultado de procesos regulados [36] [37] .

Oxidorreductasas

La función más importante del NAD + en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molécula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas . El nombre correcto de estas enzimas contiene el nombre de sus dos sustratos (agente oxidante y agente reductor), por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la transferencia de electrones del NADH a la coenzima Q [38] . Sin embargo, estas enzimas también se denominan deshidrogenasas y reductasas: por lo tanto, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa a menudo se denomina NADH-deshidrogenasa o coenzima Q-reductasa [39] .

Cuando se unen a una proteína, el NAD + y el NADH generalmente se ubican en el motivo estructural de la proteína, conocido como el pliegue de Rossmann [40] . Recibió su nombre de Michael Rossmann , quien fue el primer científico en notar que esta estructura es característica de las proteínas de unión a nucleótidos [41] . Este pliegue tiene tres o más capas beta paralelas conectadas por dos hélices alfa en el orden beta-alfa-beta-alfa-beta. Como resultado, se forma una capa beta común, flanqueada a cada lado por una capa de hélices alfa. Dado que cada pliegue de Rossman se une a un solo nucleótido, los dominios de unión del dinucleótido NAD + contienen dos pliegues de este tipo, cada uno de los cuales se une a un nucleótido del cofactor. Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD; en particular, recientemente se ha descrito una clase de enzimas bacterianas implicadas en el metabolismo de los aminoácidos que se unen a NAD + pero carecen de este motivo [42] .

Al unirse al sitio activo de la enzima, el residuo de nicotinamida NAD + y el sustrato se orientan mutuamente de cierta manera, lo que favorece la transferencia eficiente del hidruro (H - ). Al estudiar la acción de las enzimas sobre sustratos deuterados, se demostró que las oxidorreductasas transfieren selectivamente el hidruro al lado re o si del residuo de nicotinamida NAD + . Como resultado de la transferencia al residuo de nicotinamida D– en lugar de H– , se forma uno de los dos posibles diastereómeros de NADH, lo que permite establecer a qué lado del fragmento de nicotinamida de NAD + esta o aquella oxidorreductasa transfiere la hidruro

También se suele observar una alta selectividad en los procesos inversos: las oxidorreductasas pueden transferir específicamente uno de los dos átomos de hidrógeno del NADH (pro - R o pro- S ) al sustrato reducido. Por ejemplo, la alcohol deshidrogenasa de levadura y la alcohol deshidrogenasa del hígado humano, los caballos transfieren el átomo de pro- R -hidrógeno al sustrato, y la alcohol deshidrogenasa de Drosophila melanogaster produce una reducción con la participación del átomo de pro - S -hidrógeno [43] . La alcohol deshidrogenasa de levadura nativa comete un "error estereoquímico" por ~7 mil millones de eventos de catálisis; se ha demostrado que las mutaciones pueden reducir significativamente la estereoespecificidad [44] .

Estos hechos han encontrado aplicación en estudios de la cinética de reacciones enzimáticas, así como en la clasificación de enzimas. Las oxidorreductasas, sustratos que se orientan mutuamente de tal manera que el hidruro ataca al residuo de nicotinamida del lado re (respectivamente, la HR es móvil en la coenzima reducida ) , se denominan comúnmente oxidorreductasas de clase A , mientras que en el caso de las oxidorreductasas de clase B , la el ataque se produce desde el lado si (móvil H S ) [45] .

En el estudio de enzimas, además de la selectividad descrita anteriormente en la elección de un átomo de hidrógeno en la molécula de NADH, también se encontró selectividad con respecto a los lados enantiotópicos del sustrato reducido. Esto indicó la posibilidad de usar enzimas en síntesis orgánica estereoselectiva para convertir cetonas en alcoholes ( R ) o ( S ).

Aunque los mecanismos de unión de proteínas a NAD + y NADP + son similares, las enzimas, por regla general, muestran una alta especificidad por NAD + y NADP + [46] . Esta especificidad se deriva de las diferentes funciones metabólicas de estas coenzimas, y sus sitios de unión a coenzimas albergan diferentes conjuntos de aminoácidos. En particular, en el centro activo de las enzimas dependientes de NADP + , se forma un enlace iónico entre los aminoácidos de la cadena principal y el grupo ácido-fosfato de NADP + , debido a ciertas cargas de residuos de aminoácidos. Al mismo tiempo, las enzimas dependientes de NAD + tienen un conjunto diferente de cargas de aminoácidos en los sitios de unión de coenzimas, lo que impide la unión a NADP + . Sin embargo, hay excepciones a esta regla general: enzimas como la aldosa reductasa , glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , metilentetrahidrofolato reductasa en algunas especies usan ambas coenzimas [47] .

Papel en las reacciones redox

Las reacciones redox catalizadas por las oxidorreductasas son una parte esencial de todas las rutas metabólicas , pero su papel más significativo está en los procesos asociados con la liberación de energía de los nutrientes . En ellos, los compuestos reducidos como la glucosa y los ácidos grasos se oxidan y, en relación con esto, liberan energía. Esta energía es almacenada por NAD + a medida que se reduce a NADH en una serie de reacciones de β-oxidación de ácidos grasos , glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico . En los eucariotas , los electrones transferidos al NADH reducido citoplásmicamente se transfieren a las mitocondrias para restaurar el NAD + mitocondrial a través de mecanismos de lanzadera mitocondrial , como la lanzadera de malato-aspartato [48] . Luego, el NADH mitocondrial es oxidado por las proteínas de la cadena de transporte de electrones , que bombean protones al espacio intermembrana desde la matriz mitocondrial , y se sintetiza ATP debido a la energía de los protones durante la fosforilación oxidativa [49] . Los sistemas de lanzadera tienen la misma función de transporte en los cloroplastos [50] .

Dado que tanto las formas oxidadas como las reducidas de NAD se utilizan en estos conjuntos de reacciones acopladas, la célula mantiene ciertas concentraciones de NAD + y NADH, y el alto valor mantenido de la relación NAD + /NADH permite que esta coenzima actúe como agente oxidante. y un agente reductor [51] . Por el contrario, la principal tarea de NADPH es servir como agente reductor en procesos anabólicos , en particular, está involucrado en procesos como la fotosíntesis y la síntesis de ácidos grasos . Debido a que el NADPH actúa como un fuerte agente reductor y, por lo tanto, desencadena reacciones redox, la relación NADP + /NADPH se mantiene muy baja [51] .

A pesar de su importante papel en el catabolismo, el NADH también participa en algunos procesos anabólicos, como la gluconeogénesis [52] . La necesidad de NADH en los procesos anabólicos plantea un problema para los microorganismos que crecen con nutrientes que proporcionan solo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, la bacteria nitrificante Nitrobacter oxida nitrito a nitrato , y la energía liberada durante la oxidación es suficiente para bombear protones y sintetizar ATP, pero no para formar directamente NADH [53] . Dado que el NADH todavía es necesario en las reacciones anabólicas, estas bacterias utilizan la enzima nitrito oxidorreductasa , que crea suficiente fuerza motriz de protones para obligar a los electrones a moverse hacia abajo en la cadena de transporte de electrones en la dirección opuesta, lo que conduce a la síntesis de NADH [54]. ] .

Otras funciones intracelulares

La coenzima NAD + también se consume en reacciones de transferencia de residuos de ADP-ribosa Por ejemplo, las enzimas ADP-ribosiltransferasa agregan su residuo de ADP-ribosa a las proteínas en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación [55] . La ADP-ribosilación puede implicar la adición de un solo residuo de ADP-ribosa ( mono (ADP-ribosil)ación) o la transferencia de residuos de ADP-ribosa a proteínas para formar cadenas largas a partir de estos residuos ( poli (ADP-ribosil)ación) [ 56] . Inicialmente, la mono-ADP-ribosilación se conocía como un mecanismo para la maduración de toxinas bacterianas , especialmente la toxina del cólera , pero también está involucrada en la señalización normal entre células [57] [58] . La poli(ADP-ribosil)ación se lleva a cabo mediante las enzimas poli(ADP-ribosa) polimerasas [56] [59] . Las cadenas de poli(ADP-ribosa) participan en la regulación de varios procesos celulares y son especialmente importantes en el núcleo celular , donde intervienen en la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros [59] . Además de las ADP-ribosiltransferasas intracelulares, recientemente se ha descrito un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones aún se desconocen [60] . NAD + también puede unirse a los ARN celulares con modificaciones en el terminal 5' [61] .

Otra función del NAD + en la señalización entre células se debe a que puede servir como precursor de la ADP-ribosa cíclica  , un segundo mensajero que se forma a partir del NAD + por la acción de las ADP-ribosilciclasas [62] . Esta molécula está implicada en las vías de señalización del calcio , desencadenando la liberación de calcio de los depósitos intracelulares [63] . Esta acción de la ADP-ribosa cíclica se debe a su unión y posterior apertura de canales de calcio llamados receptores de rianodina ; estos receptores se localizan en las membranas de los orgánulos, como el retículo endoplásmico [64] .

NAD + también se usa en la función sirtuina , por ejemplo, Sir2 [65] . Estas proteínas son desacetilasas dependientes de NAD . Su actividad consiste en la transferencia de grupos acetilo desde sustratos proteicos al residuo ADP-ribosa de NAD + ; esto provoca la destrucción de la coenzima y la liberación de nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Aparentemente, las sirtuinas están involucradas principalmente en la regulación de la transcripción a través de la desacetilación de histonas y cambios en la estructura de los nucleosomas [66] . Sin embargo, las sirtuinas también pueden desacetilar proteínas no histonas. Esta actividad de las sirtuinas es de particular interés debido a su importante papel en la regulación del envejecimiento [67] .

Otras enzimas dependientes de NAD son las ligasas de ADN bacterianas , que conectan los extremos de dos cadenas de ADN utilizando un segundo sustrato, NAD + , como un  donante de residuos de AMP para unirse al 5'-fosfato del extremo de una de las cadenas de ADN. Este intermedio es atacado aún más por el grupo 3' -hidroxilo al final de la otra hebra de ADN y se forma un nuevo enlace fosfodiéster [68] . A diferencia de las ADN ligasas bacterianas, las ADN ligasas eucarióticas utilizan ATP para formar intermediarios ADN-AMP [69] .

Funciones extracelulares

En los últimos años se ha establecido la importancia del NAD + como molécula de señalización extracelular implicada en la comunicación intercelular [37] [70] [71] . NAD + es secretado por las células neurosecretoras [72] y desde los sinaptosomas del cerebro [73] hacia los vasos sanguíneos [36] , vejiga [36] [74] , colon [75] [76] . Se propone que NAD + es un nuevo neurotransmisor que transmite información desde las neuronas a las células efectoras en los órganos del músculo liso [75] [76] . Se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos de las acciones extracelulares de NAD + y su impacto en la salud y las enfermedades humanas.

Usos farmacológicos y médicos

Las enzimas involucradas en la síntesis y el uso de NAD + son importantes para la farmacología y la investigación destinada a encontrar nuevas formas de tratar enfermedades [77] . A la hora de desarrollar nuevos fármacos, NAD + se considera desde tres posiciones: como diana directa de fármacos, para el desarrollo de inhibidores y activadores enzimáticos que, por su estructura, modifican la actividad de enzimas dependientes de NAD, y para estudiar métodos para suprimir la biosíntesis de NAD + [78] .

Actualmente, la propia coenzima NAD + no se utiliza para tratar ninguna enfermedad. Sin embargo, se está estudiando su papel potencial en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [4] . Existen diversos datos sobre la acción de NAD + en enfermedades neurodegenerativas. Algunos estudios en ratones muestran resultados alentadores [79] , pero los ensayos clínicos en humanos con placebo no han mostrado ningún efecto [80] .

NAD + también es un objetivo directo del medicamento isoniazida , que se usa para tratar la tuberculosis  , una infección causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis . La isoniazida es un profármaco y cuando ingresa a una célula bacteriana, es activada por la peroxidasa , que oxida esta sustancia en forma de radicales libres [81] . Este radical reacciona además con NADH para formar aductos , que son inhibidores muy potentes del enoil acilo [82] [82] [82] [en] [82] [en] [82] [en]] [es] y la dihidrofolato reductasa [83] reductasa [83] transportan enzimas proteína reductasa, que son inhibidores muy potentes de las enzimas . En un experimento, los ratones que recibieron NAD durante una semana mejoraron la interacción entre el núcleo celular y las mitocondrias [84] .

Debido a la gran cantidad de oxidorreductasas que usan NAD + y NADH como sustratos y se unen a ellos a través de un solo motivo estructural altamente conservado, la idea de desarrollar un inhibidor que bloquee el sitio de unión de NAD + y sea específico solo para una determinada enzima parece dudoso [85] . Sin embargo, esto puede ser factible: por ejemplo, los inhibidores a base de ácido micofenólico y tiazofurina suprimen la inosina monofosfato deshidrogenasa en el sitio de unión de NAD + . Debido al importante papel de esta enzima en el metabolismo de las purinas , estos compuestos pueden ser fármacos anticancerígenos y antivíricos o inmunosupresores útiles [85] [86] . Otros fármacos no son inhibidores, sino, por el contrario, activadores de enzimas implicadas en el metabolismo de NAD + . En particular, las sirtuinas pueden ser un objetivo interesante para tales fármacos, ya que la activación de estas desacetilasas dependientes de NAD aumenta la vida útil [87] . Compuestos como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, lo que puede ser de gran importancia debido a su capacidad para retrasar el envejecimiento tanto en vertebrados [88] como en invertebrados modelo [89] [90] .

Debido a las diferencias en las rutas de biosíntesis de NAD + en diferentes organismos, en particular entre bacterias y humanos, la biosíntesis de NAD + puede convertirse en una nueva área para el desarrollo de nuevos antibióticos [91] [92] . Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa , que convierte la nicotinamida en ácido nicotínico, es un objetivo para el desarrollo de fármacos, ya que esta enzima está ausente en humanos, pero está presente en bacterias y levaduras [31] .

Historia

La coenzima NAD + fue descubierta por los bioquímicos ingleses Arthur Harden y William John Young en 1906 [93] . Se dieron cuenta de que la adición de extracto de levadura hervida y filtrada a los extractos sin hervir aumentaba significativamente la fermentación alcohólica en estos últimos. Al factor desconocido responsable de este fenómeno lo llamaron coenzima . Durante un largo y complicado aislamiento de extractos de levadura, Hans von Euler-Helpin [94] identificó este factor resistente al calor como el nucleótido-sacarofosfato . En 1936, el científico alemán Otto Heinrich Warburg estableció la función de esta coenzima para la transferencia de un ion hidruro y determinó que un residuo de nicotinamida está involucrado en las reacciones redox [95] .

La fuente de nicotinamida se identificó en 1938 cuando Conrad Elwedge aisló la niacina del hígado y demostró que esta vitamina contiene ácido nicotínico y nicotinamida [96] . Posteriormente, en 1939, proporcionó la primera evidencia concluyente de que la niacina se usaba para formar NAD + [97] . A principios de la década de 1940, Arthur Kornberg dio el siguiente paso para comprender el papel de NAD + en el metabolismo: fue el primero en establecer la presencia de esta coenzima en las vías biosintéticas [98] . Además, en 1949, los bioquímicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert Lehninger demostraron que el NAD + está asociado con vías metabólicas como el ciclo del ácido tricarboxílico y la fosforilación oxidativa [99] . Finalmente, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler describieron las enzimas y los intermediarios para la biosíntesis de NAD + [100] [101] , por lo que la vía de síntesis de NAD + de novo a menudo se denomina vía Priss-Handler en su honor .  

Las funciones no redox de NAD y NADP se han descubierto recientemente [3] . Esta primera función descubierta de NAD + fue su participación como donante de residuos de ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación; esto se estableció a principios de la década de 1960 [102] . Estudios posteriores en las décadas de 1980 y 1990 mostraron la participación de NAD + y NADP + en la señalización entre células. En particular, la acción de la ADP-ribosa cíclica se estableció en 1987 [103] . El metabolismo de NAD + y en el siglo XXI permanece en el campo de la investigación intensiva. Este interés aumentó especialmente después del descubrimiento en 2000 por Shinichiro  Imai y sus colegas del Instituto Tecnológico de Massachusetts de las sirtuinas desacetilasas dependientes de NAD + [104] .

Véase también

• NADP
• MODA
• 78c (inhibidor de CD38)
• apigenina

Notas

1. ↑ DISCOS DE FACTOR X Y V. Consultado el 22 de agosto de 2014. Archivado desde el original el 26 de agosto de 2014. (indefinido)
2. ↑ Nicotinamida adenina dinucleótido | C21H27N7O14P2 | Chem Spider . www.chemspider.com. Consultado el 27 de diciembre de 2019. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2019. (indefinido)
3. ↑ 1 2 3 Pollak N. , Dölle C. , Ziegler M. El poder de reducir: nucleótidos de piridina: moléculas pequeñas con una multitud de funciones.  (Inglés)  // La revista bioquímica. - 2007. - vol. 402, núm. 2 . - Pág. 205-218. -doi : 10.1042/ BJ20061638 . — PMID 17295611 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Belenky P. , Bogan KL , Brenner C. NAD+ metabolismo en salud y enfermedad.  (Inglés)  // Tendencias en ciencias bioquímicas. - 2007. - vol. 32, núm. 1 . - Pág. 12-19. -doi : 10.1016/ j.tibs.2006.11.006 . —PMID 17161604 .
5. ↑ Unden G. , Bongaerts J. Vías respiratorias alternativas de Escherichia coli: regulación energética y transcripcional en respuesta a los aceptores de electrones.  (inglés)  // Biochimica et biophysica acta. - 1997. - vol. 1320, n. 3 . - Pág. 217-234. — PMID 9230919 .
6. ↑ Windholz, Martha. El índice Merck: una enciclopedia de productos químicos, fármacos y productos  biológicos . — 10mo. - Rahway NJ, EE.UU.: Merck, 1983. - Pág  . 909 . - ISBN 0-911910-27-1 .
7. ↑ Biellmann JF , Lapinte C. , Haid E. , Weimann G. Estructura del inhibidor de lactato deshidrogenasa generado a partir de coenzima.  (Inglés)  // Bioquímica. - 1979. - vol. 18, núm. 7 . - Pág. 1212-1217. —PMID 218616 .
8. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben. Datos para la  investigación bioquímica . — 3er. - Oxford: Oxford University Press , 1985. - Pág. 122. - ISBN 0-19-855358-7 .
9. ↑ 1 2 Lakowicz JR , Szmacinski H. , Nowaczyk K. , Johnson ML Imagen de por vida de fluorescencia de NADH libre y unido a proteínas.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 1992. - vol. 89, núm. 4 . - Pág. 1271-1275. —PMID 1741380 .
10. ↑ Jameson DM , Thomas V. , Zhou DM Estudios de fluorescencia de resolución temporal sobre NADH unido a malato deshidrogenasa mitocondrial.  (inglés)  // Biochimica et biophysica acta. - 1989. - vol. 994, núm. 2 . - Pág. 187-190. — PMID 2910350 .
11. ↑ Kasimova MR , Grigiene J. , Krab K. , Hagedorn PH , Flyvbjerg H. , Andersen PE , Møller IM La concentración de NADH libre se mantiene constante en las mitocondrias de las plantas bajo diferentes condiciones metabólicas.  (Inglés)  // La célula vegetal. - 2006. - vol. 18, núm. 3 . - Pág. 688-698. -doi : 10.1105/ tpc.105.039354 . —PMID 16461578 .
12. ↑ Reiss PD , Zuurendonk PF , Veech RL Medición de purina tisular, pirimidina y otros nucleótidos mediante cromatografía líquida de alta resolución de compresión radial.  (Inglés)  // Bioquímica analítica. - 1984. - vol. 140, núm. 1 . - Pág. 162-171. —PMID 6486402 .
13. ↑ Yamada K. , Hara N. , Shibata T. , Osago H. , Tsuchiya M. La medición simultánea de nicotinamida adenina dinucleótido y compuestos relacionados mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem de ionización por electropulverización.  (Inglés)  // Bioquímica analítica. - 2006. - vol. 352, núm. 2 . - Pág. 282-285. -doi : 10.1016/ j.ab.2006.02.017 . —PMID 16574057 .
14. ↑ 1 2 Yang H. , Yang T. , Baur JA , Perez E. , Matsui T. , Carmona JJ , Lamming DW , Souza-Pinto NC , Bohr VA , Rosenzweig A. , de Cabo R. , Sauve AA , Sinclair DA Los niveles de NAD+ mitocondrial sensibles a los nutrientes dictan la supervivencia celular.  (Inglés)  // Celular. - 2007. - vol. 130, núm. 6 _ - Pág. 1095-1107. -doi : 10.1016 / j.cell.2007.07.035 . —PMID 17889652 .
15. ↑ Belenky P. , Racette FG , Bogan KL , McClure JM , Smith JS , Brenner C. El ribósido de nicotinamida promueve el silenciamiento de Sir2 y extiende la vida útil a través de las vías Nrk y Urh1/Pnp1/Meu1 a NAD+.  (Inglés)  // Celular. - 2007. - vol. 129, núm. 3 . - Pág. 473-484. -doi : 10.1016 / j.cell.2007.03.024 . — PMID 17482543 .
16. ↑ Blinova K. , Carroll S. , Bose S. , Smirnov AV , Harvey JJ , Knutson JR , Balaban RS Distribución de la vida útil de la fluorescencia del NADH mitocondrial: cinética de estado estacionario de las interacciones de la matriz NADH.  (Inglés)  // Bioquímica. - 2005. - vol. 44, núm. 7 . - Pág. 2585-2594. -doi : 10.1021/ bi0485124 . —PMID 15709771 .
17. ↑ Todisco S. , Agrimi G. , Castegna A. , Palmieri F. Identificación del transportador NAD+ mitocondrial en Saccharomyces cerevisiae.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2006. - vol. 281, núm. 3 . - Pág. 1524-1531. -doi : 10.1074/ jbc.M510425200 . — PMID 16291748 .
18. ↑ Schafer FQ , Buettner GR Entorno redox de la célula visto a través del estado redox de la pareja disulfuro de glutatión/glutatión.  (Inglés)  // Biología y medicina de radicales libres. - 2001. - vol. 30, núm. 11 _ - Pág. 1191-1212. — PMID 11368918 .
19. ↑ Williamson DH , Lund P. , Krebs HA El estado redox del dinucleótido de nicotinamida-adenina libre en el citoplasma y las mitocondrias del hígado de rata.  (Inglés)  // La revista bioquímica. - 1967. - vol. 103, núm. 2 . - Pág. 514-527. —PMID 4291787 .
20. ↑ Zhang Q. , Piston DW , Goodman RH Regulación de la función del correpresor por NADH nuclear.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2002. - vol. 295, núm. 5561 . - Pág. 1895-1897. -doi : 10.1126 / ciencia.1069300 . —PMID 11847309 .
21. ↑ Lin SJ , Guarente L. Nicotinamida adenina dinucleótido, un regulador metabólico de la transcripción, la longevidad y la enfermedad.  (Inglés)  // Opinión actual en biología celular. - 2003. - vol. 15, núm. 2 . - Pág. 241-246. — PMID 12648681 .
22. ↑ Veech RL , Eggleston LV , Krebs HA El estado redox del fosfato de dinucleótido de nicotinamida-adenina libre en el citoplasma del hígado de rata.  (Inglés)  // La revista bioquímica. - 1969. - Vol. 115, núm. 4 . - Pág. 609-619. — PMID 4391039 .
23. ↑ Katoh A. , Uenohara K. , Akita M. , Hashimoto T. Los primeros pasos en la biosíntesis de NAD en Arabidopsis comienzan con aspartato y ocurren en el plástido.  (Inglés)  // Fisiología vegetal. - 2006. - vol. 141, núm. 3 . - Pág. 851-857. -doi : 10.1104/ pp.106.081091 . —PMID 16698895 .
24. ↑ Foster JW , Moat AG Biosíntesis de dinucleótido de nicotinamida y adenina y metabolismo del ciclo de nucleótidos de piridina en sistemas microbianos.  (Inglés)  // Revisiones microbiológicas. - 1980. - vol. 44, núm. 1 . - Pág. 83-105. —PMID 6997723 .
25. ↑ Magni G. , Orsomando G. , Raffaelli N. Propiedades estructurales y funcionales de la NAD quinasa, una enzima clave en la biosíntesis de NADP.  (Inglés)  // Minirevisiones en química médica. - 2006. - vol. 6, núm. 7 . - Pág. 739-746. — PMID 16842123 .
26. ↑ Sakuraba H. , Kawakami R. , Ohshima T. Primera polifosfato inorgánico archaeal/NAD quinasa dependiente de ATP, de la arquea hipertermófila Pyrococcus horikoshii: clonación, expresión y caracterización.  (Inglés)  // Microbiología aplicada y ambiental. - 2005. - vol. 71, núm. 8 _ - Pág. 4352-4358. -doi : 10.1128/ AEM.71.8.4352-4358.2005 . —PMID 16085824 .
27. ↑ Raffaelli N. , Finaurini L. , Mazzola F. , Pucci L. , Sorci L. , Amici A. , Magni G. Caracterización de la NAD quinasa de Mycobacterium tuberculosis: análisis funcional de la enzima completa mediante mutagénesis dirigida al sitio.  (Inglés)  // Bioquímica. - 2004. - vol. 43, núm. 23 . - Pág. 7610-7617. doi : 10.1021 / bi049650w . — PMID 15182203 .
28. ↑ Anderson RM , Bitterman KJ , Wood JG , Medvedik O. , Cohen H. , Lin SS , Manchester JK , Gordon JI , Sinclair DA La manipulación de una vía de recuperación de NAD+ nuclear retrasa el envejecimiento sin alterar los niveles de NAD+ en estado estacionario.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2002. - vol. 277, núm. 21 . - Pág. 18881-18890. -doi : 10.1074/ jbc.M111773200 . —PMID 11884393 .
29. ↑ Billington RA , Travelli C. , Ercolano E. , Galli U. , Roman CB , Grolla AA , Canonico PL , Condorelli F. , Genazzani AA Caracterización de la captación de NAD en células de mamífero.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2008. - Vol. 283, núm. 10 _ - Pág. 6367-6374. -doi : 10.1074/ jbc.M706204200 . —PMID 18180302 .
30. ↑ Henderson L.M. Niacina.  (Inglés)  // Revisión anual de la nutrición. - 1983. - vol. 3.- Pág. 289-307. -doi : 10.1146 / annurev.nu.03.070183.001445 . —PMID 6357238 .
31. ↑ 1 2 Rongvaux A. , Andris F. , Van Gool F. , Leo O. Reconstrucción del metabolismo del NAD eucariota.  (inglés)  // BioEssays: noticias y reseñas en biología molecular, celular y del desarrollo. - 2003. - vol. 25, núm. 7 . - Pág. 683-690. doi : 10.1002 / bies.10297 . — PMID 12815723 .
32. ↑ Ma B. , Pan SJ , Zupancic ML , Cormack BP Asimilación de precursores de NAD(+) en Candida glabrata.  (Inglés)  // Microbiología molecular. - 2007. - vol. 66, núm. 1 . - Pág. 14-25. -doi : 10.1111 / j.1365-2958.2007.05886.x . —PMID 17725566 .
33. ↑ Reidl J. , Schlör S. , Kraiss A. , Schmidt-Brauns J. , Kemmer G. , Soleva E. Utilización de NADP y NAD en Haemophilus influenzae.  (Inglés)  // Microbiología molecular. - 2000. - vol. 35, núm. 6 _ - Pág. 1573-1581. —PMID 10760156 .
34. ↑ Gerdes SY , Scholle MD , D'Souza M. , Bernal A. , Baev MV , Farrell M. , Kurnasov OV , Daugherty MD , Mseeh F. , Polanuyer BM , Campbell JW , Anantha S. , Shatalin KY , Chowdhury SA , Fonstein MY , Osterman AL De la huella genética a los objetivos de fármacos antimicrobianos: ejemplos en vías biosintéticas de cofactores.  (Inglés)  // Revista de bacteriología. - 2002. - vol. 184, núm. 16 _ - Pág. 4555-4572. — PMID 12142426 .
35. ↑ Senkovich O. , Speed ​​​​H. , Grigorian A. , Bradley K. , Ramarao CS , Lane B. , Zhu G. , Chattopadhyay D. Cristalización de tres enzimas glucolíticas clave del patógeno oportunista Cryptosporidium parvum.  (inglés)  // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - vol. 1750, núm. 2 . - Pág. 166-172. -doi : 10.1016/ j.bbapap.2005.04.009 . —PMID 15953771 .
36. ↑ 1 2 3 Smyth LM , Bobalova J. , Mendoza MG , Lew C. , Mutafova-Yambolieva VN Liberación de beta-nicotinamida adenina dinucleótido tras la estimulación de las terminales nerviosas posganglionares en los vasos sanguíneos y la vejiga urinaria.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2004. - vol. 279, núm. 47 . - Folio 48893-48903. -doi : 10.1074/ jbc.M407266200 . — PMID 15364945 .
37. ↑ 1 2 Billington RA , Bruzzone S. , De Flora A. , Genazzani AA , Koch-Nolte F. , Ziegler M. , Zocchi E. Funciones emergentes de los nucleótidos de piridina extracelulares.  (Inglés)  // Medicina molecular (Cambridge, Mass.). - 2006. - vol. 12, núm. 11-12 . - Pág. 324-327. -doi : 10.2119 / 2006–00075.Billington . —PMID 17380199 .
38. ↑ Nomenclatura de enzimas, Recomendaciones para nombres de enzimas del Comité de Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (enlace no disponible) . Consultado el 6 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2007. (indefinido) 
39. ↑ NiceZyme Vista de ENZYME: EC 1.6.5.3 . Expasivo Consultado el 16 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2007. (indefinido)
40. ↑ Dominios de unión a NAD de Lesk AM de deshidrogenasas.  (Inglés)  // Opinión actual en biología estructural. - 1995. - vol. 5, núm. 6 _ - Pág. 775-783. —PMID 8749365 .
41. ↑ Rao ST , Rossmann MG Comparación de estructuras supersecundarias en proteínas.  (Inglés)  // Revista de biología molecular. - 1973. - vol. 76, núm. 2 . - Pág. 241-256. —PMID 4737475 .
42. ↑ Goto M. , Muramatsu H. , Mihara H. , Kurihara T. , Esaki N. , Omi R. , Miyahara I. , Hirotsu K. Estructuras cristalinas de Delta1-piperideína-2-carboxilato/Delta1-pirrolina-2-carboxilato reductasa perteneciente a una nueva familia de oxidorreductasas dependientes de NAD(P)H: cambio conformacional, reconocimiento de sustrato y estereoquímica de la reacción.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2005. - vol. 280, núm. 49 . - Pág. 40875-40884. -doi : 10.1074/ jbc.M507399200 . — PMID 16192274 .
43. ↑ Chi-Huey Wong, GM Whitesides. Enzimas en Química Orgánica Sintética. - Oxford: Elsevier Science, 1994. - V. 12. - S. 153-154. — 370 s. — (Química Orgánica del Tetraedro). — ISBN 0080359426 .
44. ↑ Elmar G. Weinhold, Arthur Glasfeld, Andrew D. Ellington y Steven A. Benner. Determinantes estructurales de la estereoespecificidad en la alcohol deshidrogenasa de levadura  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU.: Revista científica. - 1991. - vol. 88 , núm. 19 _ - Pág. 8420-8424 . — PMID 1924300 .
45. ↑ Bellamacina CR El motivo de unión de dinucleótido de nicotinamida: una comparación de proteínas de unión de nucleótidos.  (inglés)  // Revista FASEB: publicación oficial de la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental. - 1996. - vol. 10, núm. 11 _ - Pág. 1257-1269. —PMID 8836039 .
46. ↑ Carugo O. , Argos P. Enzimas dependientes de NADP. I: estereoquímica preservada de la unión del cofactor.  (Inglés)  // Proteínas. - 1997. - vol. 28, núm. 1 . - Pág. 10-28. — PMID 9144787 .
47. ↑ Vickers TJ , Orsomando G. , de la Garza RD , Scott DA , Kang SO , Hanson AD , Beverley SM Análisis bioquímico y genético de la metilentetrahidrofolato reductasa en el metabolismo y la virulencia de Leishmania.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2006. - vol. 281, núm. 50 . - Pág. 38150-38158. -doi : 10.1074/ jbc.M608387200 . — PMID 17032644 .
48. ↑ Bakker BM , Overkamp KM , van Maris AJ , Kötter P. , Luttik MA , van Dijken JP , Pronk JT Estequiometría y compartimentación del metabolismo de NADH en Saccharomyces cerevisiae.  (Inglés)  // Revisiones de microbiología FEMS. - 2001. - vol. 25, núm. 1 . - Pág. 15-37. — PMID 11152939 .
49. ↑ Rich PR La maquinaria molecular de la cadena respiratoria de Keilin.  (Inglés)  // Transacciones de la Sociedad Bioquímica. - 2003. - vol. 31, núm. punto 6 . - Pág. 1095-1105. -doi : 10.1042 / . —PMID 14641005 .
50. ↑ Heineke D. , Riens B. , Grosse H. , Hoferichter P. , Peter U. , Flügge UI , Heldt HW Redox Transfer through the Inner Chloroplast Envelope Membrane.  (Inglés)  // Fisiología vegetal. - 1991. - vol. 95, núm. 4 . - Pág. 1131-1137. —PMID 16668101 .
51. ↑ 12 NichollsDG ; Ferguson SJ Bioenergética 3  (neopr.) . — 1er. - Prensa Académica , 2002. - ISBN 0-12-518121-3 .
52. ↑ Sistare F.D. , Haynes R.C. Jr. La interacción entre el potencial redox del nucleótido de piridina citosólica y la gluconeogénesis a partir de lactato/piruvato en hepatocitos de rata aislados. Implicaciones para las investigaciones de la acción hormonal.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1985. - vol. 260, núm. 23 . - Pág. 12748-12753. —PMID 4044607 .
53. ↑ Freitag A., Bock E. Conservación de energía en Nitrobacter  (neopr.)  // FEMS Microbiology Letters. - 1990. - T. 66 , N º 1-3 . - S. 157-162 . -doi : 10.1111 / j.1574-6968.1990.tb03989.x .
54. ↑ Starkenburg SR , Chain PS , Sayavedra-Soto LA , Hauser L. , Land ML , Larimer FW , Malfatti SA , Klotz MG , Bottomley PJ , Arp DJ , Hickey WJ Secuencia del genoma de la bacteria quimiolitoautotrófica oxidante de nitrito Nitrobacter winogradskyi Nb-255 .  (Inglés)  // Microbiología aplicada y ambiental. - 2006. - vol. 72, núm. 3 . - Pág. 2050-2063. -doi : 10.1128/ AEM.72.3.2050-2063.2006 . —PMID 16517654 .
55. ↑ Ziegler M. Nuevas funciones de una molécula conocida desde hace mucho tiempo. Funciones emergentes de NAD en la señalización celular.  (inglés)  // Revista europea de bioquímica / FEBS. - 2000. - vol. 267, núm. 6 _ - Pág. 1550-1564. —PMID 10712584 .
56. ↑ 1 2 Diefenbach J. , Bürkle A. Introducción al metabolismo de la poli(ADP-ribosa).  (Inglés)  // Ciencias de la vida celular y molecular: CMLS. - 2005. - vol. 62, núm. 7-8 . - Pág. 721-730. -doi : 10.1007 / s00018-004-4503-3 . —PMID 15868397 .
57. ↑ Berger F. , Ramírez-Hernández MH , Ziegler M. La nueva vida de un centenario: funciones de señalización de NAD(P).  (Inglés)  // Tendencias en ciencias bioquímicas. - 2004. - vol. 29, núm. 3 . - Pág. 111-118. -doi : 10.1016/ j.tibs.2004.01.007 . —PMID 15003268 .
58. ↑ Corda D. , Di Girolamo M. Aspectos funcionales de la proteína mono-ADP-ribosilación.  (Inglés)  // La revista EMBO. - 2003. - vol. 22, núm. 9 _ - Pág. 1953-1958. -doi : 10.1093 / emboj/cdg209 . —PMID 12727863 .
59. ↑ 1 2 Bürkle A. Poli(ADP-ribosa). El metabolito más elaborado de NAD+.  (Inglés)  // La revista FEBS. - 2005. - vol. 272, núm. 18 _ - Pág. 4576-4589. -doi : 10.1111 / j.1742-4658.2005.04864.x . —PMID 16156780 .
60. ↑ Seman M. , Adriouch S. , Haag F. , Koch-Nolte F. Ecto-ADP-ribosiltransferasas (ART): actores emergentes en la comunicación y señalización celular.  (Español)  // Química médica actual. - 2004. - vol. 11, núm. 7 . - Pág. 857-872. — PMID 15078170 .
61. ↑ Chen YG , Kowtoniuk WE , Agarwal I. , Shen Y. , Liu DR El análisis LC/MS del ARN celular revela ARN ligado a NAD.  (Inglés)  // Biología química de la naturaleza. - 2009. - Vol. 5, núm. 12 _ - Pág. 879-881. -doi : 10.1038 / nchembio.235 . —PMID 19820715 .
62. ^ Guse AH Bioquímica, biología y farmacología de la adenosina difosforribosa cíclica (cADPR).  (Español)  // Química médica actual. - 2004. - vol. 11, núm. 7 . - Pág. 847-855. —PMID 15078169 .
63. ↑ Guse AH Regulación de la señalización del calcio por el segundo mensajero adenosina difosforribosa cíclica (cADPR).  (Inglés)  // Medicina molecular actual. - 2004. - vol. 4, núm. 3 . - Pág. 239-248. — PMID 15101682 .
64. ↑ Guse AH Función del segundo mensajero y relación estructura-actividad de la adenosina difosforribosa cíclica (cADPR).  (Inglés)  // La revista FEBS. - 2005. - vol. 272, núm. 18 _ - Pág. 4590-4597. -doi : 10.1111 / j.1742-4658.2005.04863.x . — PMID 16156781 .
65. ↑ North BJ , Verdin E. Sirtuins: proteína desacetilasa dependiente de NAD relacionada con Sir2.  (Inglés)  // Biología del genoma. - 2004. - vol. 5, núm. 5 . - Pág. 224. - doi : 10.1186/gb-2004-5-5-224 . — PMID 15128440 .
66. ↑ Blander G. , Guarente L. La familia de proteínas desacetilasas Sir2.  (Inglés)  // Revisión anual de bioquímica. - 2004. - vol. 73. - Pág. 417-435. -doi : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073651 . — PMID 15189148 .
67. ↑ Trapp J. , Jung M. El papel de las histonas desacetilasas dependientes de NAD+ (sirtuinas) en el envejecimiento.  (ing.)  // Dianas farmacológicas actuales. - 2006. - vol. 7, núm. 11 _ - Pág. 1553-1560. —PMID 17100594 .
68. ↑ Wilkinson A. , Day J. , Bowater R. Bacterial DNA ligases.  (Inglés)  // Microbiología molecular. - 2001. - vol. 40, núm. 6 _ - Pág. 1241-1248. — PMID 11442824 .
69. ↑ Schär P. , Herrmann G. , Daly G. , Lindahl T. Una ligasa de ADN recientemente identificada de Saccharomyces cerevisiae involucrada en la reparación independiente de RAD52 de roturas de doble cadena de ADN.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 1997. - vol. 11, núm. 15 _ - Pág. 1912-1924. — PMID 9271115 .
70. ↑ Ziegler M. , Niere M. NAD+ vuelve a aparecer.  (Inglés)  // La revista bioquímica. - 2004. - vol. 382, núm. punto 3 — P.e5–6. -doi : 10.1042/ BJ20041217 . —PMID 15352307 .
71. ↑ Koch-Nolte F. , Fischer S. , Haag F. , Ziegler M. Compartimentación de la señalización dependiente de NAD+.  (inglés)  // Letras FEBS. - 2011. - vol. 585, núm. 11 _ - Pág. 1651-1656. -doi : 10.1016/ j.febslet.2011.03.045 . — PMID 21443875 .
72. ↑ Yamboliev IA , Smyth LM , Durnin L. , Dai Y. , Mutafova-Yambolieva VN Almacenamiento y secreción de beta-NAD, ATP y dopamina en células PC12 de feocromocitoma de rata diferenciadas con NGF.  (Inglés)  // La revista europea de neurociencia. - 2009. - Vol. 30, núm. 5 . - Pág. 756-768. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . —PMID 19712094 .
73. ↑ Durnin L. , Dai Y. , Aiba I. , Shuttleworth CW , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN Liberación, efectos neuronales y eliminación del dinucleótido de β-nicotinamida adenina extracelular (β-NAD⁺) en el cerebro de rata.  (Inglés)  // La revista europea de neurociencia. - 2012. - vol. 35, núm. 3 . - Pág. 423-435. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . — PMID 22276961 .
74. ↑ Breen LT , Smyth LM , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN beta-NAD es un nuevo nucleótido liberado en la estimulación de las terminaciones nerviosas en el músculo detrusor de la vejiga urinaria humana.  (Inglés)  // Revista estadounidense de fisiología. fisiología renal. - 2006. - vol. 290, núm. 2 . - Pág. 486-495. - doi : 10.1152/ajprenal.00314.2005 . — PMID 16189287 .
75. ↑ 1 2 Mutafova-Yambolieva VN , Hwang SJ , Hao X. , Chen H. , Zhu MX , Wood JD , Ward SM , Sanders KM El dinucleótido de adenina y beta-nicotinamida es un neurotransmisor inhibitorio en el músculo liso visceral.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2007. - vol. 104, núm. 41 . - Pág. 16359-16364. -doi : 10.1073/ pnas.0705510104 . —PMID 17913880 .
76. ↑ 1 2 Hwang SJ , Durnin L. , Dwyer L. , Rhee PL , Ward SM , Koh SD , ​​​​Sanders KM , Mutafova-Yambolieva VN β-nicotinamida adenina dinucleótido es un neurotransmisor inhibidor entérico en el colon de primates humanos y no humanos.  (Inglés)  // Gastroenterología. - 2011. - vol. 140, núm. 2 . - Pág. 608-617. - doi : 10.1053/j.gastro.2010.09.039 . —PMID 20875415 .
77. ↑ Sauve AA NAD+ y vitamina B3: del metabolismo a las terapias.  (Inglés)  // Revista de farmacología y terapéutica experimental. - 2008. - Vol. 324, núm. 3 . - Pág. 883-893. doi : 10.1124 / jpet.107.120758 . —PMID 18165311 .
78. ↑ Khan JA , Forouhar F. , Tao X. , Tong L. El metabolismo del dinucleótido de nicotinamida y adenina como objetivo atractivo para el descubrimiento de fármacos.  (Inglés)  // Opinión de expertos sobre dianas terapéuticas. - 2007. - vol. 11, núm. 5 . - Pág. 695-705. -doi : 10.1517/ 14728222.11.5.695 . — PMID 17465726 .
79. ↑ Kaneko S. , Wang J. , Kaneko M. , Yiu G. , Hurrell JM , Chitnis T. , Khoury SJ , He Z. Protección de la degeneración axonal al aumentar los niveles de dinucleótido de nicotinamida y adenina en modelos experimentales de encefalomielitis autoinmune.  (inglés)  // The Journal of neuroscience: la revista oficial de la Society for Neuroscience. - 2006. - vol. 26, núm. 38 . - Pág. 9794-9804. -doi : 10.1523 / JNEUROSCI.2116-06.2006 . —PMID 16988050 .
80. ↑ Swerdlow RH ¿Es eficaz el NADH en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson?  (Inglés)  // Drogas y envejecimiento. - 1998. - vol. 13, núm. 4 . - Pág. 263-268. —PMID 9805207 .
81. ↑ Timmins GS , Deretic V. Mecanismos de acción de la isoniazida.  (Inglés)  // Microbiología molecular. - 2006. - vol. 62, núm. 5 . - Pág. 1220-1227. -doi : 10.1111 / j.1365-2958.2006.05467.x . —PMID 17074073 .
82. ↑ Rawat R. , Whitty A. , Tonge PJ El aducto de isoniazida-NAD es un inhibidor de unión fuerte y lento de InhA, la enoil reductasa de Mycobacterium tuberculosis: afinidad del aducto y resistencia a los medicamentos.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2003. - vol. 100, núm. 24 . - Pág. 13881-13886. -doi : 10.1073/ pnas.2235848100 . — PMID 14623976 .
83. ↑ Argyrou A. , Vetting MW , Aladegbami B. , Blanchard JS Mycobacterium tuberculosis dihidrofolato reductasa es un objetivo para la isoniazida.  (Inglés)  // Biología estructural y molecular de la naturaleza. - 2006. - vol. 13, núm. 5 . - Pág. 408-413. doi : 10.1038 / nsmb1089 . — PMID 16648861 .
84. ↑ Gomes AP , Price NL , Ling AJ , Moslehi JJ , Montgomery MK , Rajman L. , White JP , Teodoro JS , Wrann CD , Hubbard BP , Mercken EM , Palmeira CM , de Cabo R. , Rolo AP , Turner N. . Bell EL , Sinclair DA La disminución de NAD (+) induce un estado pseudohipóxico que interrumpe la comunicación nuclear-mitocondrial durante el envejecimiento.  (Inglés)  // Celular. - 2013. - Vol. 155, núm. 7 . - Pág. 1624-1638. -doi : 10.1016 / j.cell.2013.11.037 . — PMID 24360282 .
85. ↑ 1 2 Pankiewicz KW , Patterson SE , Black PL , Jayaram HN , Risal D. , Goldstein BM , Stuyver LJ , Schinazi RF Cofactor imita como inhibidores selectivos de la inosina monofosfato deshidrogenasa dependiente de NAD (IMPDH), el principal objetivo terapéutico.  (Español)  // Química médica actual. - 2004. - vol. 11, núm. 7 . - Pág. 887-900. —PMID 15083807 .
86. ↑ Franchetti P. , Grifantini M. Nucleósidos y no nucleósidos IMP deshidrogenasa como agentes antitumorales y antivirales.  (Español)  // Química médica actual. - 1999. - vol. 6, núm. 7 . - Pág. 599-614. —PMID 10390603 .
87. ↑ Kim EJ , Um SJ SIRT1: roles en el envejecimiento y el cáncer.  (inglés)  // Informes BMB. - 2008. - Vol. 41, núm. 11 _ - Pág. 751-756. —PMID 19017485 .
88. ↑ Valenzano DR , Terzibasi E. , Genade T. , Cattaneo A. , Domenici L. , Cellerino A. El resveratrol prolonga la vida útil y retrasa la aparición de marcadores relacionados con la edad en un vertebrado de vida corta.  (Inglés)  // Biología actual : CB. - 2006. - vol. 16, núm. 3 . - Pág. 296-300. -doi : 10.1016 / j.cub.2005.12.038 . — PMID 16461283 .
89. ↑ Howitz KT , Bitterman KJ , Cohen HY , Lamming DW , Lavu S. , Wood JG , Zipkin RE , Chung P. , Kisielewski A. , Zhang LL , Scherer B. , Sinclair DA Los activadores de moléculas pequeñas de las sirtuinas prolongan la vida útil de Saccharomyces cerevisiae.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2003. - vol. 425, núm. 6954 . - Pág. 191-196. -doi : 10.1038/ naturaleza01960 . — PMID 12939617 .
90. ↑ Wood JG , Rogina B. , Lavu S. , Howitz K. , Helfand SL , Tatar M. , Sinclair D. Los activadores de sirtuina imitan la restricción calórica y retrasan el envejecimiento en los metazoos.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2004. - vol. 430, núm. 7000 . - Pág. 686-689. -doi : 10.1038/ naturaleza02789 . — PMID 15254550 .
91. ↑ Rizzi M. , Schindelin H. Biología estructural de las enzimas involucradas en la biosíntesis del cofactor NAD y molibdeno.  (Inglés)  // Opinión actual en biología estructural. - 2002. - vol. 12, núm. 6 _ - Pág. 709-720. —PMID 12504674 .
92. ↑ Begley TP , Kinsland C. , Mehl RA , Osterman A. , Dorrestein P. La biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótidos en bacterias.  (Inglés)  // Vitaminas y hormonas. - 2001. - vol. 61. - Pág. 103-119. —PMID 11153263 .
93. ↑ A. Harden, W. J. Young. El fermento alcohólico del jugo de levadura Parte II.--El cofermento del jugo de levadura  (inglés)  // Actas de la Royal Society of London  : revista. - 1906. - 24 de octubre ( vol. 78, Serie B, Conteniendo Papeles de Carácter Biológico , no. 526 ). - P. 369-375 . — .
94. ↑ Fermentación de azúcares y enzimas fermentativas (PDF). Conferencia Nobel, 23 de mayo de 1930 . Fundación Noble. Consultado el 30 de septiembre de 2007. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007. (indefinido)
95. ↑ Warburg Otto , Christian Walter. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten  (inglés)  // Helvetica Chimica Acta. - 1936. - Vol. 19 , núm. 1 . -P.E79- E88 . — ISSN 0018-019X . -doi : 10.1002/ hlca.193601901199 .
96. ↑ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW El aislamiento y la identificación del factor anti-lengua negra  //  J. Biol. química  : diario. - 1938. - Vol. 123 , núm. 1 . - pág. 137-149 .
97. ↑ Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA El efecto de una deficiencia de ácido nicotínico sobre el contenido de coenzima I en tejidos animales  //  J. Biol. química  : diario. - 1939. - Vol. 131 , núm. 1 . - P. 85-93 .
98. ↑ KORNBERG A. La participación del pirofosfato inorgánico en la síntesis enzimática reversible del nucleótido de difosfopiridina.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1948. - Vol. 176, núm. 3 . - Pág. 1475. - PMID 18098602 .
99. ↑ Friedkin M. , Lehninger AL Esterificación de fosfato inorgánico acoplado al transporte de electrones entre el nucleótido de dihidrodifosfopiridina y el oxígeno.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1949. - vol. 178, núm. 2 . - Pág. 611-644. — PMID 18116985 .
100. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosíntesis del nucleótido de difosfopiridina. I. Identificación de intermediarios.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1958. - vol. 233, núm. 2 . - Pág. 488-492. — PMID 13563526 .
101. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosíntesis del nucleótido de difosfopiridina. II. Aspectos enzimáticos.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1958. - vol. 233, núm. 2 . - Pág. 493-500. — PMID 13563527 .
102. ↑ CHAMBON P. , WEILL JD , MANDEL P. Mononucleótido de nicotinamida activación de una nueva enzima nuclear sintetizadora de ácido poliadenílico dependiente de ADN.  (Inglés)  // Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica. - 1963. - vol. 11. - Pág. 39-43. —PMID 14019961 .
103. ↑ Clapper DL , Walseth TF , Dargie PJ , Lee HC Los metabolitos de nucleótidos de piridina estimulan la liberación de calcio de los microsomas de huevo de erizo de mar insensibilizados al trifosfato de inositol.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1987. - vol. 262, núm. 20 _ - Pág. 9561-9568. — PMID 3496336 .
104. ↑ Imai S. , Armstrong CM , Kaeberlein M. , Guarente L. Silenciamiento transcripcional y proteína de longevidad Sir2 es una histona desacetilasa dependiente de NAD.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2000. - vol. 403, núm. 6771 . - Pág. 795-800. -doi : 10.1038/ 35001622 . — PMID 10693811 .

Literatura

• David E. Metzler. Bioquímica: las reacciones químicas de las células vivas. — 2ª edición. - Prensa Académica, 2003. - Vol. 2. - 1973 p. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
• David L. Nelson, Michael M. Cox. Principios de bioquímica de Lehninger. - Quinta edición. — Nueva York: WH Freeman and Company, 2008. — 1158 p. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
• Campbell NA, Reece JB, Urry LA ea Biología. 9ª ed. - Benjamín Cummings, 2011. - 1263 p. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
• Kolman J., Ryom K.—G. Bioquímica visual. - 4ª ed.- M. : BINOM. Laboratorio del Conocimiento, 2012. - 469 p. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
• Química biológica con ejercicios y tareas / Ed. S. E. Severina. - M. : Grupo editorial "GEOTAR-Media", 2011. - 624 p.

diccionarios y enciclopedias	gran noruego Britannica (en línea) Brockhaus
En catálogos bibliográficos	LNB : 000282878