Zanamivir

Zanamivir es un medicamento antiviral que se usa para tratar y prevenir la influenza causada por los virus de influenza A y B.

Desarrollado por la firma biotecnológica australiana Biota Holdings. Con licencia de Glaxo en 1990 y aprobado en los EE . UU. en 1999 para uso exclusivo como medicamento contra la influenza. En 2006 , fue aprobado para la prevención de la influenza A y B [1] . Junto con oseltamivir , la OMS lo recomienda para el tratamiento de la influenza [2] .

La medicina basada en la evidencia no ha demostrado la eficacia clínica de zanamivir [3] . Producido bajo la marca " Relenza " .

Historia

Zanamivir fue producido por primera vez en 1989 por científicos dirigidos por Peter Coleman [4] [5] y Joseph Varghese [6] de la Asociación Nacional Australiana para la Investigación Científica y Aplicada (CSIRO) en colaboración con el Colegio Victoriano de Farmacia y la Universidad de Monash . Zanamivir fue el primero de los inhibidores de la neuraminidasa. El descubrimiento fue originalmente financiado por la compañía de biotecnología australiana Biota y fue parte del programa en curso de Biota para desarrollar agentes antivirales a través del diseño racional de fármacos [7] .

Uso médico

Zanamivir se usa para tratar infecciones causadas por los virus de la influenza A y B, pero en personas sanas el beneficio es generalmente bajo. Esto reduce el riesgo de desarrollar influenza sintomática pero no asintomática. La combinación de incertidumbre diagnóstica, riesgo de resistencia a la cepa, posibles efectos secundarios y costo superan los pequeños beneficios del zanamivir para la prevención y el tratamiento de individuos sanos [8] .

A partir de 2009 , ninguna influenza en los EE. UU. ha mostrado signos de resistencia [9] .

Acción farmacológica

Zanamivir es un inhibidor de la neuraminidasa [10] , una de las proteínas de superficie del virus de la influenza, que asegura la liberación de partículas virales de una célula infectada [11] y acelera la penetración del virus a través de la barrera mucosa a la superficie del epitelio células , asegurando así la infección de otras células del tracto respiratorio. La replicación del virus de la influenza se limita a las células epiteliales superficiales del tracto respiratorio. Zanamivir actúa en el espacio extracelular para reducir la reproducción de los virus de la gripe A y B y para evitar la liberación de partículas virales de las células del epitelio superficial de las vías respiratorias [12] .

Farmacocinética

Después de la inhalación, se absorbe el 10-20% de la dosis administrada, la concentración en el suero sanguíneo se determina después de 1-2 horas. La absorción sistémica baja (mantenida incluso con inhalaciones repetidas) conduce a una concentración sistémica y AUC bajas . La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral es del 2%. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal crónica , la biodisponibilidad tras la administración de 20 mg es del 10-20%. Después de la inhalación oral, el zanamivir se deposita en las vías respiratorias en altas concentraciones. Después de la inhalación de 10 mg de zanamivir en la capa epitelial de las vías respiratorias, la concentración supera el valor medio de 1/2 de la concentración inhibidora de neuraminidasa en 340 veces 12 horas después de la inhalación y 52 veces después de 24 horas. Se deposita en la parte oral de la faringe y los pulmones (alrededor del 77,6% y 13,2%, respectivamente). No metabolizado. T1 / 2 después de la inhalación oral - 2.6-5.05 horas Aclaramiento total - 2.5-10.9  l / h. Excretado por los riñones sin cambios dentro de las 24 horas.

Indicaciones

Influenza tipo A y B en adultos y niños mayores de 5 años (tratamiento y prevención).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad , embarazo (I trimestre), lactancia , edad infantil (hasta 5 años).

Zanamivir pertenece a la " Categoría C para mujeres embarazadas".

Efectos secundarios

• Por parte del sistema respiratorio: broncoespasmo [13] , dificultad para respirar - muy raramente.
• Por parte de la piel: erupción , urticaria  - muy raramente.
• Reacciones alérgicas: hinchazón de la cara, laringe  , muy raramente.

En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) descubrió que algunos pacientes habían informado problemas respiratorios (broncoespasmo), incluida la muerte, después de la aprobación inicial de Relenza. La mayoría de estos pacientes tenían asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Por lo tanto, Relenza no se recomienda para el tratamiento o la prevención de la influenza estacional en personas con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica [14] . En 2009, el prospecto de zanamivir ya contenía información sobre medidas de precaución en relación con el riesgo de broncoespasmo en pacientes con enfermedades respiratorias [15] . GlaxoSmithKline (GSK) y la FDA notificaron a los proveedores de atención médica sobre un informe de muerte en un paciente con influenza que recibió polvo inhalado de zanamivir, que se disolvió y administró mediante ventilación mecánica [16] .

Mecanismo de acción

La biodisponibilidad de zanamivir es del 2%. Después de la inhalación, el zanamivir se concentra en los pulmones y la faringe , donde se absorbe hasta el 15 % de la dosis y se excreta en la orina [17] .

Régimen de dosificación

Inhalación.

2 inhalaciones 2 veces al día durante 5 días. La dosis diaria total es de 20 mg.

Para lograr el efecto óptimo, el tratamiento debe iniciarse a los primeros síntomas de la enfermedad dentro de las primeras 48 horas. Los pacientes con enfermedades respiratorias deben recibir broncodilatadores de acción corta como tratamiento de emergencia cuando reciben tratamiento con zanamivir.

2 inhalaciones 1 vez al día durante 10 días. La dosis diaria total es de 10 mg. La duración de la administración puede aumentarse a 1 mes si el riesgo de infección persiste durante más de 10 días.

No combinar con otros medicamentos de inhalación (incluidos los broncodilatadores).

Eficiencia

La eficacia de zanamivir no ha sido probada de forma fiable [3] .

Según los estudios utilizados por los fabricantes en la certificación de los inhibidores de la neuraminidasa en diferentes países, se reveló la falta de calidad de los estudios: tienen problemas de diseño y estos problemas impiden llegar a una conclusión definitiva. Un análisis de estos estudios (26 estudios para zanamivir y 20 para oseltamivir ) mostró [3] :

• en el tratamiento de la enfermedad tipo influenza (influenza no confirmada), se encontró una reducción en la duración de los síntomas de menos de un día;
• los ensayos clínicos de prevención de la influenza han mostrado una reducción en el riesgo de síntomas de influenza en individuos y familias;
• no hubo evidencia de un efecto sobre la influenza asintomática o la enfermedad similar a la influenza;
• la información sobre el impacto en las complicaciones de la influenza no era confiable;
• en niños con asma, no hubo un efecto claro sobre la reducción del tiempo hasta el alivio de los síntomas.
• Las afirmaciones sobre la capacidad del oseltamivir para interrumpir la transmisión [de persona a persona] del virus y reducir las complicaciones no están respaldadas por ningún dato. La conclusión de los investigadores de la revisión: "El mecanismo de acción propuesto por el fabricante (específico para el virus de la influenza) es no es consistente con la evidencia clínica, lo que sugiere una acción multisistémica y central".

En 2011, se identificaron cepas del virus de la gripe A resistentes al zanamivir, incluso en personas no tratadas con este fármaco [18] .

Opiniones reglamentarias

Rospotrebnadzor : el virus de la gripe porcina H1N1 2009 es sensible a los inhibidores de la neuraminidasa, incluido el zanamivir, a diferencia de las amantadinas [10] .

La FDA ha publicado declaraciones solo sobre la eficacia del zanamivir para prevenir y tratar los síntomas de la influenza, pero no sobre otros efectos (que incluyen la interrupción de la propagación del virus de persona a persona o la prevención de la neumonía y otras complicaciones de la influenza, como la bronquitis ) . otitis media , y sinusitis ) [ 19] [20] [21] . En un informe de la FDA, la eficacia general de los inhibidores de la neuraminidasa aparece como "modesta" [3] .

Seguridad

En ensayos clínicos en adultos con zanamivir, no hubo un mayor riesgo en comparación con oseltamivir . La evidencia de posibles daños asociados con el tratamiento de niños con zanamivir ha sido dispersa [3] .

Zanamivir pertenece a la " Categoría C para mujeres embarazadas", mientras que no se han realizado estudios clínicos sobre la seguridad del uso de estos medicamentos para mujeres embarazadas. Rospotrebnadzor recomienda evitar la prescripción de inhibidores de la neuraminidasa a mujeres embarazadas y prescribirlos solo en algunos casos [10] .

Véase también

• Oseltamivir
• rimantadina

Notas

1. ↑ La FDA aprueba un segundo fármaco para la prevención de la influenza A y B en adultos y niños Comunicado de prensa de la FDA del 29 de marzo de 2006 (enlace no disponible) . FDA. Consultado el 22 de marzo de 2021. Archivado desde el original el 6 de marzo de 2010. (indefinido) 
2. ↑ Acerca de los medicamentos antivirales . www.euro.who.int (20 de febrero de 2020). Consultado el 20 de febrero de 2020. Archivado desde el original el 2 de marzo de 2020. (Ruso)
3. ↑ 1 2 3 4 5 Jefferson T. Inhibidores de la neuraminidasa para prevenir y tratar la influenza en adultos y niños  : [transl  . del  ingles ] / Jefferson T, Jones MA, Doshi P ... [ y otros ] // Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. - 2014. - No. 4 (10 de abril). -doi : 10.1002 / 14651858.CD008965.pub4 .
4. ↑ Varghese, JN; Laver, WG; Colman, PM (1983). “Estructura del antígeno neuraminidasa de la glicoproteína del virus de la influenza a una resolución de 2,9”. naturaleza _ 303 (5912): 35-40. DOI : 10.1038/303035a0 . IDPM  6843658 .
5. ↑ Copia archivada (enlace descendente) . Consultado el 2 de octubre de 2013. Archivado desde el original el 4 de octubre de 2013. (indefinido) 
6. ↑ Copia archivada (enlace descendente) . Consultado el 2 de octubre de 2013. Archivado desde el original el 5 de octubre de 2013. (indefinido) 
7. ↑ Meindl P, Bodo G, Palese P, Schulman J, Tuppy H (abril de 1974). “Inhibición de la actividad neuraminidasa por derivados del ácido 2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico”. Virología . 58 (2): 457-63. DOI : 10.1016/0042-6822(74)90080-4 . IDPM  4362431 .
8. ↑ Michaels, B.; Van Puyenbroeck, K.; Verhoeven, V.; Vermeire, E.; Coenen, S. (2013). “El valor de los inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza estacional: una revisión sistemática de revisiones sistemáticas” . PLOS Uno . 8 (4): e60348. Código Bib : 2013PLoSO...860348M . doi : 10.1371/journal.pone.0060348 . PMC  3614893 . PMID23565231  . _
9. ↑ Semana 32 de la temporada de influenza 2008-2009 que finaliza el 15 de agosto de 2009 . Actividad y vigilancia de la influenza . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (21 de agosto de 2009). Consultado el 22 de marzo de 2021. Archivado desde el original el 9 de julio de 2017. (indefinido)
10. ↑ 1 2 3 Sobre el envío de materiales sobre medidas de seguridad para trabajar con el agente causante de la gripe porcina y los pacientes . Oficio N° 01/5583-9-23 de fecha 26/04/2009 . Rospotrebnadzor .  - Carta del Servicio Federal para la Supervisión de la Protección de los Derechos del Consumidor y el Bienestar Humano en la República de Chechenia No. 01 / 5583-9-23 con fecha 26.04.2009. Fecha de acceso: 13 de febrero de 2019. Archivado desde el original el 14 de febrero de 2019. (Ruso)
11. ↑ Smirnova, T. D. Participación del citoesqueleto celular en el ciclo infeccioso de los virus de la influenza A  : Instituto de Investigación de la Influenza del Ministerio de Salud de la Federación Rusa, San Petersburgo. / T. D. Smirnova, D. M. Danilenko, A. V. Slita // Tsitologiya : revista .. - 2013. - V. 55, No. 2. - P. 94.
12. ↑ Michiels, B. El valor de los inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza estacional: una revisión sistemática de revisiones sistemáticas: [ ing. ]  / B. Michiels, K. Van Puyenbroeck, V. Verhoeven … [ et al. ] // PLOS Uno. - 2013. - Vol. 8, núm. 4. Arte. no. e60348. - . -doi : 10.1371 / journal.pone.0060348 10.1371 . — PMID 23565231 . — PMC 3614893 .
13. ↑ Hayden FG (diciembre de 2001). “Perspectivas sobre el uso de antivirales durante la pandemia de influenza” . Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 356 (1416): 1877-84. DOI : 10.1098/rstb.2001.1007 . PMC  1088564 . PMID  11779387 .
14. ↑ La FDA aprueba un segundo fármaco para la prevención de la influenza A y B en adultos y niños (enlace no disponible) . Comunicado de prensa de la FDA. Consultado el 22 de marzo de 2021. Archivado desde el original el 6 de marzo de 2010. (indefinido) 
15. ↑ Uso seguro y apropiado de los medicamentos contra la influenza . Avisos de Salud Pública (Medicamentos) . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) (30 de abril de 2009). Consultado el 11 de noviembre de 2009. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2009. (indefinido)
16. ↑ Copia archivada (enlace no disponible) . Consultado el 24 de marzo de 2021. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017. (indefinido) 
17. ↑ Moscona A (septiembre de 2005). "Inhibidores de la neuraminidasa para la gripe" . El diario de medicina de Nueva Inglaterra . 353 (13): 1363-73. DOI : 10.1056/NEJMra050740 . PMID  16192481 . Archivado desde el original el 29 de agosto de 2021 . Consultado el 24 de marzo de 2021 . Parámetro obsoleto utilizado |deadlink=( ayuda )
18. ↑ Agentes antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza  : Recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización: Recomendaciones e informes: [ ing. ]  : pdf / Preparado por Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD), División de Influenza , Centro Nacional de Inmunizaciones y Enfermedades Respiratorias. — Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad. - Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , 2011. - Vol. 60, núm. 1 (21 de enero). — Pág. 6−7. — ISSN 1546-0738 .
19. ↑ Jefferson, T; Jones, MA; Doshi, P; Del Mar, CB; Hama, R; Thompson, MJ; Spencer, EA; Onakpoya, yo; Mahtani, KR; Nunan, D; Howick, J; Heneghan, CJ (10 de abril de 2014). “Inhibidores de la neuraminidasa saludables para prevenir y tratar la influenza en adultos y niños” (PDF) . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 4 (4): CD008965. DOI : 10.1002/14651858.CD008965.pub4 . PMC  6464969 . PMID24718923  . _ Archivado (PDF) desde el original el 2021-05-14 . Consultado el 24 de marzo de 2021 . Parámetro obsoleto utilizado |deadlink=( ayuda )
20. ↑ Heneghan, CJ; Onakpoya, yo; Thompson, M; Spencer, EA; Jones, M; Jefferson, T (9 de abril de 2014). “Zanamivir para la influenza en adultos y niños: revisión sistemática de informes de estudios clínicos y resumen de comentarios regulatorios” . BMJ (edición de investigación clínica) . 348 : g2547. DOI : 10.1136/bmj.g2547 . PMC  3981976 . PMID  24811412 .
21. ↑ Heneghan, CJ; Onakpoya, I.; Thompson, M.; Spencer, EA; Jones, M.; Jefferson, T. (9 de abril de 2014). “Zanamivir para la influenza en adultos y niños: revisión sistemática de informes de estudios clínicos y resumen de comentarios regulatorios” . BMJ _ 348 (2 de abril de 2009): g2547. DOI : 10.1136/bmj.g2547 . PMC  3981976 . PMID  24811412 .

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