Oseltamivir

Oseltamivir (oseltamivir, oseltamivir ), el fosfato de oseltamivir  es un fármaco antiviral que pertenece al grupo de los inhibidores de la neuraminidasa [1] . La medicina basada en la evidencia no ha demostrado la eficacia clínica del oseltamivir [2] .

En Rusia, se conoce bajo la marca "Tamiflu" [3] [4] . En Bielorrusia , se produce bajo la marca "Flustop" [5] [6] . Muchas organizaciones médicas recomiendan el oseltamivir para las personas que tienen complicaciones o que corren un alto riesgo de complicaciones dentro de las 48 horas posteriores a los primeros síntomas de infección [7] . Recomiendan este fármaco para prevenir la infección en personas de alto riesgo, pero no en la población general. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que los médicos usen su discreción para tratar a los pacientes de bajo riesgo que se presenten dentro de las 48 horas posteriores a los primeros síntomas de infección [7] [8] [9] . El oseltamivir se toma por vía oral en forma de tableta o líquido [10] .

Las recomendaciones para el oseltamivir son controvertidas, al igual que las críticas a las recomendaciones [7] [11] [12] [13] . Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que el oseltamivir no redujo las hospitalizaciones y que no hubo evidencia de una reducción en las complicaciones de la influenza [13] . Dos metanálisis concluyeron que los beneficios en personas sanas no superan los riesgos [14] [15] . También encontraron poca evidencia de si el tratamiento afecta el riesgo de hospitalización o muerte en grupos de alto riesgo [14] [15] . Sin embargo, otro metanálisis mostró que el oseltamivir es eficaz para prevenir la influenza a nivel individual y doméstico [16] .

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos , diarrea , dolor de cabeza y dificultad para dormir [10] . Otros efectos secundarios pueden incluir síntomas psiquiátricos y convulsiones [10] [17] [18] . En los EE. UU., el fármaco se recomienda para la gripe durante el embarazo [19] . Un pequeño número de mujeres embarazadas lo tomó sin signos de problemas [19] . Es posible que se requieran ajustes de dosis en pacientes con problemas renales [10] .

Descripción

El fosfato de oseltamivir es el precursor del carboxilato de oseltamivir, que es un inhibidor de la neuraminidasa . El carboxilato se forma en el cuerpo a partir del fosfato bajo la influencia de las enzimas digestivas [20] . Como se reveló en experimentos in vitro , el carboxilato de oseltamivir se une a la proteína de superficie de los virus de la influenza tipo A y B mediante la neuraminidasa. Dado que los viriones de la gripe utilizan la neuraminidasa para salir de la célula, el oseltamivir, al igual que otros inhibidores de la neuraminidasa, debería evitar la propagación del virus en el cuerpo [21] [22] .

Aplicaciones médicas

Gripe

El oseltamivir y el zanamivir tienen pequeños efectos no específicos, lo que reduce el tiempo de alivio de los síntomas de la influenza en adultos pero no en niños asmáticos. El uso de cualquier fármaco como profilaxis reduce el riesgo de desarrollar gripe sintomática. Los ensayos de tratamiento con oseltamivir o zanamivir no abordan la cuestión de si las complicaciones de la influenza (p. ej., neumonía) se reducen debido a la falta de determinaciones de diagnóstico. El uso de oseltamivir aumenta el riesgo de efectos secundarios como náuseas, vómitos, efectos psiquiátricos e insuficiencia renal en adultos y vómitos en niños. La menor biodisponibilidad puede explicar la menor toxicidad de zanamivir en comparación con oseltamivir. Al decidir si usar ambos medicamentos para prevenir o tratar la influenza, se debe considerar el equilibrio entre los beneficios y los daños. El mecanismo de acción del virus de la influenza propuesto por los fabricantes no se corresponde con los datos clínicos [23] [24] .

El oseltamivir y el zanamivir parecen tener un beneficio modesto para acortar la duración de la enfermedad en niños con influenza. Sin embargo, nuestro[ ¿De quién? ] el análisis se vio limitado por el pequeño tamaño de las muestras y la imposibilidad de combinar datos de diferentes estudios. Además, la inclusión de datos solo de ensayos publicados podría dar lugar a un sesgo de publicación significativo. Según los datos de ensayos publicados, el oseltamivir reduce la incidencia de otitis media aguda en niños de uno a cinco años, pero se asocia con un riesgo significativamente mayor de vómitos. Un estudio demostró que el octanoato de laninamivir fue más efectivo que el oseltamivir para acortar la duración de la enfermedad en niños con influenza A/H1N1 resistente al oseltamivir. El beneficio de oseltamivir y zanamivir en la prevención de la transmisión doméstica de la influenza es pequeño y se basa en evidencia débil. Sin embargo, la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en niños en riesgo aún es incierta. Se necesitan estudios más amplios y de alta calidad con poder estadístico suficiente para determinar la eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa en la prevención de complicaciones graves de la influenza (como neumonía u hospitalización), especialmente en grupos de riesgo [25] .

Propiedades físicas

Polvo de color blanco o amarillento [20] .

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El fosfato de oseltamivir es un "profármaco". En el cuerpo, se convierte en carboxilato de oseltamivir, que ya es un ingrediente activo [20] .

El carboxilato de oseltamivir es un inhibidor de la neuraminidasa de los virus de influenza A y B [20] .

Farmacocinética

Absorbido en el tracto gastrointestinal , metabolizado en los intestinos y principalmente en el hígado a carboxilato de oseltamivir, que se determina en la sangre 30 minutos después de la administración oral. La concentración máxima del metabolito activo se alcanza después de 2-3 horas. El carboxilato de oseltamivir no se metaboliza más, se excreta principalmente por los riñones, hasta un 20%, a través de los intestinos [20] .

La biodisponibilidad es de alrededor del 80 % [26] . La vida media es de 10-12 horas [26] [3] .

Información sobre eficacia y seguridad

Calificaciones de eficiencia

Según la Organización Mundial de la Salud y los Centros para el Control de Enfermedades ( CDC ) de EE. UU., publicados en el otoño de 2009, los resultados de las pruebas para los virus de influenza A/ H1N1 (California/04/2009) obtenidos de pacientes en México y los Estados Unidos de América mostró que los nuevos virus son sensibles a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir ), pero resistentes a otra clase: los adamantanos ( amantadina , rimantadina ) [27] [28] [29] .

En el sitio web oficial del fármaco Tamiflu [30] , se informa que no se ha establecido la eficacia del fármaco en el tratamiento de la gripe en pacientes con enfermedades cardíacas y/o respiratorias crónicas.

Los estudios publicados hasta 2009 muestran que el oseltamivir reduce la duración de los síntomas gripales en pacientes sanos (es decir, pacientes sin otras enfermedades) en una media de 0,5 días y de 0,74 días en pacientes de riesgo cuando el tratamiento se inicia en las primeras horas tras el contacto con el paciente [31] .

No existen datos fiables sobre si tomar oseltamivir afecta la incidencia de complicaciones, como el riesgo de hospitalización o neumonía [32] .

En diciembre de 2010, la Organización Mundial de la Salud informó que 314 muestras de influenza H1N1 distribuidas en 2009 eran resistentes al oseltamivir [33] .

Entre los virus de influenza circulantes, se han identificado cepas resistentes al oseltamivir, incluso en personas que no han sido tratadas con este medicamento [34] .

La medicina basada en la evidencia no ha confirmado la eficacia clínica del oseltamivir como medicamento antiviral. El mecanismo de acción específico del virus de la influenza según lo declarado por el fabricante no es consistente con la evidencia clínica. Los datos disponibles no respaldan las afirmaciones sobre la capacidad del oseltamivir para interrumpir la transmisión del virus de persona a persona y reducir las complicaciones de la influenza. Según estudios clínicos, el carboxilato de oseltamivir puede reducir los síntomas de la gripe sin afectar al virus en sí [2] .

La FDA señaló que Tamiflu, Roche , afirma incorrectamente que el medicamento reduce la gravedad y la frecuencia de las recaídas de la influenza, y escribió en su refutación: "No se ha demostrado que Tamiflu prevenga las posibles consecuencias (hospitalización, muerte o complicaciones económicas) asociadas con influenza estacional, aviar o pandémica” [35] .

Posibles efectos secundarios

• Náuseas , vómitos , insomnio , mareos , diarrea , letargo, dolores de cabeza , dolor de garganta , tos , dolor abdominal [36] . Además, el uso de oseltamivir se ha asociado con eventos renales y psiquiátricos [2] .
• Los datos de estudios posteriores a la comercialización del fármaco en 2006 (principalmente obtenidos en Japón) indican un alto riesgo, especialmente en niños, de desarrollo de alteración de la conciencia ( reacciones psicóticas , delirio ). En este sentido, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ( FDA ) y el fabricante del medicamento ( Roche Laboratories, Inc. ) informaron a los trabajadores de la salud sobre los cambios en la anotación del medicamento [37] .

Historia

Oseltamivir fue creado por la empresa de biotecnología Gilead Sciences, Inc. , sintetizado a partir del ácido shikímico [38] .

En 1999, la FDA aprobó el uso de Tamiflu (fosfato de oseltamivir) en el tratamiento de la gripe en adultos en los dos primeros días de la enfermedad [39] [40] [41] , posteriormente la FDA describió la eficacia del fármaco en su conjunto . como "modesto" [2] .

En 2009, la OMS recomendó el oseltamivir para el tratamiento de la influenza [42] [1] .

En 2016, los autores del Grupo Cochrane de Revisión de Infecciones  Respiratorias Agudas presentaron una solicitud a la OMS para eliminar el oseltamivir de las Listas Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS [3] [ 42] .  

Crítica

En 2006 [43] y 2014 [44] [45] se criticaron las compras masivas del medicamento por parte de países individuales, en particular las realizadas en 2005 ("gripe aviar" H5N1) por parte de Gran Bretaña, Canadá, Israel, EE. UU., Australia, así como así como las realizadas por países europeos y Estados Unidos en preparación para la epidemia de influenza leve de 2009. Se gastaron miles de millones de dólares y euros en compras [35] .

Desde 2009, la Colaboración Cochrane ha intentado obtener protocolos completos de ensayos clínicos de Roche (el fabricante de oseltamivir) [46] [47] [48] [49] . En 2014, el Grupo de Infecciones Respiratorias Agudas publicó una metarevisión [50] [51] [52] que concluyó que el oseltamivir y el zanamivir tenían un efecto pequeño en la reducción de la duración de los síntomas de la influenza en adultos, observó una reducción en el riesgo de resfriado síntomas con el uso profiláctico. El uso de oseltamivir aumenta las posibilidades de efectos secundarios en adultos y niños. También se observó que el mecanismo de interacción específico con el virus de la influenza asumido por los fabricantes no está confirmado por estudios clínicos [2] .

Las publicaciones de Cochrane han generado controversia por parte del fabricante de Tamiflu, Roche [53] .

Uno de los fundadores de la Colaboración Cochrane, autor de numerosas revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, Peter Götsche , acusó a Roche de ocultar gran parte de los datos de sus ensayos clínicos de oseltamivir. Goetsche señala que, en el mejor de los casos, el oseltamivir reduce la duración de la gripe en 21 horas, lo que se puede lograr con medicamentos mucho más baratos como la aspirina y el paracetamol , y que la empresa ocultó información sobre los efectos secundarios graves del medicamento "tan profundamente que los investigadores de la Colaboración Cochrane no tuvieron la oportunidad de informarlos en su revisión Cochrane”. También señala que un grupo de autores de Roche afirmó en un artículo de revista que no se observaron efectos secundarios graves en ratas y ratones inyectados con dosis muy altas de oseltamivir, aunque, según la filial japonesa de Roche, exactamente las mismas dosis de este droga mató a más de la mitad de los animales [54] .

Patente

Las patentes que cubren la invención del oseltamivir pertenecen a Gilead Sciences , una compañía biofarmacéutica de California (por ejemplo, la patente estadounidense n.° 5763483 [55] se emitió en 1996 y es válida hasta 2016). Los derechos para seguir desarrollando y fabricando el fármaco fueron transferidos por Gilead a Roche en 1996 [56] .

Véase también

• Zanamivir

Notas

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Documentos

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• Certificado de registro LP-005211: Oseltamivir  // Registro Estatal de Medicamentos. - Ministerio de Salud de la Federación Rusa, 2018. - 3 de diciembre.
• Gryadunova, P. E. Instrucciones para el uso médico del medicamento Oseltamivir  : LP-005211-031218 / Ozon Pharm LLC. - Ministerio de Salud de la Federación Rusa, 2018. - 3 de diciembre. — 24 s.
• Instrucciones para el uso médico del medicamento Tamiflu®  : Número de registro P N012090 / 01-070819. - Versión 7. - Suiza: F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2019. - 7 de agosto. — 29 s.

Enlaces

• Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos y niños sanos / Cochrane
• Tamiflu® (oseltamivir)  : Tamiflu®, producción local en la Federación Rusa // Roche: [sitio web].
• Oseltamivir  // Drugs.com . - 2019. - 3 de noviembre. — Fecha de acceso: 28/02/2020.
•  Información sobre Tamiflu (fosfato de oseltamivir) . FDA _ Fecha de acceso: 6 de febrero de 2016. Archivado desde el original el 1 de marzo de 2016.
• Oseltamivir (Oseltamivir) . Enciclopedia de Medicamentos y Productos Farmacéuticos . Patente de radar. — Instrucción, aplicación y fórmula. (Ruso)
• Mishchenko, Ekaterina. Con qué nos tratan: Tamiflu. El fármaco que rompió el sistema  : ¿Ayuda un fármaco antiviral popular? // Indicador. - 2017. - 16 de noviembre.