| tiloron | |
|---|---|
| Tiloronum | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | Dihidrocloruro de 2,7-bis-[2-(dietilamino)etoxi] fluoren-9-ona |
| Fórmula bruta | C 25 H 34 N 2 O 3 |
| Masa molar | 483,47094 g/mol |
| CAS | 27591-97-5 |
| PubChem | 5475 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo |
• inmunomoduladores • antivirales [1] |
| ATX | ATXJ05AX |
| Formas de dosificación | |
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comprimidos recubiertos de 60 y 125 mg; [2] cápsulas 125 mg |
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| Otros nombres | |
| Amiksin, Lavomax, Tilaksin, Tiloram, Tiloron, ORVIS Immuno, Flogardin, ARVI-ksin | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
Tiloron es un inductor sintético de interferón de bajo peso molecular que se usa por vía oral como agente antiviral [3] . También hay informes de sus propiedades anticancerígenas y antiinflamatorias. En formas de dosificación se utiliza en forma de diclorhidrato [4] .
Registrado en Rusia [5] , Ucrania [6] , Kazajstán [7] , Bielorrusia [8] , Armenia, Georgia, Kirguistán, Moldavia, Turkmenistán, Uzbekistán [9] como fármaco antiviral e inmunomodulador. No se dispone de información sobre el uso de tilorona como medicamento fuera de la antigua URSS .
Desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia , el fármaco no cuenta con pruebas convincentes de eficacia . La acción de la tilorona se ha estudiado principalmente en animales y en experimentos in vitro . Hasta abril de 2009, solo se ha registrado en el catálogo de MEDLINE un ensayo aleatorizado en humanos con tilorona, realizado en 1981 . En el CIS, se realizaron una serie de ensayos clínicos locales de tilorona, en su mayoría de baja calidad, la mayoría de las veces sin aleatorización y control con placebo y/o el uso de criterios de eficacia no estándar .
La inclusión de tilorona en los estándares RF [10] para el tratamiento de una serie de infecciones (influenza, ARVI, hepatitis viral, encefalitis viral, mielitis, etc.) fue la razón de su inclusión en la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales de la Federación Rusa (en la lista de medicamentos vitales de la Organización Mundial de la Salud la tilorona está ausente [11] ), lo que impide que las farmacias aumenten descontroladamente los precios de este medicamento. Pero por otro lado, teóricamente puede contribuir a un mayor nivel de ventas de la droga [12] a precios regulados.
La sustancia Tiloron fue patentada en los Estados Unidos en 1968 y se intentó hacer un medicamento con ella, pero estos intentos fracasaron en la década de 1970. En la URSS, a base de tilorona, los farmacéuticos fabricaron el fármaco Amiksin , que se utiliza en Rusia y varios países vecinos [13] .
La primera mención de 2,7-bis-[2-( dietilamino ) etoxi]fluorenona-9 se encuentra en la solicitud de patente de EE. compuestos, posteriormente denominados colectivamente "Análogos de Tilorona" - Análogos de Tilorona) y las propiedades antivirales de esta sustancia. Las primeras publicaciones en una revista científica fueron artículos de Gerald D. Mayer y Russell F. Krueger en la revista Science, una de las publicaciones científicas más respetadas (el factor de impacto para 1981 supera los 138) [14] [15] . Los primeros ensayos de seguridad e inducción de interferón en humanos datan de 1971 [16] .
En 1973, la revista Antibióticos publicó un artículo de Zinaida Vissarionovna Yermolyeva y coautores sobre las propiedades interferonógenas de la tilorona [17] . Este artículo, aparentemente, despertó el interés de los científicos soviéticos en la tilorona.
En 1975, en el Instituto Físico-Químico de la Academia de Ciencias de la RSS de Ucrania (Odessa), Litvinova L.A. y sus colegas sintetizaron tilorona por primera vez en la URSS [18] .
Inducción de interferón: la tilorona es el primer inductor eficaz oral de interferón de bajo peso molecular [17] [19] descrito . Induce la producción de interferones de 3 clases principales: α (alfa), β (beta) y γ (gamma). Los principales productores de interferones son las células epiteliales intestinales, los hepatocitos, los linfocitos T y los granulocitos. Penetra la barrera hematoencefálica e induce la formación de interferones en las células de la neuroglia y las neuronas cerebrales. Después de la administración oral del fármaco, la producción de interferones se distribuye según el esquema: intestino → hígado (después de 4 a 6 horas) → sangre (después de 20 a 24 horas) → pulmones, bazo, cerebro y otros tejidos (después de 48 horas) ). Se ha demostrado [20] que la tilorona provoca un aumento notable y significativo de los títulos de interferón.
Para uno de los nombres comerciales de tilorona, el medicamento "Amiksin" (el ingrediente activo es tiloron), de acuerdo con las instrucciones aprobadas, la estimulación de la formación de todo tipo de interferones (alfa, beta, gamma y lambda) en el cuerpo tiene ha sido probado [21] .
Según la información de los fabricantes de los prospectos de medicamentos fabricados a base de tilorona en la CEI (Flogardin, Tiloron, Tiloram, Lavomax y Amiksin), el medicamento en adultos está indicado para la hepatitis viral A, B, C; infección herpética y por citomegalovirus ; como parte de la terapia compleja de encefalomielitis infecciosa-alérgica y viral ( esclerosis múltiple , leucoencefalitis , uveoencefalitis , etc.), clamidia urogenital y respiratoria ; en el tratamiento y prevención de la gripe y el SARS .
La forma infantil del medicamento "Amixin", que tiene el estatus de OTC , está indicada para su uso en niños a partir de los 7 años para el tratamiento y prevención de la influenza y el SARS.
La terapia compleja de infecciones neurovirales debe llevarse a cabo bajo supervisión médica.
No se han estudiado sistemáticamente las interacciones farmacológicas de la tilorona con otros agentes. Se sabe que la tilorona [22] , al igual que otros inductores de interferón [23] , es capaz de reducir la actividad del sistema enzimático, el citocromo P450. Aparentemente, este efecto se debe al propio interferón inducido, ya que se ha demostrado una disminución similar en la actividad de varias isoformas de CYP con la administración directa de interferón [24] [25] . Por lo tanto, al prescribir tilorona, se debe tener en cuenta la posibilidad de reducir la tasa de metabolismo mediado por el citocromo-P450 de otros fármacos y, posiblemente, ajustar sus dosis y/o regímenes de administración en consecuencia. Por lo tanto, el uso combinado de tilorona (Amiksin) y metronidazol ha reducido significativamente la frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios asociados con la hepatotoxicidad del metronidazol [26] . El mismo mecanismo es probablemente el responsable de la actividad antimutagénica y anticancerígena de la tilorona [27] [28] .
Muchos fármacos se metabolizan e inactivan en el cuerpo por acetilación. La tasa de acetilación se determina en gran medida genéticamente y también puede variar bajo la influencia de otras drogas. Dado que la tilorona se procesa en el retículo endoplásmico, donde está presente la acetiltransferasa , no se excluye su influencia en la acetilación. Se estudió una posible relación entre el uso de tilorona y el proceso de acetilación de la sustancia modelo procainamida en ratas. El uso preliminar de tilorona conduce a un aumento en la tasa de acetilación en un tercio [29] , lo que puede requerir un ajuste adicional en las dosis de medicamentos que son potencialmente susceptibles a la acetilación, como las sulfanilamidas, los medicamentos antituberculosos (ftizopiram, isoniazida) y otros.
Hasta abril de 2009, solo se ha registrado en el catálogo de MEDLINE un [30] ensayo aleatorizado en humanos con tilorona, realizado en 1981 [30]. El estudio está dedicado al estudio de una serie de fármacos para el tratamiento del cáncer de mama con metástasis. En este estudio, la tilorona tuvo las tasas de supervivencia más bajas entre todos los fármacos estudiados [31] .
El registro de tilorona en el CIS como medicamento terapéutico fue precedido por una serie de ensayos clínicos locales.
En las publicaciones científicas disponibles en línea hay un informe sobre el único estudio aleatorizado de la eficacia de la amixina en la gripe y otras infecciones virales respiratorias en niños, que se realizó en 2001 y mostró una reducción de 2,5 veces en la duración de los síntomas de intoxicación y una reducción de 2 veces en el tiempo de recuperación en el contexto de la terapia con antibióticos en niños con formas complicadas de SARS. Los resultados se publicaron en la revista médica rusa VAK , no revisada . El estudio involucró a 180 niños.[ pequeña muestra ] mayores de 7 años, enfermos de influenza o SARS. No se observaron eventos adversos en ninguno de los casos. (Los autores no indican qué eventos adversos no se identificaron; si estamos hablando de eventos adversos como tales, y no solo de EA potencialmente asociados con el fármaco, la ausencia total de EA en 180 niños enfermos examinados sugiere que no hubo un registro suficientemente completo de información acerca de la seguridad; en particular, el artículo no compara la frecuencia de eventos adversos en el grupo de placebo con los eventos adversos en el grupo de tilorona [32] ) .
Amixin fue probado en personal médico en el Hospital Clínico Botkin (Moscú, Rusia) para la prevención de infecciones virales respiratorias agudas. El uso de la droga redujo la frecuencia de las manifestaciones de los síntomas de ARVI en 3,4 veces [33] .
Después de 2001, se publicaron varios artículos sobre ensayos clínicos de tilorona realizados en Rusia y Ucrania. Las características comunes de estos estudios son un pequeño número de observaciones, la ausencia de aleatorización y control con placebo y/o el uso de criterios de eficacia no estándar (por ejemplo, cuando se evalúa la eficacia de un fármaco en el tratamiento de una infección viral). por un indicador subjetivo - bienestar, y no por un objetivo - análisis virológico) [34] [35] [36] .
Un ejemplo de uno de los estudios clínicos realizados en los países de la antigua URSS es un estudio sobre el estudio del estado del interferón en pacientes con colitis ulcerosa inespecífica. 113 pacientes participaron en este estudio[ pequeña muestra ] dividida en 4 grupos, de los cuales solo uno recibió amixina. Sobre la base de los resultados de este estudio, se concluyó que la tilorona tiene un efecto normalizador en el estado de interferón de los pacientes. [34]
Se dedican dos artículos al efecto terapéutico de lavomax en el tratamiento de infecciones urogenitales [37] y cistitis [20] . Se observó eliminación de bacterias y síntomas de cistitis acelerados en un tercio. El estudio se realizó sin control con placebo, dentro del cual se ubica el efecto observado.
Los resultados de los estudios realizados en algunas universidades médicas de Ucrania no se publican en periódicos médicos científicos, sino en sitios web médicos marcados como "publicidad", por ejemplo [38] .
En un cultivo celular bsc-1 (línea sensible al interferón), la tilorona a una concentración de 10 μg/ml inhibía, como el arabinósido de citosina, pero más fuerte que este último, la síntesis de proteínas virales (virus del herpes simple y virus de la estomatitis vesicular) y ácidos nucleicos, y no se observó el efecto del fármaco, si el cultivo se lavó del fármaco 24 horas antes de la infección con el virus [39] [40] .
Administración de ratones protegidos con tilorona[ significado del hecho para la práctica clínica? ] de dosis letales de Francisella tularensis , aumentó la supervivencia cuando se infectaron con dosis subletales de Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae y Salmonella enteritidis [41] [42] [43] . En ratones, se ha demostrado que la tilorona es eficaz en las micosis sistémicas causadas por hongos de levadura (Candida albicans) y moho (Aspergillus) [44] .
Tiloron (30-60 mg/kg, ip, diariamente, dosis óptima (óptima) - 30 mg/kg) aumentó la vida útil promedio de los animales en 8 veces[ significado del hecho para la práctica clínica? ] (LES) con carcinosarcoma ascítico injertado 256 (carcinosarcoma ascítico Walker 256), a pesar de que la rifampicina (10-100 mg/kg, opt. 100 mg/kg) y poliI-poliC (inductor de interferón, 5-20 mg/kg , óptimo 10 mg/kg) proporcionó solo un aumento de 2,25 y 2 veces en la esperanza de vida, respectivamente [45] .
Tiloron a una dosis de 200 mg/kg (vía intragástrica) administrada 18 horas antes de la exposición a rayos X (las dosis fueron 450, 550 y 700 R) proporcionó protección al 100, 65 y 30 % de los ratones[ significado del hecho para la práctica clínica? ] BALB/c al 85 %, 35 % y 5 % de supervivencia en el control, respectivamente, y aumentó significativamente el número de esplenocitos formadores de rosetas después de la exposición a radiación 60 Co-γ (0,7 rad/min., 700 rad) [46] .
En la Federación Rusa , los medicamentos de tilorona están registrados: Amiksin, Lavomax, ORVIS Immuno, ARVI-xin, Flogardin, Tilaxin, Tiloron, Tiloram [5] . En Ucrania , los medicamentos Amiksin y Lavomax con el ingrediente activo tilorona están registrados por el Servicio Estatal de Medicamentos y Dispositivos Médicos [47] . Tiloron está registrado en Kazajstán con dos nombres comerciales (Amiksin, Lavomax) [7] . Amiksin está registrado en Armenia [48] , Uzbekistán [49] , Georgia, Kirguistán, Moldavia [50] .
Según un miembro de la Sociedad de Especialistas en Medicina Basada en la Evidencia (Presidente en 2008-2017, Vicepresidente desde 2017), el autor de monografías sobre medicina basada en la evidencia y epidemiología , Doctor en Ciencias Médicas Profesor Vasily Vlasov , amixin (el el principio activo es tilorona) no tiene pruebas convincentes de su eficacia [51 ] .
La periodista médica Karen Shainyan argumentó que la amixina se encuentra entre los medicamentos que tienen un patrocinador autorizado (un académico o un funcionario del Ministerio de Salud), una amplia campaña publicitaria, un área de distribución dentro de Rusia y la ex Unión Soviética y falta de evidencia. base al nivel de los estándares mundiales [13] .
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