Zidovudina

La zidovudina (Zidovudine, ZDV) , también conocida como azidotimidina (AZT), es una 3'- azido - 3' - desoxitimidina , un fármaco antiviral , un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana . Primer fármaco antirretroviral: aprobado en marzo de 1987 [2] . Se usa tanto de forma independiente como como parte de preparaciones combinadas . Uno de los componentes clave de la terapia antirretroviral altamente activa .

Historia

La 3'-azido-3'-desoxitimidina fue sintetizada por primera vez en 1964 por Jerome Horwitz (1919–2012) y sus colaboradores como posible fármaco antitumoral [3] [4] . Debido a la inactividad de AZT en modelos animales, no se han desarrollado más estudios [4] .

El desarrollo de antivirales en Wellcam Research Laboratories (ahora propiedad de GlaxoSmithKline ) fue dirigido por Gertrude Elion [4] (1918-1999). Los derivados de timidina azido se sintetizaron en 1981 de acuerdo con métodos publicados previamente [5] y se usaron como precursores sintéticos de algunos compuestos, y también se incluyeron en bibliotecas de selección [4] . Cuando se evaluó la actividad antibacteriana de AZT, se encontró eficacia contra algunas bacterias Gram-negativas , pero no contra Gram -positivas : AZT es fosforilado eficientemente por las timidina quinasas de Escherichia al trifosfato correspondiente, que termina efectivamente la polimerización del ADN [4] . Ensayos in vivo han demostrado la eficacia y seguridad de AZT como inhibidor de infecciones bacterianas [4] .

Cuando se evaluó la actividad antiviral, el AZT no mostró actividad contra el virus del herpes simple tipo 1 y 2 , el virus de la varicela zóster , el adenovirus tipo 5, el virus de la influenza A el virus respiratorio sincitial , el rinovirus B , el virus de la fiebre amarilla , el virus del sarampión , el coronavirus[ aclarar ] rotavirus bovino , virus vaccinia , virus de la estomatitis vesicular , virus de la leucemia murina L1210 , citomegalovirus humano . Se ha observado poca actividad contra el virus de Epstein-Barr [4] .

En relación con el descubrimiento en 1983 del virus de la inmunodeficiencia humana, a principios de 1984, los laboratorios de Wellcam iniciaron una investigación para encontrar fármacos para tratar la enfermedad causada por el VIH. El método de la placa , desarrollado originalmente para otros retrovirus , se adaptó y, en el proceso de selección de fármacos antivirales previamente estudiados y otros análogos de nucleósidos, el AZT resultó ser el único compuesto que suprimió por completo la reproducción del virus [4] . La publicación de la actividad antiviral de AZT [6] impulsó una mayor investigación de los análogos de nucleósidos como inhibidores de la transcriptasa inversa, mientras que se desarrolló un método de escalado de síntesis para la propia zidovudina y se iniciaron ensayos clínicos [4] .

La zidovudina es el primer fármaco antirretroviral aprobado para su uso en 1987. La patente para la producción de zidovudina en los Estados Unidos expiró en 2005. Pronto, este fármaco se podrá vender mucho más barato [7] .

Debido al éxito comercial de la zidovudina, ha habido un gran interés en los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos: se han desarrollado didanosina , zalcitabina , estavudina , lamivudina , abacavir y emtricitabina 2 .

• didanosina

• Zalcitabina

• estavudina

• lamivudina

• abacavir

• emtricitabina

Síntesis

El paso clave en la primera síntesis de 3'-azido-3'-desoxitimidina, realizada por Horwitz et al., consistió en la sustitución nucleofílica del grupo mesilato en el átomo de carbono 3' del residuo de azúcar por acción de azida de litio en dimetilformamida [3] . Después de eliminar la protección de tritilo , el compuesto objetivo se obtuvo en forma de agujas incoloras [3] .

Una secuencia similar de reacciones subyace a la síntesis de AZT desarrollada por Lin y Prusoff [5] , sin embargo, los métodos de las etapas individuales fueron optimizados por ellos.

Mecanismo de acción

Al igual que otros inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, después de la triple fosforilación , el trifosfato de zidovudina actúa como un terminador de la cadena de ADN sintetizada a partir de la plantilla de ARN [2] . Por lo tanto, la zidovudina es un profármaco , ya que la zidovudina por sí misma no inhibe la transcripción inversa [6] .

En experimentos sobre la inhibición de la acción citopática del VIH, se encontró un efecto protector pronunciado de la zidovudina en concentraciones de 5-10 μM, que no suprimen el funcionamiento normal de las células T y las células B [ 6] . Al mismo tiempo, se observó una inhibición completa de la transcriptasa inversa a concentraciones de 0,5 μM y superiores [6] .

Farmacocinética

Metabolismo

Estudios clínicos

La zidovudina se ha estudiado en numerosos ensayos clínicos y tiene la mayor experiencia de cualquier otro fármaco (más de 20 años).

Propiedades físicas

Cristales incoloros. La solubilidad en agua a 25 °C es de 20,1 mg/ml. Punto de fusión 119−121 °C [3] . pH de una solución acuosa al 10% - 6.5 - 6.6.

Dosis

Dosis y formas de liberación: cápsulas de 100 mg, 300 mg; solución oral (50 mg en viales de 5 ml, 200 ml); solución para perfusión (200 mg, viales de 20 ml).

Dosis estándar y régimen: 600 mg/día, repartidos en dos o tres tomas: tres veces al día, dos cápsulas de 100 mg, o dos veces al día, 300 mg.

Interacciones medicamentosas y efectos secundarios

Se puede tomar con o sin alimentos, pero los alimentos grasos pueden retrasar la absorción. No compatible con estavudina , la combinación con ribavirina puede no ser efectiva. Aumento de la toxicidad para la médula ósea en combinación con ganciclovir, vincristina, anfotericina B, citostáticos y otros fármacos que deprimen la médula ósea. El paracetamol aumenta el riesgo de desarrollar neutropenia. La metadona aumenta significativamente la concentración plasmática (30-40%), lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios de la azidotimidina.

En dosis altas, se cree que es un mutágeno , un cancerígeno .

Toxicidad aguda - LD50 (rata, oral) - 3500 mg/kg.

Los efectos secundarios más significativos: al comienzo de la terapia (6-8 semanas): mareos, debilidad, disminución del apetito, náuseas, vómitos. Con uso prolongado: anemia, picazón, dolor muscular.

Ya en estudios muy tempranos sobre la monoterapia con zidovudina, se encontró que la zidovudina mejora significativamente la supervivencia, al menos en la inmunodeficiencia severa. Sin embargo, los primeros estudios muy amplios (ACTG 016 y ACTG 019) no lograron demostrar un efecto estadísticamente significativo de la zidovudina sobre la supervivencia en pacientes con infección por VIH asintomática, aunque en ambos casos hubo una reducción significativa en el riesgo de progresión de la infección por VIH. Incluso entonces quedó claro que la eficacia de la monoterapia con zidovudina, muy probablemente, no es muy alta. Pronto, la reputación de la zidovudina sufrió aún más: en el estudio Concorde, se encontró que el tratamiento con zidovudina no produjo un efecto positivo a largo plazo. Además, en los primeros años se administraba zidovudina a dosis muy altas (1500 mg/día), lo que provocaba una supresión severa de la hematopoyesis. Pero incluso ahora, cuando la zidovudina se usa en dosis más bajas (500-600 mg/día), no debe subestimarse su efecto tóxico sobre la médula ósea; por lo tanto, en pacientes que reciben zidovudina, es obligatorio controlar los indicadores de un análisis de sangre clínico. El uso a largo plazo de zidovudina casi siempre conduce a macrocitosis (un aumento en el volumen promedio de eritrocitos, cuya presencia puede usarse en cierta medida para juzgar la adherencia al régimen de tratamiento [7] .

En 2011, la zidovudina fue criticada luego del estudio Gilead 934, que encontró que la zidovudina era sustancialmente menos efectiva que el tenofovir. En este gran ensayo aleatorizado, los pacientes que nunca habían recibido TAR recibieron efavirenz en combinación con zidovudina y lamivudina o tenofovir y emtricitabina. En particular, los pacientes tratados con zidovudina tenían más probabilidades de desarrollar anemia grave, lo que sirvió de base para la interrupción del tratamiento en el 5,5 % de los casos. Después de 144 semanas, la proporción de pacientes con una carga viral inferior a 400 copias/ml en el grupo de zidovudina fue menor que en el grupo de tenofovir (58% frente a 71%). Esta diferencia se debió en gran parte al hecho de que más pacientes se retiraron antes del estudio debido a efectos secundarios en el grupo de zidovudina (11 % frente a 5 %). Además de los síntomas de depresión hematopoyética (anemia y neutropenia), los efectos secundarios que llevaron a la interrupción del tratamiento incluyeron principalmente trastornos gastrointestinales (p. ej., náuseas), que generalmente se desarrollaron en las primeras semanas después del inicio del tratamiento. Además, en pacientes tratados con zidovudina, hubo una disminución significativa en el grosor del tejido adiposo subcutáneo en las extremidades [7] .

Por estas razones, muchas guías y estándares han excluido a la zidovudina de la lista de medicamentos preferidos de primera línea para el tratamiento de pacientes que no han recibido TAR previamente. Otra desventaja importante de este medicamento es la necesidad de tomarlo dos veces al día, mientras que muchos medicamentos antirretrovirales son suficientes para tomarlos una vez al día. Esto excluye la posibilidad de incluir zidovudina en regímenes de TAR de una vez al día. Sin embargo, la zidovudina sigue estando incluida en algunos regímenes de TAR, regímenes para prevenir la transmisión maternoinfantil del VIH y regímenes de profilaxis posterior a la exposición debido a su beneficio comprobado, especialmente en respuesta a mutaciones de resistencia viral. Por ejemplo, las cepas con mutaciones K65R o M184V son hipersensibles a la zidovudina. Otras ventajas de la zidovudina son la ausencia de efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central y una buena penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Indicaciones de uso

Etapas tempranas (con un número de células T4 inferior a 500/mm 3 ) y tardías de la infección por VIH, prevención de la infección transplacentaria por VIH del feto.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad , leucopenia (recuento de neutrófilos inferior a 0,75×10 9 /l) [8] , anemia (hemoglobina inferior a 70 g/l) [9] .

Drogas combinadas

La zidovudina es muy eficaz cuando se usa en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En la década de 1990, la combinación de zidovudina y lamivudina fue una de las combinaciones principales de NRTI más utilizadas en los regímenes de TAR. En septiembre de 1997, se aprobó el uso de un fármaco combinado de lamivudina y zidovudina con el nombre comercial Combivir [2] .

En noviembre de 2000, se aprobó una combinación de abacavir , lamivudina y zidovudina con el nombre comercial Trizivir [2] .

Fuentes

1. ↑ Zidovudina . Enciclopedia de Medicamentos y Productos Farmacéuticos . Patente de radar. — Instrucción, aplicación y fórmula. (Ruso)
2. ↑ 1 2 3 4 5 De Clercq, Erik. Medicamentos antivirales aprobados en los últimos 50 años  : [ ing. ]  / Erik De Clercq, Guangdi Li // Clin. microbiol Rev. _ - 2016. - Vol. 29, núm. 3 (1 de julio). - Pág. 695-747. — ISSN 1098-6618 . -doi : 10.1128/ CMR.00102-15 . — PMID 27281742 .
3. ↑ 1 2 3 4 Horwitz, Jerome P. Nucleósidos. V. Los monomesilatos de 1-(2'-Desoxi-β-D-lixofuranosil)timina  : [ ing. ]  / Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel // J. Org. quimica _ - 1964. - Vol. 29, núm. 7 (julio). - Pág. 2076-2078. — ISSN 0022-3263 . -doi : 10.1021/ jo01030a546 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pattishall, Katryn H. Descubrimiento y desarrollo de la zidovudina como piedra angular de la terapia para controlar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana  // La búsqueda de medicamentos antivirales  : Historias de casos desde el concepto hasta la clínica: [ ing. ]  / Julián Adams ; Vicente J. Merluzzi. - Boston, MA : Birkhäuser, 1993. - 2. - P. 23-43. — XIII, 240 pág. - ISBN 978-1-4899-6720-6 . -doi : 10.1007 / 978-1-4899-6718-3_2 .
5. ↑ 1 2 Lin, Tai Shun. Síntesis y actividad biológica de varios aminoanálogos de timidina  : [ ing. ]  / Tai-Shun Lin, William H. Prusoff // J. Med. quimica _ - 1978. - vol. 21, núm. Enero 1). - Pág. 109-112. — ISSN 0022-2623 . -doi : 10.1021/ jm00199a020 .
6. ↑ 1 2 3 4 Mitsuya, Hiroaki. 3'-azido-3'-desoxitimidina (BW A509U): un agente antiviral que inhibe la infectividad y el efecto citopático del virus linfotrópico T humano tipo III/virus asociado a la linfadenopatía in vitro  : [ ing. ]  / Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo , Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder. // PNA . - 1985. - vol. 82, núm. 20 (1 de octubre). — Pág. 7096–7100. —PMID 2413459 . _
7. ↑ 1 2 3 Christian Hoffman, Jurgen K. Rockstro. Tratamiento de la infección por VIH 2011 S. 89-90. Terapia antirretroviral en línea (2012). Consultado el 17 de junio de 2013. Archivado desde el original el 18 de junio de 2013. (indefinido)
8. ↑ Instrucciones de uso
9. ↑ Zidovudina . Terapia antirretroviral en línea (31 de julio de 2012). Consultado el 17 de junio de 2013. Archivado desde el original el 18 de junio de 2013. (indefinido)

Enlaces

Pautas de práctica médica para el VIH/SIDA aprobadas por el gobierno federal.  (Inglés) . Un servicio del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (HHS). Fecha de acceso: 30 de enero de 2016.