Neurotrofina-3

Neurotrofina-3 ( ing.  Neurotrofina-3; NT-3 ) es una proteína codificada en humanos por el gen NTF3. [1] [2]

Esta proteína es un factor neurotrófico que pertenece a la familia NGF de neurotrofinas (nerve growth factores, factores de crecimiento nervioso). Es un factor de crecimiento proteico que actúa sobre neuronas específicas del sistema nervioso periférico y central ; asegura la diferenciación y supervivencia de las neuronas existentes y también apoya el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . NT-3 fue el tercer factor neurotrófico descrito después de NGF y BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). [3]

En un organismo en desarrollo, las neurotrofinas son sintetizadas por una célula diana (por ejemplo, un huso muscular ), se difunden hacia la neurona y se unen a las moléculas receptoras en su superficie, lo que conduce al crecimiento activo del axón . Como resultado, el axón llega a la célula diana y establece contacto sináptico con ella.

La neurotrofina-3 se ha estudiado como tratamiento para el estreñimiento . En un ensayo de fase II aleatorizado , doble ciego, controlado con placebo , la administración subcutánea de neurotrofina-3 tres veces por semana aumentó significativamente la frecuencia de deposiciones completas espontáneas y mejoró el efecto de otros fármacos para el tratamiento del estreñimiento [4] .

Funciones

Aunque la gran mayoría de las neuronas en el cerebro de los mamíferos se forman antes del nacimiento, algunas partes del cerebro de los animales adultos conservan la capacidad de desarrollar nuevas neuronas a partir de células madre neuronales . Este proceso se conoce como neurogénesis . Las neurotrofinas estimulan y controlan la neurogénesis.

NT-3 es único porque tiene el potencial de estimular una gran cantidad de neuronas, dada su capacidad para activar dos receptores de neurotrofina tirosina quinasa (TrkC y TrkB, ver más abajo).

Los ratones que nacieron sin la capacidad de sintetizar NT-3 experimentaron una falta de propioceptores y varias neuronas mecanorreceptoras . [5] [6]

Mecanismo de acción

NT-3 se une a tres receptores de superficie celular capaces de responder a este factor de crecimiento:

• TrkC (Pista C) es claramente un receptor "fisiológico" ya que se une a NT-3 con la mayor afinidad . [7] [8]

• Sin embargo, NT-3 es capaz de unirse y señalizar a través de los receptores TrkC relacionados, TrkB.

• Finalmente, NT-3 también es capaz de unirse a un segundo tipo de receptor, distinto de Trk, llamado L NGFR (receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad).

Receptores de alta afinidad

TrkC es un receptor con actividad de tirosina quinasa, lo que significa que media las acciones de NT-3, lo que hace que ciertas tirosinas se fosforilen en las proteínas de la célula y activen el crecimiento celular.

Como ya se mencionó, existen otros receptores Trk: TrkA y TrkB. También se ha mencionado que existen otros factores neurotróficos estructuralmente similares a la NT-3:

• NGF (factor de crecimiento nervioso)
• BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro)
• NT-4 (neurotrofina-4)

Mientras que TrkB media en las reacciones de BDNF, NT-4 y NT-3, TrkA puede ser activado por NGF y TrkC solo por NT-3.

Receptores de baja afinidad

El papel de otro receptor NT-3, L NGFR , es menos claro.

Las células que tienen receptores Trk y LNGFR pueden mostrar más actividad debido al aumento de la "microconcentración" de neurotrofina.

Sin embargo, también se ha demostrado que LNGFR puede enviar una señal a la célula para que muera por apoptosis  , lo que significa que las células que solo tienen receptores LNGFR en ausencia de receptores Trk morirán en lugar de sobrevivir en presencia de neurotrofinas.

Imágenes PDB

• 1b8k: Humano NT-3

• Estructura de BDNF /NT-3 (heterodímero)

• 1nt3: Humano NT-3

Fuentes

1. ↑ Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R 3rd, Ip NY, Belluscio L., de la Monte SM, Squinto S., Furth ME, Yancopoulos GD Factor neurotrófico derivado del cerebro humano y de rata y neurotrofina-3: estructuras genéticas, distribuciones y localizaciones cromosómicas  (inglés)  // Genomics: journal. - 1991. - Octubre ( vol. 10 , no. 3 ). - Pág. 558-568 . -doi : 10.1016 / 0888-7543(91)90436-I . —PMID 1889806 .
2. ↑ Entrez Gene: NTF3 neurotrofina 3 . (indefinido)
3. ↑ Maisonpierre P., Belluscio L., Squinto S., Ip N., Furth M., Lindsay R., Yancopoulos G. Neurotrofina-3: un factor neurotrófico relacionado con NGF y BDNF  //  Ciencia: revista. - 1990. - vol. 247 , núm. 4949 Parte 1 . - P. 1446-1451 . -doi : 10.1126 / ciencia.2321006 . — PMID 2321006 .
4. ↑ Parkman H, Rao S, Reynolds J, et al. Neurotrofina-3 mejora el estreñimiento funcional. Am J Gastroenterol 2003;98:1338-1347
5. ↑ Tessarollo L., Vogel K., Palko M., Reid S., Parada L. La mutación dirigida en el gen de la neurotrofina-3 da como resultado la pérdida de neuronas sensoriales musculares  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : diario. - 1994. - vol. 91 , núm. 25 . - Pág. 11844-11848 . -doi : 10.1073/ pnas.91.25.11844 . —PMID 7991545 .
6. ↑ Klein R., Silos-Santiago I., Smeyne R., Lira S., Brambilla R., Bryant S., Zhang L., Snider W., Barbacid M. Disruption of the neurotrophin-3 receptor gene trkC eliminas la muscle aferentes y resultados en movimientos anormales  (inglés)  // Nature: journal. - 1994. - vol. 368 , núm. 6468 . - Pág. 249-251 . -doi : 10.1038/ 368249a0 . —PMID 8145824 .
7. ↑ Lamballe F., Klein R., Barbacid M. trkC, un nuevo miembro de la familia trk de tirosina proteína quinasas, es un receptor de neurotrofina-3  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1991. - vol. 66 , núm. 5 . - Pág. 967-979 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90442-2 . —PMID 1653651 .
8. ↑ Tessarollo L., Tsoulfas P., Martin-Zanca D., Gilbert D., Jenkins N., Copeland N., Parada L. trkC, un receptor de neurotrofina-3, se expresa ampliamente en el sistema nervioso en desarrollo y en -tejidos neuronales  (inglés)  // Desarrollo: revista. - 1993. - vol. 118 , núm. 2 . - Pág. 463-475 . —PMID 8223273 .