Mutación

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Mutación ( lat.  mutatio  "cambio") - cambio persistente (es decir, uno que puede ser heredado por los descendientes de una célula u organismo determinado ) cambio en el genoma . El término fue propuesto por Hugh de Vries en 1901 .

La mutagénesis es el proceso por el cual ocurren las mutaciones.

Causas de las mutaciones

Las mutaciones se dividen en espontáneas e inducidas .

Las mutaciones espontáneas ocurren espontáneamente a lo largo de la vida de un organismo en condiciones ambientales normales con una frecuencia de aproximadamente - por nucleótido por generación celular del organismo.

Las mutaciones inducidas se denominan cambios hereditarios en el genoma que ocurren como resultado de ciertos efectos mutagénicos en condiciones artificiales (experimentales) o bajo influencias ambientales adversas .

Las mutaciones aparecen constantemente en el curso de los procesos que ocurren en una célula viva. Los principales procesos que conducen a la aparición de mutaciones son la replicación del ADN, las alteraciones en la reparación del ADN , la transcripción [1] [2] y la recombinación genética .

Asociación de mutaciones con la replicación del ADN

Muchos cambios químicos espontáneos en los nucleótidos dan como resultado mutaciones que ocurren durante la replicación . Por ejemplo, debido a la desaminación de la citosina frente a la guanina, se puede incluir uracilo en la cadena de ADN (se forma un par U-G en lugar del par canónico C-G). Cuando el ADN se replica frente al uracilo , se incluye adenina en la nueva cadena , se forma un par U-A, y durante la siguiente replicación se reemplaza por un par T-A, es decir, se produce una transición (sustitución puntual de pirimidina por otra pirimidina o purina por otra purina).

Asociación de mutaciones con recombinación de ADN

De los procesos asociados con la recombinación, el entrecruzamiento desigual conduce con mayor frecuencia a mutaciones . Por lo general, ocurre cuando hay varias copias duplicadas del gen original en el cromosoma que conservan una secuencia de nucleótidos similar. Como resultado del entrecruzamiento desigual, ocurre una duplicación en uno de los cromosomas recombinantes y una deleción en el otro .

Asociación de mutaciones con la reparación del ADN

El daño espontáneo del ADN es bastante común y tales eventos ocurren en cada célula. Para eliminar las consecuencias de dicho daño, existen mecanismos especiales de reparación (por ejemplo, se corta una sección de ADN errónea y se restaura la original en este lugar). Las mutaciones ocurren solo cuando el mecanismo de reparación por alguna razón no funciona o no puede hacer frente a la eliminación del daño. Las mutaciones que se producen en los genes que codifican proteínas responsables de la reparación pueden provocar un aumento múltiple (efecto mutador) o una disminución (efecto antimutador) de la tasa de mutación de otros genes. Por lo tanto, las mutaciones en los genes de muchas enzimas del sistema de reparación por escisión conducen a un fuerte aumento en la frecuencia de mutaciones somáticas en humanos y esto, a su vez, conduce al desarrollo de xeroderma pigmentosa y tumores malignos del tegumento. Las mutaciones pueden aparecer no solo durante la replicación, sino también durante la reparación: reparación por escisión o post-replicación.

Modelos de mutagénesis

Actualmente, existen varios enfoques para explicar la naturaleza y los mecanismos de formación de mutaciones. Actualmente, el modelo de polimerasa de mutagénesis es generalmente aceptado. Se basa en la idea de que la única razón para la formación de mutaciones son los errores aleatorios de la ADN polimerasa. En el modelo tautomérico de mutagénesis propuesto por Watson y Crick, primero se expresó la idea de que la mutagénesis se basa en la capacidad de las bases de ADN para estar en varias formas tautoméricas . El proceso de formación de mutaciones se considera como un fenómeno puramente físico y químico. El modelo tautomérico de polimerasa de mutagénesis ultravioleta se basa en la idea de que la formación de dímeros de pirimidina de ciclobutano cis-syn puede cambiar el estado tautomérico de sus bases constituyentes. Se está estudiando la síntesis propensa a errores y SOS de ADN que contiene dímeros de pirimidina de ciclobutano cis-syn [3] . Hay otros modelos también.

Modelo de polimerasa de mutagénesis

En el modelo de polimerasa de mutagénesis, se cree que los errores esporádicos en las ADN polimerasas son la única razón para la formación de mutaciones . Por primera vez, Bresler [4] propuso el modelo de polimerasa de mutagénesis ultravioleta . Sugirió que las mutaciones aparecen como resultado del hecho de que las ADN polimerasas, a diferencia de los fotodímeros, a veces insertan nucleótidos no complementarios. Actualmente, este punto de vista es generalmente aceptado [5] . Se conoce la regla A, según la cual la ADN polimerasa inserta con mayor frecuencia adeninas frente a las áreas dañadas. El modelo de polimerasa de mutagénesis explica la naturaleza de las mutaciones de sustitución de bases diana [6] .

Modelo tautomérico de mutagénesis

Watson y Crick sugirieron que la mutagénesis espontánea se basa en la capacidad de las bases de ADN para transformarse bajo ciertas condiciones en formas tautoméricas no canónicas que afectan la naturaleza del apareamiento de bases. Esta hipótesis atrajo la atención y se desarrolló activamente. Se han encontrado formas tautoméricas raras de citosina en cristales de base de ácido nucleico irradiados con luz ultravioleta. Los resultados de numerosos estudios experimentales y teóricos indican inequívocamente que las bases del ADN pueden pasar de formas tautoméricas canónicas a estados tautoméricos raros. Se han dedicado muchos estudios al estudio de formas tautoméricas raras de bases de ADN. Usando cálculos mecánicos cuánticos y el método Monte Carlo , se demostró que el equilibrio tautomérico en  dímeros que contienen citosina y en hidrato de citosina se desplaza hacia sus formas imino tanto en la fase gaseosa como en solución acuosa. Sobre esta base se explica la mutagénesis ultravioleta . [7] En un par guanina -citosina  , solo un raro estado tautomérico será estable, en el que los átomos de hidrógeno de los dos primeros enlaces de hidrógeno responsables del emparejamiento de bases cambian sus posiciones simultáneamente. [8] Y dado que esto cambia las posiciones de los átomos de hidrógeno involucrados en el apareamiento de bases de Watson-Crick, el resultado puede ser la formación de mutaciones de sustitución de bases, transiciones de citosina a timina o la formación de transversiones homólogas de citosina a guanina. La participación de formas tautoméricas raras en la mutagénesis se ha discutido repetidamente.

Otros modelos de mutagénesis

En los trabajos de Poltev et al., se propuso y justificó un mecanismo molecular para el reconocimiento de pares de bases complementarias de ácidos nucleicos por polimerasas. Sobre la base de este modelo, se estudiaron algunas regularidades de mutagénesis espontánea e inducida por análogos de bases. La formación de mutaciones de sustitución de bases se explica bajo el supuesto de que la causa principal de la mutagénesis es la formación de pares de bases no canónicos, como los pares de Hoogsteen. [9] .

Se supone que una de las razones para la formación de mutaciones de sustitución de bases es la desaminación de la 5-metilcitosina [10] , que puede causar transiciones de citosina a timina. Debido a la desaminación de la citosina, el uracilo puede incluirse en la cadena de ADN opuesta (se forma un par U-G en lugar del par canónico C-G). Durante la replicación del ADN frente al uracilo, la adenina se incluye en la nueva cadena, se forma un par U-A, y durante la siguiente replicación se reemplaza por un par T-A, es decir, se produce una transición (un reemplazo puntual de pirimidina con otra pirimidina o purina con otra purina).

Clasificaciones de mutaciones

Hay varias clasificaciones de mutaciones según varios criterios. Möller propuso dividir las mutaciones de acuerdo con la naturaleza del cambio en el funcionamiento del gen en hipomórficas (los alelos alterados actúan en la misma dirección que los alelos de tipo salvaje; solo se sintetiza menos producto proteico), amorfas (la mutación parece una mutación completa ). pérdida de la función del gen, por ejemplo, la mutación blanca en Drosophila ), antimórfica (el rasgo mutante cambia, por ejemplo, el color del grano de maíz cambia de morado a marrón) y neomórfica .

En la literatura educativa moderna, también se utiliza una clasificación más formal, basada en la naturaleza de los cambios en la estructura de los genes individuales, los cromosomas y el genoma en su conjunto. Dentro de esta clasificación, se distinguen los siguientes tipos de mutaciones:

Genómica : - poliploidización (la formación de organismos o células cuyo genoma está representado por más de dos (3n, 4n, 6n, etc.) juegos de cromosomas) y aneuploidía (heteroploidía) - un cambio en el número de cromosomas que no es un múltiplo del conjunto haploide (ver Inge-Vechtomov, 1989). Según el origen de los juegos de cromosomas, entre los poliploides se distinguen los alopoliploides, que tienen juegos de cromosomas obtenidos por hibridación de diferentes especies, y los autopoliploides, en los que hay un aumento en el número de juegos de cromosomas de su propio genoma, un número múltiple de cromosomas. de n.

Con las mutaciones cromosómicas , se producen importantes reordenamientos de la estructura de los cromosomas individuales. En este caso, hay una pérdida ( deleción ) o duplicación de una parte ( duplicación ) del material genético de uno o más cromosomas, un cambio en la orientación de los segmentos cromosómicos en cromosomas individuales ( inversión ), así como la transferencia de parte del material genético de un cromosoma a otro ( translocación ) (caso extremo: la unión de cromosomas completos, la llamada translocación robertsoniana , que es una opción de transición de una mutación cromosómica a una genómica).

A nivel genético , los cambios en la estructura primaria del ADN de los genes bajo la influencia de mutaciones son menos significativos que con las mutaciones cromosómicas, pero las mutaciones genéticas son más comunes. Como resultado de mutaciones genéticas, sustituciones, deleciones e inserciones de uno o más nucleótidos, se producen translocaciones, duplicaciones e inversiones de varias partes del gen. En el caso de que solo cambie un nucleótido bajo la influencia de una mutación, se habla de mutaciones puntuales .

Una mutación puntual, o sustitución de una sola base, es un tipo de mutación en el ADN o el ARN que se caracteriza por el reemplazo de una base nitrogenada por otra. El término también se aplica a sustituciones de nucleótidos emparejados. El término mutación puntual también incluye inserciones y deleciones de uno o más nucleótidos. Hay varios tipos de mutaciones puntuales.

También hay mutaciones complejas. Estos son cambios en el ADN cuando una de sus secciones es reemplazada por una sección de una longitud diferente y una composición de nucleótidos diferente [15] .

Las mutaciones puntuales pueden aparecer frente a tales daños en la molécula de ADN que pueden detener la síntesis de ADN. Por ejemplo, dímeros de pirimidina de ciclobutano opuestos. Estas mutaciones se denominan mutaciones objetivo (de la palabra "objetivo") [5] . Los dímeros de pirimidina de ciclobutano causan tanto mutaciones de sustitución de bases diana [6, 9] como mutaciones de desplazamiento del marco de lectura diana [16] .

A veces se forman mutaciones puntuales en las llamadas regiones de ADN intactas, a menudo en una pequeña vecindad de fotodímeros. Estas mutaciones se denominan mutaciones de sustitución de bases no diana o mutaciones de cambio de marco no diana [17] .

Las mutaciones puntuales no siempre se forman inmediatamente después de la exposición a un mutágeno. A veces aparecen después de decenas de ciclos de replicación. Este fenómeno se denomina mutaciones retardadas [18] . Con la inestabilidad del genoma, la razón principal de la formación de tumores malignos, el número de mutaciones retrasadas y no diana aumenta considerablemente [19] .

Son posibles cuatro consecuencias genéticas de las mutaciones puntuales: 1) la preservación del significado del codón debido a la degeneración del código genético (sustitución de nucleótidos sinónimos), 2) un cambio en el significado del codón, que lleva al reemplazo del aminoácido en el lugar correspondiente de la cadena polipeptídica (mutación sin sentido), 3) la formación de un codón sin sentido con terminación prematura (mutación sin sentido). Hay tres codones sin sentido en el código genético: ámbar - UAG, ocre - UAA y ópalo - UGA (de acuerdo con esto, se nombran las mutaciones que conducen a la formación de trillizos sin sentido, por ejemplo, una mutación ámbar), 4) sustitución inversa (codón de terminación a codón sentido).

De acuerdo con el efecto sobre la expresión génica, las mutaciones se dividen en dos categorías: mutaciones de pares de bases y mutaciones de cambio de marco . Estos últimos son deleciones o inserciones de nucleótidos, cuyo número no es múltiplo de tres, lo que está asociado a la naturaleza de triplete del código genético.

Una mutación primaria a veces se denomina mutación directa , y una mutación que restaura la estructura original de un gen es una mutación inversa o reversión. Un retorno al fenotipo original en un organismo mutante debido a la restauración de la función del gen mutante a menudo ocurre no debido a una verdadera reversión, sino a una mutación en otra parte del mismo gen o incluso a otro gen no alelo. En este caso, la mutación posterior se denomina mutación supresora. Los mecanismos genéticos por los que se suprime el fenotipo mutante son muy diversos.

Las mutaciones de yemas (sports) son mutaciones somáticas persistentes que ocurren en las células de los puntos de crecimiento de las plantas. Conducir a la variabilidad clonal [20] . Durante la propagación vegetativa, se conservan. Muchas variedades de plantas cultivadas son mutantes de yemas [21] .

Consecuencias de las mutaciones para la célula y el organismo

Las mutaciones que deterioran la actividad de una célula en un organismo multicelular a menudo conducen a la destrucción de la célula (en particular, a la muerte celular programada, apoptosis ). Si los mecanismos de defensa intracelulares y extracelulares no reconocen la mutación y la célula se divide, entonces el gen mutante se transmitirá a todos los descendientes de la célula y, en la mayoría de los casos, conduce al hecho de que todas estas células comienzan a funcionar. diferentemente.

Una mutación en una célula somática de un organismo multicelular complejo puede provocar neoplasias malignas o benignas , una mutación en una célula germinal puede provocar  un cambio en las propiedades de todo el organismo descendiente.

En condiciones de existencia estables (que no cambian o cambian levemente), la mayoría de los individuos tienen un genotipo cercano al óptimo, y las mutaciones provocan alteraciones en las funciones del cuerpo, reducen su estado físico y pueden provocar la muerte de un individuo. Sin embargo, en casos muy raros, una mutación puede dar lugar a la aparición de nuevos rasgos beneficiosos en el organismo, y entonces las consecuencias de la mutación son positivas; en este caso, son un medio de adaptación del organismo al medio y, en consecuencia, se denominan adaptativos .

El papel de las mutaciones en la evolución

Con un cambio significativo en las condiciones de existencia, aquellas mutaciones que antes eran dañinas pueden volverse beneficiosas. Por lo tanto, las mutaciones son la materia prima de la selección natural . Por lo tanto, los mutantes melanísticos (individuos de color oscuro) en las poblaciones de la polilla del abedul en Inglaterra fueron descubiertos por primera vez por científicos entre los individuos claros típicos a mediados del siglo XIX. La coloración oscura se produce como resultado de una mutación en un gen. Las mariposas pasan el día sobre los troncos y ramas de los árboles, generalmente cubiertos de líquenes , contra los cuales se camufla la coloración clara. Como resultado de la revolución industrial, acompañada de la contaminación atmosférica, los líquenes murieron y los troncos ligeros de los abedules se cubrieron de hollín. Como resultado, a mediados del siglo XX (durante 50-100 generaciones) en las áreas industriales, la forma oscura reemplazó casi por completo a la luz. Se ha demostrado que la razón principal de la supervivencia predominante de la forma negra es la depredación de aves, que se alimentan selectivamente de mariposas de colores claros en áreas contaminadas.

Si una mutación afecta a las regiones “silenciosas” del ADN o conduce a la sustitución de un elemento del código genético por otro sinónimo, por lo general no se manifiesta en el fenotipo de ninguna manera (la manifestación de tal sustitución sinónima puede estar asociada con una frecuencia diferente de uso de codones). Sin embargo, los métodos de análisis de genes pueden detectar dichas mutaciones. Dado que las mutaciones ocurren con mayor frecuencia como resultado de causas naturales, entonces, suponiendo que las propiedades básicas del entorno externo no cambiaron, resulta que la frecuencia de mutación debería ser aproximadamente constante. Este hecho se puede utilizar para estudiar la filogenia  , el estudio del origen y las relaciones de varios taxones , incluidos los humanos . Por lo tanto, las mutaciones en genes silenciosos sirven como un "reloj molecular" para los investigadores. La teoría del "reloj molecular" también parte del hecho de que la mayoría de las mutaciones son neutras, y la tasa de su acumulación en un gen dado no depende o depende débilmente de la acción de la selección natural y, por lo tanto, permanece constante durante mucho tiempo. Sin embargo, para diferentes genes, esta tasa variará.

El estudio de mutaciones en el ADN mitocondrial (heredado por línea materna) y en los cromosomas Y (heredado por línea paterna) es muy utilizado en biología evolutiva para estudiar el origen de razas y nacionalidades , la reconstrucción del desarrollo biológico de la humanidad.

El problema de las mutaciones aleatorias

En la década de 1940, una opinión popular entre los microbiólogos era que las mutaciones son causadas por la exposición a un factor ambiental (como un antibiótico ) al que permiten la adaptación. Para probar esta hipótesis, se desarrollaron una prueba de fluctuación y el método de réplica .

La prueba de fluctuación de Luria  - Delbrück consiste en que pequeñas porciones del cultivo inicial de bacterias se dispersan en tubos de ensayo con un medio líquido y, después de varios ciclos de divisiones, se agrega un antibiótico a los tubos de ensayo. Luego (sin divisiones posteriores) las bacterias resistentes a los antibióticos supervivientes se siembran en una placa de Petri con medio sólido. La prueba mostró que el número de colonias estables de diferentes tubos es muy variable: en la mayoría de los casos es pequeño (o cero) y en algunos casos es muy alto. Esto significa que las mutaciones que causaron la resistencia a los antibióticos ocurrieron en momentos aleatorios tanto antes como después de la exposición al antibiótico.

El método de las réplicas consiste en que a partir de la placa de Petri original, donde crecen colonias de bacterias en un medio sólido, se hace una huella en un tejido lanoso, y luego las bacterias se transfieren del tejido a varias otras placas, donde se el patrón de su ubicación es el mismo que en el plato original. Después de la exposición a un antibiótico en todas las placas, sobreviven colonias ubicadas en los mismos puntos. Al sembrar dichas colonias en placas nuevas, se puede demostrar que todas las bacterias dentro de la colonia son resistentes.

Así, por ambos métodos, se comprobó que las mutaciones "adaptativas" surgen independientemente de la influencia del factor al que permiten adaptarse, y en este sentido, las mutaciones son aleatorias. Sin embargo, no hay duda de que la posibilidad de ciertas mutaciones depende del genotipo y está encauzada por el curso evolutivo previo (ver Ley de las series homólogas en la variabilidad hereditaria ).

Además, la frecuencia de mutación de diferentes genes y diferentes regiones dentro del mismo gen difiere naturalmente. También se sabe que los organismos superiores usan mutaciones "dirigidas" (es decir, que ocurren en ciertas regiones del ADN) en los mecanismos de inmunidad. . Con su ayuda, se crea una variedad de clones de linfocitos , entre los que, como resultado, siempre hay células capaces de dar una respuesta inmune a una nueva enfermedad desconocida para el cuerpo. Los linfocitos adecuados se seleccionan positivamente , lo que da como resultado una memoria inmunológica . ( Yuri Tchaikovsky también habla de otros tipos de mutaciones dirigidas).

Véase también

Notas

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Literatura

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