Cadena de transporte de electrones respiratorio

La cadena de transporte de electrones respiratoria , también cadena de transporte de electrones (abreviatura ETC , ing.  ETC, cadena de transporte de electrones ) es un sistema de proteínas transmembrana y transportadores de electrones necesarios para mantener el equilibrio energético. ETC mantiene el equilibrio transfiriendo electrones y protones desde NADH y FADH 2 al aceptor de electrones. En el caso de la respiración aeróbica , el oxígeno molecular (O 2 ) puede ser un aceptor. En el caso de la respiración anaerobia , el aceptor puede ser NO 3 - , NO 2 - , Fe 3+ , fumarato , dimetilsulfóxido , azufre , SO 4 2- , CO 2 , etc. La ETC en procariotas se localiza en el CPM , en eucariotas - en las mitocondrias de la membrana interna . [1] Los portadores de electrones se organizan en orden decreciente de afinidad electrónica, es decir, por su potencial redox , donde el aceptor tiene la afinidad electrónica más fuerte. Por tanto, el transporte de un electrón a lo largo de la cadena procede espontáneamente con la liberación de energía. La liberación de energía en el espacio intermembrana durante la transferencia de electrones ocurre paso a paso, en forma de protón (H + ). Los protones del espacio intermembrana ingresan a la bomba de protones , donde inducen un potencial de protones . El potencial de protones es convertido por la ATP sintasa en la energía de enlace químico de ATP . El trabajo conjugado de ETC y ATP sintasa se denomina fosforilación oxidativa .

Cadena de transporte de electrones mitocondriales

En las mitocondrias eucariotas, la cadena de transporte de electrones comienza con la oxidación de NADH y la reducción de la ubiquinona Q por el complejo I. Además, el complejo II oxida el succinato a fumarato y reduce la ubiquinona Q. La ubiquinona Q es oxidada y reducida por el complejo citocromo III. Al final de la cadena, el complejo IV cataliza la transferencia de electrones del citocromo c al oxígeno para formar agua . Como resultado de la reacción, por cada 6 protones y 6 electrones liberados condicionalmente , se liberan 2 moléculas de agua debido al consumo de 1 molécula de O 2 y 10 moléculas de NAD∙H.

Complejo NADH-deshidrogenasa

Artículo principal: complejo NADH deshidrogenasa

El complejo I o complejo NADH deshidrogenasa oxida NADH . Este complejo juega un papel central en los procesos de respiración celular y fosforilación oxidativa
 . Casi el 40% del gradiente de protones para la síntesis de ATP es creado por este complejo [2] . El complejo I oxida el NADH y reduce una molécula de ubiquinona , que se libera en la membrana. Por cada molécula de NADH oxidada , el complejo transporta cuatro protones a través de la membrana . El complejo NADH-deshidrogenasa le quita[ aclara ] dos electrones y los transfiere a la ubiquinona . La ubiquinona es liposoluble . La ubiquinona dentro de la membrana se difunde al complejo III. Junto con esto, el complejo I bombea 2 protones y 2 electrones desde la matriz hacia el espacio intermembrana la mitocondria .

Cofactores

Todos los grupos prostéticos del complejo NADH deshidrogenasa (un mononucleótido de flavina (FAD) y 8 a 9 grupos de hierro-azufre ) están ubicados en el dominio soluble en agua periférico. Los mamíferos, como todos los vertebrados , tienen ocho [3] . Siete grupos forman una cadena de transporte de electrones de aproximadamente 96 Å de largo desde FMN hasta el sitio de unión de la ubiquinona . Con base en los datos actuales, se cree que la transferencia de electrones ocurre a lo largo del siguiente camino: NADH → FMN → N3 → N1b → N4 → N5 → N6a → N6b → N2 → Q.

Primero, se transfieren dos electrones a la flavina, y luego se transfieren uno por uno a través de la cadena de grupos al sitio de unión de la quinona y lo reducen al estado Q –2 . El grupo N1a se encuentra cerca del cofactor de flavina y a cierta distancia de la cadena principal de transporte de electrones. Este grupo está altamente conservado entre especies ; se cree que controla la tasa de transporte de electrones dentro del complejo mediante la transferencia de un electrón de la FMN [4] . Existe un modelo según el cual uno de los electrones de la flavina va por el camino principal a la quinona , y el otro se almacena en el cluster N1a y luego regresa a la cadena principal, a través de la flavosemiquinona. Es posible que este mecanismo permita reducir la formación de especies reactivas de oxígeno sobre la flavina reducida. Además, permite estabilizar (hasta un milisegundo ) el estado cuando se restablece el último cúmulo de N2, pero no queda ningún segundo electrón para completar la reducción de ubiquinona. Tal estado puede ser necesario para cambios conformacionales asociados con el transporte de protones.

Algunos de los grupos de la cadena (N3, N4 y N6a) tienen un potencial redox alto (potencial redox) al nivel de -0,25 V , mientras que otros tres (N1b, N5 y N6b) tienen potenciales más bajos. Como resultado, el potencial redox en la trayectoria del electrón cambia como una montaña rusa . Tal curva de cambio de estado de energía es característica de muchas enzimas redox : permite optimizar la tasa de transporte de electrones y lograr una transferencia de energía eficiente [4] .

El grupo N5 tiene un potencial muy bajo y limita la velocidad del flujo total de electrones en todo el circuito. En lugar de los ligandos habituales para los centros de hierro-azufre (cuatro residuos de cisteína ), está coordinado por tres residuos de cisteína y un residuo de histidina , y también está rodeado por residuos polares cargados, aunque se encuentra en lo profundo de la enzima . 4] .

El grupo terminal de la cadena, N2, también tiene ligandos inusuales . Su potencial redox es el más alto de todos los grupos (de -0,1 a -0,15 V). Se asocia con cuatro residuos de cisteína consecutivos en la cadena polipeptídica, lo que crea una conformación tensa. Debido a esto, cuando se restaura, ocurren cambios conformacionales en las cadenas vecinas, posiblemente asociados con el transporte de protones [4] .

El grupo N7 está presente solo en el complejo I de algunas bacterias. Está significativamente alejado del resto de los cúmulos y no puede intercambiar electrones con ellos, por lo que, aparentemente, es una reliquia . En algunos complejos bacterianos relacionados con el complejo I, se encontraron cuatro residuos de cisteína conservados entre N7 y otros grupos, y en el complejo I de la bacteria Aquifex aeolicus se encontró un grupo Fe 4 S 4 adicional que conecta a N7 con los grupos restantes . Esto lleva a la conclusión de que en A. aeolicus complejo I, además de NADH, puede utilizar otro donador de electrones, que los transfiere a través de N7 [5] .

Reacción

El complejo NADH deshidrogenasa oxida el NADH formado en la matriz durante el ciclo del ácido tricarboxílico . Los electrones del NADH se utilizan para regenerar el transportador de membrana, la ubiquinona Q, que los transporta al siguiente complejo en la cadena de transporte de electrones mitocondrial, el complejo III o el complejo citocromo bc 1 [21] .

El complejo NADH-deshidrogenasa funciona como una bomba de protones : por cada NADH oxidado y Q reducido, se bombean cuatro protones a través de la membrana hacia el espacio intermembrana [6] :

NADH + H + + Q + 4H + entrada → SOBRE + + QH 2 + 4H + salida

El potencial electroquímico formado durante la reacción se utiliza para sintetizar ATP . La reacción catalizada por el complejo I es reversible, un proceso llamado reducción de NAD + inducida por succinato aeróbico . En condiciones de alto potencial de membrana y exceso de ubiquinoles reducidos, el complejo puede reducir NAD + utilizando sus electrones y devolver protones a la matriz. Este fenómeno suele verse cuando hay mucho succinato pero poco oxaloacetato o malato . La reducción de la ubiquinona se lleva a cabo mediante las enzimas succinato deshidrogenasa , glicerol-3-fosfato deshidrogenasa o dihidroorotato deshidrogenasa mitocondrial . En condiciones de un gradiente de protones alto , la afinidad del complejo por el ubiquinol aumenta y el potencial redox del ubiquinol disminuye debido a un aumento en su concentración, lo que hace posible el transporte inverso de electrones a lo largo del potencial eléctrico de la membrana mitocondrial interna para NAD [7] . Este fenómeno se ha observado en condiciones de laboratorio, pero no se sabe si ocurre en una célula viva.

Mecanismo de transporte de protones

En las etapas iniciales del estudio del complejo I, un modelo basado en la suposición de que un sistema similar a un ciclo Q opera en el complejo . Sin embargo, estudios posteriores no encontraron ninguna quinona unida internamente en el complejo I y refutó por completo esta hipótesis [8] .

El complejo NADH deshidrogenasa parece tener un mecanismo de transporte de protones único a través de cambios conformacionales en la propia enzima. Las subunidades ND2, ND4 y ND5 se denominan de tipo antipuerto porque son homólogas entre sí y con los antipuertos bacterianos Mrp Na + /H + . Estas tres subunidades forman los tres canales de protones principales, que se componen de residuos de aminoácidos cargados conservados (principalmente lisina y glutamato ). El cuarto canal de protones está formado por parte de la subunidad Nqo8 y las subunidades pequeñas ND6, ND4L y ND3. El canal es similar en estructura a canales similares de subunidades similares a antipuerto, pero contiene una cantidad inusualmente grande de residuos de glutamato densamente empaquetados en el lado de la matriz, de ahí el nombre de canal E (latín E se usa como la designación estándar para glutamato). Una elongación se extiende desde el extremo C de la subunidad ND5, que consta de dos hélices transmembrana conectadas por una hélice α inusualmente extendida (110 Å) [4] (HL), que, pasando a lo largo del lado del complejo que mira hacia la matriz, conecta físicamente las tres subunidades similares a antipuerto y posiblemente participa en el acoplamiento del transporte de electrones con el reordenamiento conformacional. Otro elemento de conjugación, βH, está formado por una serie de horquillas β y hélices α superpuestas y está ubicado en el lado periplásmico opuesto del complejo [9] . Todavía se desconoce por completo cómo se acopla exactamente el transporte de electrones con el transporte de protones. Se cree que la poderosa carga negativa del grupo N2 puede separar los polipéptidos circundantes, lo que provoca cambios conformacionales que de alguna manera se propagan a todas las subunidades similares a antipuerto ubicadas bastante lejos unas de otras. Otra hipótesis sugiere que el cambio conformacional induce ubiquinol Q-2 estabilizado con un potencial redox extremadamente bajo y una carga negativa en el sitio de unión de ubiquinona inusualmente largo . Se desconocen muchos detalles de la cinética de los cambios conformacionales y el transporte de protones asociado [9] .

Inhibidores

El inhibidor del complejo I más estudiado es la rotenona (ampliamente utilizada como pesticida orgánico ). La rotenona y los rotenoides son isoflavonoides que están presentes en las raíces de varios géneros de plantas tropicales como Antonia ( Loganiaceae ), Derris y Lonchocarpus ( Fabaceae ). La rotenona se ha utilizado durante mucho tiempo como insecticida y veneno para peces , ya que las mitocondrias de los insectos y los peces son especialmente sensibles a ella. Se sabe que los habitantes indígenas de la Guayana Francesa y otros indios de América del Sur utilizaron plantas que contenían rotenona para pescar ya en el siglo XVII [10] . La rotenona interactúa con el sitio de unión de la ubiquinona y compite con el sustrato principal. Se ha demostrado que la inhibición sistémica a largo plazo del complejo I por parte de la rotenona puede inducir la muerte selectiva de las neuronas dopaminérgicas (que secretan dopamina como neurotransmisor ) [11] . De manera similar, la piericidina A , otro potente inhibidor del complejo I, es estructuralmente similar a la ubiquinona. Este grupo también incluye el amital sódico  , un derivado del ácido barbitúrico [12] .

A pesar de más de 50 años de estudio del complejo I, no se han encontrado inhibidores que bloqueen la transferencia de electrones dentro del complejo. Los inhibidores hidrófobos como la rotenona o la piericidina simplemente interrumpen la transferencia de electrones desde el grupo N2 terminal a la ubiquinona [11] .

Otro compuesto que bloquea el complejo I es la adenosina difosfato ribosa , un inhibidor competitivo en la reacción de oxidación del NADH. Se une a la enzima en el sitio de unión de nucleótidos (FAD) [13] .

Uno de los inhibidores del complejo I más potentes es la familia de las acetogeninas . Se ha demostrado que estas sustancias forman enlaces cruzados químicos con la subunidad ND2, lo que indica indirectamente el papel de ND2 en la unión de ubiquinona [14] . Curiosamente, la acetogenina rolliniastatin-2 fue el primer inhibidor del complejo I descubierto que se une en un sitio diferente al de la rotenona [15] .

El fármaco antidiabético metformina tiene un efecto inhibidor moderado ; aparentemente, esta propiedad de la droga subyace en el mecanismo de su acción [16] .

Succinato deshidrogenasa

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succinato deshidrogenasa
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Mecanismo de reacción

El complejo II oxida el succinato a fumarato y reduce la ubiquinona :

Succinato + Q → Fumarato + QH 2

Los electrones del succinato se transfieren primero al FAD y luego a través de los cúmulos de Fe-S a Q. El transporte de electrones en el complejo no va acompañado de la generación de un gradiente de protones . El 2H + formado durante la oxidación del succinato permanece del mismo lado de la membrana, es decir, en la matriz , y luego se reabsorbe durante la reducción de la quinona. Por lo tanto, el complejo II no contribuye a la creación de un gradiente de protones a través de la membrana y solo funciona como transportador de electrones desde el succinato hasta la ubiquinona [17] [18] .

Oxidación de succinato

Poco se sabe sobre el mecanismo exacto de oxidación del succinato. El análisis de difracción de rayos X reveló que FAD , glutamato -255, arginina -286 e histidina -242 subunidad A pueden ser candidatos para la reacción de desprotonación. Hay dos mecanismos posibles para esta reacción de eliminación : E2 y E1cb. En el caso de E2, este es un mecanismo negociado. Los residuos básicos o cofactores desprotonan el carbono alfa, y FAD acepta un anión hidruro del carbono beta, oxidando el succinato a fumarato . En el caso del mecanismo E1cb, la forma enol de succinato se forma antes de que FAD se una al anión hidruro . Para determinar qué mecanismo está teniendo lugar realmente, se requieren estudios adicionales de succinato deshidrogenasa.

Una vez completada la reacción , el fumarato , que está débilmente unido al sitio activo de la enzima, se disocia fácilmente. Hay datos de los que se deduce que el dominio de unión al sustrato citosólico de la succinato deshidrogenasa sufre cambios conformacionales: después de que el producto sale, la enzima se encuentra en una forma abierta y, al unirse a un nuevo sustrato, pasa a un estado cerrado, cerrándose herméticamente. a su alrededor [19] .

Transferencia de electrones

Como resultado de la oxidación del succinato, sus electrones se transfieren a FAD y luego se transfieren a lo largo de la cadena de grupos de hierro-azufre desde el grupo [Fe-S] al [3Fe-4S]. Allí, estos electrones se transfieren a una molécula de ubiquinona que espera en el sitio de unión .

Recuperación de ubiquinona

En el sitio activo , la ubiquinona se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre su átomo de oxígeno carbonilo en la primera posición y la tirosina -83 de la subunidad D. La transferencia de electrones al grupo de hierro-azufre [3Fe-4S] hace que la ubiquinona se mueva a otra posición Como resultado, se forma un segundo enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo de la ubiquinona en la cuarta posición y la serina-27 de la subunidad C. Después de que la ubiquinona acepta el primer electrón durante el proceso de reducción, se convierte en el radical activo semiquinona , que, después de unir el segundo electrón del grupo [3Fe-4S] completamente reducido a ubiquinol [20] .

Gema b

Aunque todavía no se conoce la función exacta de la hemo succinato deshidrogenasa, algunos investigadores argumentan que el primer electrón de la ubiquinona a través de [3Fe-4S] puede moverse rápidamente entre el hemo y la ubiquinona unida. Así, el hemo cumple el papel de sumidero de electrones, impidiendo su interacción con el oxígeno molecular, lo que conduciría a la formación de especies reactivas de oxígeno .

También existe la suposición de que para evitar que el electrón caiga directamente del grupo [3Fe-4S], un mecanismo de puerta especial actúa sobre el hemo. Un candidato probable para el papel de la puerta es la histidina -207 subunidad B, que se encuentra directamente entre el grupo de hierro y azufre y el hemo, no lejos de la ubiquinona unida, probablemente puede controlar el flujo de electrones entre estos centros redox . 20] .

Inhibidores

Hay dos clases de inhibidores del complejo II: algunos bloquean el bolsillo de unión del succinato y otros bloquean el bolsillo de unión del ubiquinol . Los inhibidores que imitan al ubiquinol incluyen la carboxina y la tenoiltrifluoroacetona . Los inhibidores de análogos de succinato incluyen el compuesto sintético malonato , así como los componentes del ciclo de Krebs , malato y oxaloacetato . Curiosamente, el oxaloacetato es uno de los inhibidores más potentes del complejo II. No está claro por qué un metabolito común del ciclo del ácido cítrico inhibe el complejo II, aunque se ha sugerido que puede desempeñar un papel protector al minimizar el transporte de electrones inversos en el complejo I , lo que da como resultado la formación de superóxido [21] .

Los inhibidores que imitan el ubiquinol se han utilizado como fungicidas en la agricultura desde la década de 1960. Por ejemplo, la carboxina se ha utilizado principalmente para enfermedades causadas por basidiomicetos , como la roya del tallo y enfermedades causadas por Rhizoctonia . Recientemente, han sido reemplazados por otros compuestos con una gama más amplia de patógenos suprimidos. Estos compuestos incluyen boscalid , pentiopirad y fluopiram [22] . Algunos hongos de importancia agrícola no son susceptibles a esta nueva generación de inhibidores [23] .

Complejo citocromo-bc 1

Ubiquinol-citocromo c-oxidorreductasa

Estructura de la mitocondrial ubiquinol-citocromo c-oxidorreductasa en complejo con ubiquinona [24] .
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Artículo principal: complejo citocromo-bc 1

El complejo citocromo-bc1 (complejo de citocromos bc 1 ) o ubiquinol-citocromo c-oxidorreductasa, o complejo III, es un complejo multiproteico de la cadena de transporte de electrones respiratorio y el generador bioquímico más importante del gradiente de protones en la membrana mitocondrial. Este complejo multiproteico transmembrana está codificado por los genomas mitocondrial (citocromo b ) y nuclear [25] .

El complejo III se aisló de mitocondrias de corazón bovino, de pollo, de conejo y de levadura . Está presente en las mitocondrias de todos los animales , plantas y todos los eucariotas aerobios , y en las membranas internas de la mayoría de las eubacterias . Se sabe que el complejo forma un total de 13 bucles proteicos que atraviesan la membrana [25] .

Reacción

El complejo citocromo bc 1 oxida la ubiquinona reducida y reduce el citocromo c (E°'=+0,25 V) según la ecuación:

QH 2 + 2 cit. c +3 + 2Н + interno →Q + 2 cit. c +2 + 4H + fuera

El transporte de electrones en el complejo está asociado con la transferencia de protones desde la matriz (adentro) al espacio intermembrana (afuera) y la generación de un gradiente de protones en la membrana mitocondrial. Por cada dos electrones que pasan a través de la cadena de transferencia de la ubiquinona al citocromo c , se absorben dos protones de la matriz y se liberan cuatro más al espacio intermembrana. El citocromo c reducido se mueve a lo largo de la membrana en la fracción acuosa y transfiere un electrón al siguiente complejo respiratorio, la citocromo oxidasa [26] [27] .

Q-ciclo

Los eventos que ocurren se conocen como el ciclo Q, que fue postulado por Peter Mitchell en 1976. El principio del ciclo Q es que la transferencia de H + a través de la membrana ocurre como resultado de la oxidación y reducción de las quinonas en el propio complejo. En este caso, las quinonas, respectivamente, dan y toman 2H + de la fase acuosa selectivamente desde diferentes lados de la membrana.

En la estructura del complejo III, hay dos centros, o dos bolsillos, donde se pueden unir las quinonas. Uno de ellos, el centro Q out , está ubicado entre el grupo de hierro y azufre 2Fe-2S y el hemo b L cerca del lado externo (exterior) de la membrana que mira hacia el espacio intermembrana. La ubiquinona reducida (QH 2 ) se une en este bolsillo . El otro, Q en bolsillo, está diseñado para unirse a la ubiquinona oxidada (Q) y está ubicado cerca del lado interno (dentro) de la membrana en contacto con la matriz.

Primera parte del ciclo Q

  1. QH 2 se une en el sitio Qout , se oxida a semiquinona (Q•) por el centro de azufre de hierro de la proteína Riske y dona dos protones por lumen.
  2. El centro reducido de hierro y azufre dona un electrón a la plastocianina a través del citocromo c .
  3. Q se une en el sitio Q in .
  4. Q• transfiere electrones al hemo b L del citocromo b a través de ETC de bajo potencial.
  5. Heme b L dona un electrón a b H ​​.
  6. La gema b H restaura Q al estado Q•.

La segunda parte del ciclo Q

  1. El segundo QH 2 se une al sitio Qout del complejo.
  2. Habiendo pasado por el ETC de alto potencial, un electrón restaura una plastocianina más. Dos protones más entran en la luz.
  3. A través de ETC de bajo potencial, un electrón de b H se transfiere a Q•, y Q 2− completamente reducido se une a dos protones de su estroma, convirtiéndose en QH 2 .
  4. El Q oxidado y el QH 2 reducido se difunden en la membrana [28] .

Una condición necesaria y paradójica para el funcionamiento del ciclo Q es el hecho de que el tiempo de vida y el estado de las semiquinonas en los dos centros de unión sean diferentes. En el Q fuera del centro, Q• es inestable y actúa como un fuerte agente reductor capaz de donar e- al grupo hemo de bajo potencial. En el Q del centro, se forma un Q• − de vida relativamente larga , cuyo potencial le permite actuar como agente oxidante al aceptar electrones del hemo b H ​​. Otro momento clave del ciclo Q está asociado con la divergencia de dos electrones incluidos en el complejo a lo largo de dos caminos diferentes. El estudio de la estructura cristalina del complejo mostró que la posición del centro 2Fe-2S en relación con otros centros redox puede cambiar. Resultó que la proteína Riske tiene un dominio móvil , en el que se encuentra realmente el grupo 2Fe-2S. Al aceptar un electrón y recuperarse, el centro 2Fe-2S cambia de posición, alejándose del centro Q out y del hemo b L 17 Å con una rotación de 60° y, por lo tanto, acercándose al citocromo c . Habiendo donado un electrón al citocromo, el centro 2Fe-2S, por el contrario, se acerca al centro Qout para establecer un contacto más estrecho. Así, funciona una especie de lanzadera (shuttle), que garantiza el escape del segundo electrón hacia los hemos b L y b H . Hasta el momento, este es el único ejemplo en el que el transporte de electrones en complejos está asociado con un dominio móvil en la estructura de la proteína [29] .

Especies reactivas de oxígeno

Una pequeña fracción de los electrones abandona la cadena de transporte antes de llegar al Complejo IV . La fuga constante de electrones al oxígeno conduce a la formación de superóxido . Esta pequeña reacción secundaria conduce a la formación de todo un espectro de especies reactivas de oxígeno , que son muy tóxicas y juegan un papel importante en el desarrollo de patologías y el envejecimiento ) [30] . La fuga electrónica ocurre principalmente en el sitio Q. Este proceso es asistido por la antimicina A. Bloquea los hemos b en su estado reducido, evitando que descarguen electrones sobre la semiquinona Q•, lo que a su vez conduce a un aumento de su concentración. La semiquinona reacciona con el oxígeno , lo que conduce a la formación de superóxido . El superóxido resultante ingresa a la matriz mitocondrial y al espacio intermembrana, desde donde puede ingresar al citosol. Este hecho puede explicarse por el hecho de que el Complejo III probablemente produce superóxido en forma de HOO • sin carga , que es más fácil de penetrar en la membrana externa en comparación con el Superóxido cargado (O 2 -) [31] .


Inhibidores del complejo III

Todos los inhibidores del Complejo III se pueden dividir en tres grupos:

  • La antimicina A se une al sitio interno de Q y bloquea el transporte de electrones del hemo b H ​​a la ubiquinona Q oxidada (un inhibidor del sitio Q ) .
  • El mixotiazol y el estigmatelino se unen al sitio externo Q y bloquean la transferencia de electrones desde el QH 2 reducido al grupo de hierro y azufre de la proteína Riske. Ambos inhibidores se unen al sitio Q ex -, pero en ubicaciones diferentes, aunque superpuestas.
    • El mixotiazol se une más cerca del hemo b L y, por lo tanto, se lo denomina inhibidor " proximal ".
    • El estigmatelino se une más lejos del hemo b L y más cerca de la proteína Riske con la que interactúa.

Algunas de estas sustancias se utilizan como fungicidas (por ejemplo, derivados de la estrobilurina , el más conocido de los cuales es la azoxistrobina , un inhibidor del sitio Qex ) y fármacos antipalúdicos ( atovacuona ) [1] .

Citocromo c oxidasa

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Citocromo c oxidasa

Citocromo c-oxidasa bovina .
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La citocromo c oxidasa (citocromo oxidasa) o citocromo c oxígeno oxidorreductasa, también conocida como citocromo aa 3 y complejo IV, es la oxidasa terminal de la cadena de transporte de electrones respiratorio aeróbico que cataliza la transferencia de electrones del citocromo c al oxígeno para formar agua [1 ] . La citocromo oxidasa está presente en la membrana mitocondrial interna de todos los eucariotas , donde comúnmente se la conoce como complejo IV, así como en la membrana celular de muchas bacterias aerobias [32] .

El complejo IV oxida secuencialmente cuatro moléculas de citocromo c y, aceptando cuatro electrones, reduce el O 2 a H 2 O. Cuando se reduce el O 2 , se capturan cuatro H + de la matriz mitocondrial para formar dos moléculas de H 2 O y cuatro más de H + son bombeados activamente a través de la membrana . Por lo tanto, la citocromo oxidasa contribuye a la creación de un gradiente de protones para la síntesis de ATP y forma parte de la vía de fosforilación oxidativa [33] . Además, este complejo multiproteico juega un papel clave en la regulación de la actividad de toda la cadena respiratoria y la producción de energía por parte de la célula eucariota [34] .

Reacción

La citocromo c oxidasa del complejo IV cataliza la transferencia de 4 electrones de 4 moléculas de citocromo al O 2 y bombea 4 protones al espacio intermembrana. El complejo consta de citocromos a y a3 que, además de hemo , contienen iones de cobre .

El oxígeno que ingresa a las mitocondrias desde la sangre se une al átomo de hierro en el hemo del citocromo a3 en forma de una molécula de O 2 . Cada uno de los átomos de oxígeno une dos electrones y dos protones y se convierte en una molécula de agua .

La reacción global catalizada por el complejo se describe mediante la siguiente ecuación:

4cit. c 2+ + O 2 + 8H + en → 4cyt. c 3+ + 2H 2 O + 4H + fuera

Se conoce la trayectoria de un electrón en el complejo. El citocromo c se une a la subunidad II mediada por las subunidades I, III y VIb y restaura el centro Cu A ubicado cerca de la superficie de la membrana. Desde el centro Cu A , el electrón se dirige al hemo a y luego al centro binuclear a 3 -Cu B ubicado en el espesor de la membrana. Es en el centro binuclear donde el O 2 se une y se reduce a H 2 O [33] . Dado que el oxígeno tiene una alta afinidad electrónica, libera una gran cantidad de energía libre en el proceso de reducción a agua . Debido a esto, los organismos aeróbicos pueden recibir mucha más energía de la que pueden producir exclusivamente por medios anaeróbicos .

Mecanismo de reducción de oxígeno

El mecanismo de reducción de oxígeno ha sido durante mucho tiempo objeto de un intenso estudio, pero no está del todo claro. El ciclo catalítico de la citocromo oxidasa consta de seis etapas, indicadas por A (aducto, aducto inglés ) [35] , P (intermedio peroxi del intermedio inglés Peroxy ) , F ( intermedio ferriloxo del intermedio inglés Ferryl-oxo ) [35] , O H (estado de alta energía totalmente oxidado del inglés estado de alta energía totalmente oxidado ), E (estado reducido de un solo electrón del inglés estado reducido de un electrón ) y R (estado reducido del inglés estado reducido ) y así llamado por el estado del centro binuclear [36 ] . Cabe señalar que la nomenclatura de estados catalíticos está considerablemente desactualizada, no siempre refleja el estado químico real del centro binuclear y se conserva en gran parte por razones históricas. Por ejemplo, en la etapa P , el oxígeno en el centro binuclear no está en absoluto en forma de peróxido , como se creía hace 30 años, sino en estado de oxoferril, donde el enlace entre los átomos de oxígeno ya está roto [35] . De acuerdo con los conceptos modernos, la reducción de oxígeno en la citocromo c oxidasa se produce mediante una reducción rápida y completa con transferencia de electrones por pares, lo que excluye la formación de especies reactivas de oxígeno . Ocurre la siguiente secuencia de eventos [35] [37] [38] :

  • A Un centro binuclear completamente reducido se une rápidamente al O 2 para formar un aducto de oxígeno, lo que conduce a reordenamientos conformacionales (indicados por flechas negras delgadas).
  • P M Hay una transferencia rápida de cuatro electrones al oxígeno: dos son suministrados por el hierro hemo a 3 (Fe II → Fe IV ), otro se encuentra cerca del Cu B (Cu I → Cu II ), y el cuarto proviene del residuo de tirosina-244, también da el protón necesario para romper el doble enlace O 2 . El radical tirosina neutro resultante se reduce al estado de un anión a expensas de un electrón del citocromo c .
  • P R La protonación de Cu(II)-OH − ocurre con la formación de una molécula de agua.
  • F La molécula de agua resultante se une al enlace de coordinación Cu B. El hierro Fe (IV) \u003d O 2- se reduce a Fe III y el oxígeno asociado con él se protona. Se libera la primera molécula de agua.
  • O H El anión tirosina se protona y Cu B se reduce a Cu I a expensas de un electrón del citocromo c .
  • E H El hierro se reduce a Fe II , después de lo cual el grupo OH asociado con él se protona para formar una segunda molécula de agua.
  • R En este estado, el centro binuclear está completamente reducido y el complejo está listo para unirse a una nueva molécula de oxígeno.
Mecanismo de transporte de protones

Se sabe que la citocromo oxidasa eucariótica transfiere un protón a través de la membrana por cada electrón recibido del citocromo c . A la vez, el complejo bombea un protón de "sustrato", utilizado para formar agua, a través del canal K y transfiere un protón adicional a través de la membrana a través del canal D. Durante un ciclo catalítico, el evento de translocación ocurre en cuatro etapas relativamente estables: P M , F , OH y EH . _ _
El mecanismo exacto del transporte de protones aún no está claro: en los últimos años, se han propuesto muchos modelos en los que se ha intentado describir este proceso en detalle [38] . Tampoco está claro cómo se lleva a cabo la conjugación de la energía del electrón con el movimiento de los protones. Sin embargo, en general se puede describir de la siguiente manera [36] :

  1. En la etapa inicial del ciclo, los canales de protones del complejo se cierran, luego el citocromo c transfiere un electrón al centro Cu A.
  2. El electrón se mueve rápidamente del centro Cu A al hemo a , lo que conduce a un cambio en el potencial redox y hace que las moléculas de agua en el canal D se reorienten, haciéndolo abierto a un protón. Como resultado de mover un electrón de Cu A a hemo a , un protón se mueve a través del canal D y se carga en el sitio de carga de protones PLS .
  3. El electrón pasa al centro binuclear al hemo a 3 , como resultado de lo cual un protón del sustrato ingresa a través del canal K. Al mismo tiempo, el protón en PLS experimenta un aumento significativo en su acidez (de pK=11 a pK=5).
  4. En la etapa final del ciclo, el protón precargado en el PLS es expulsado, como se cree, por repulsión electrostática del protón sustrato, que participa en la reducción de oxígeno en el centro binuclear.

Inhibidores

Los cianuros , sulfuros , azidas , monóxido de carbono y monóxido de nitrógeno [39] se unen al centro binuclear oxidado o reducido de la enzima y compiten con el oxígeno, inhibiendo la enzima, lo que conduce a la muerte celular por asfixia química . El metanol , que forma parte del alcohol industrial , se convierte en el cuerpo en ácido fórmico , que también puede inhibir la citocromo oxidasa [40] .

Influencia del potencial de oxidación

Artículo principal: potencial redox

Agente reductor oxidante Eo´, V
H 2 2H + _ - 0,42
SOBRE • H + H + TERMINADO + - 0,32
NADP • H + H + NADP + - 0,32
Flavoproteína (reconstituida) Flavoproteína (oxidada) - 0,12
Coenzima Q • H 2 Coenzima Q + 0.04
Citocromo B (Fe 2+ ) Citocromo B (Fe 3+ ) + 0.07
Citocromo C 1 (Fe 2+ ) Citocromo C 1 (Fe 3+ ) + 0,23
Citocromos A (Fe 2+ ) Citocromos A (Fe 3+ ) + 0,29
Citocromos A3 (Fe 2+ ) Citocromos A3 (Fe 3+ ) +0.55
H2O _ _ ½ O 2 + 0,82

Un sistema con un potencial redox más bajo tiene una mayor capacidad para donar electrones a un sistema con un potencial más alto. Por ejemplo, un par de NAD•H + /NAD + , cuyo potencial redox es -0,32 V , donará sus electrones al par redox flavoproteína (reducida) / flavoproteína (oxidada), que tiene un potencial mayor de -0,12 V. El mayor potencial redox del par redox agua / oxígeno (+0,82 V) indica que este par tiene una capacidad muy débil para donar electrones [41] .

Cadenas de transporte de electrones de bacterias

Las bacterias, a diferencia de las mitocondrias, utilizan un gran conjunto de donantes y aceptores de electrones, así como diferentes formas de transferencia de electrones entre ellos. Estas rutas pueden llevarse a cabo simultáneamente, por ejemplo, E. coli , cuando se cultiva en un medio que contiene glucosa como fuente principal de materia orgánica, utiliza dos NADH deshidrogenasas y dos quinol oxidasas, lo que significa que hay 4 rutas de transporte de electrones. La mayoría de las enzimas ETC son inducibles y se sintetizan solo si la vía en la que entran tiene demanda.

Además de la materia orgánica, las bacterias pueden utilizar hidrógeno molecular , monóxido de carbono , amonio , nitrito , azufre , sulfuro , hierro ferroso como donante de electrones . En lugar de NADH y succinato deshidrogenasa, pueden estar presentes formiato , lactato , gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, hidrogenasa , etc.. En lugar de oxidasa, que se usa en condiciones aeróbicas, en ausencia de oxígeno, las bacterias pueden usar reductasas que restaurar varios aceptores finales de electrones: fumarato reductasa , nitrato y nitrito reductasa , etc.

Véase también

Notas

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Enlaces

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