Deficiencia de lipasa ácida lisosomal (enfermedad de Wolman) | |
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CIE-10 | E 75.5 |
MKB-10-KM | E75.5 |
CIE-9 | 272.7 |
OMIM | 278000 |
EnfermedadesDB | 31220 |
Malla | D015223 |
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La enfermedad de Wolman ( síndrome de Wolman , deficiencia de lipasa ácida lisosomal ) - (LAL-D, DLCL) es una rara enfermedad autosómica recesiva de acumulación lisosomal causada por mutaciones dañinas en el gen LIPA. La edad de aparición de la enfermedad y la velocidad de su progresión son muy variables y pueden estar relacionadas con la naturaleza de las mutaciones subyacentes . La enfermedad en lactantes tiene el curso progresivo más rápido con el desarrollo de manifestaciones y síntomas en las primeras semanas de vida; estos pacientes rara vez sobreviven más allá de los 6 meses de edad. En niños mayores y adultos, la enfermedad suele caracterizarse por alguna combinación de dislipidemia ., hepatomegalia , niveles elevados de transaminasas y esteatosis microvesicular en material de biopsia. La mayoría de los pacientes presentan daño hepático que resulta en fibrosis , cirrosis e insuficiencia hepática . Los cambios frecuentes son un aumento en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y una disminución en los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. A partir de la infancia también pueden aparecer trastornos del sistema cardiovascular . Dado que estas manifestaciones clínicas también se pueden observar en otros trastornos cardiovasculares, enfermedades hepáticas y trastornos metabólicos, no sorprende que la LAL-D a menudo esté infradiagnosticada en la práctica clínica [1] .
En 1956, A. Abramov , S. Schorr y M. Wolman describieron esta enfermedad hereditaria en un niño que nació de un matrimonio muy relacionado. La enfermedad lleva el nombre del neurólogo Moshe Wolman.(1914-2009) [2] [3] .
La enfermedad de Wolman es una enfermedad hereditaria rara; la prevalencia según diferentes fuentes puede oscilar entre 1:40 000 y 1:300 000. El estudio de Scott identifica una frecuencia de 1:130.000 [4] .
Normalmente, las grasas neutras (ésteres de colesterol y, en menor medida, triglicéridos ), que han entrado en el lisosoma por endocitosis mediada por receptores , se descomponen bajo la influencia de LCL en colesterol libre y ácidos grasos . Estos lípidos y sus derivados oxidados interactúan con factores de transcripción (elemento regulador de unión a proteínas de esterol [SREBP]), que modulan directamente la expresión de genes implicados en la síntesis y captación de colesterol , así como en la lipogénesis .
En ausencia o disminución de la actividad LAL, los ésteres de colesterol y los triglicéridos no se degradan ni se acumulan en los lisosomas. La falta de colesterol libre en la célula conduce a la estimulación mediada por GREP de la síntesis de colesterol endógeno, la inhibición de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa y la endocitosis a través de los receptores de LDL . Paralelamente a esto, aumenta la síntesis de apolipoproteína B (ApoB) y aumenta significativamente la formación de colesterol, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Un aumento en la expresión de HMG-CoA reductasa es el resultado principal de la reducción del colesterol intracelular mediada por GREP-2, lo que conduce a un aumento en los niveles de colesterol libre.
El efecto de cualquier aumento en los niveles de colesterol libre debido a la estimulación de la HMG-CoA reductasa en LCL-D no se comprende bien, pero puede causar una inhibición por retroalimentación de la actividad del receptor de LDL con una disminución en la eliminación del colesterol LDL del torrente sanguíneo.
Los pacientes con DLCL típicamente tienen dislipidemia con colesterol total sérico elevado, colesterol LDL alto, colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) bajo y posiblemente triglicéridos elevados. Un aumento en el colesterol total y los triglicéridos se asocia con la acumulación en plasma de lipoproteínas que contienen ApoB, como el colesterol VLDL y el colesterol LDL.
En DLCL, la acumulación de ésteres de colesterol en los lisosomas y, como resultado, una disminución en el contenido intracelular de colesterol libre conduce a: 1) una disminución en la formación de oxisterol y la posterior supresión de la activación de la expresión de trifosfato de adenosina- transportador de casete de unión A1 (ABCA1). ABCA1; y 2) reducir la cantidad de colesterol en las formaciones subcelulares y en la membrana plasmática disponible para la transferencia mediada por ABCA1 a la apolipoproteína A1 pobre en lípidos extracelular. Este fenómeno es clave en la formación de partículas α-HDL [5] .
La enfermedad de Wolman se hereda, como la gran mayoría de las enfermedades de depósito lisosomal , con un patrón de herencia autosómico recesivo [6] [7] . Por tanto, se presenta con la misma frecuencia tanto en hombres como en mujeres . La enfermedad se manifiesta clínicamente solo cuando ambos autosomas , recibidos uno por uno del padre y la madre, son defectuosos en el gen LIPA (daño en ambas copias del gen ubicado en los autosomas homólogos 10q23.2-23.3) [8] .
Según la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Décima Revisión ( ICD-10 ), existen:
Clínicamente, la deficiencia de lipasa ácida lisosomal da como resultado dos fenotipos principales: la enfermedad de Wolmann (WD) con inicio en la infancia (MIM 278000) y la enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo (CES) con inicio más tarde en la vida, que se describieron por primera vez en 1956 y en 1963, respectivamente. . A medida que aumenta la edad de inicio/diagnóstico de la enfermedad, disminuye su gravedad y aumenta la variabilidad en las manifestaciones fenotípicas.
Las manifestaciones y síntomas de la deficiencia de lipasa lisosomal ácida (LAL-D, DLCL) en pacientes pueden variar significativamente. Muchas de las manifestaciones clínicas más comunes, en particular la dislipidemia, la hepatomegalia y el daño de las células hepáticas (medido por transaminasas séricas elevadas que progresan a fibrosis y cirrosis), se superponen con las de otros trastornos cardiovasculares, hepáticos y metabólicos, que son más comunes que DLCL.
En los lactantes, en comparación con los niños mayores y los adultos, el DLCL suele tener un curso clínico más agudo. Los síntomas gastrointestinales (vómitos, diarrea con esteatorrea y distensión abdominal) y el retraso del crecimiento suelen ser las primeras manifestaciones informadas. La distensión abdominal es un sello distintivo, principalmente debido a hepatoesplenomegalia masiva. Aproximadamente el 50% de los bebés y niños mayores tienen calcificaciones puntiformes características en las glándulas suprarrenales en las radiografías. También puede ocurrir anemia. Las manifestaciones tardías se asocian con insuficiencia multiorgánica, en particular cirrosis/insuficiencia hepática, e incluyen ictericia y caquexia [15]. Los efectos sobre el sistema nervioso central se observan con poca frecuencia, y es más probable que los detectados estén asociados con desnutrición y/o una falta específica de ciertos nutrientes, o con complicaciones del trasplante de médula ósea, que directamente con DLKL [5] .
La terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de la enfermedad de Wolman fue desarrollada por la compañía farmacéutica Alexion (EE. UU.), especializada en enfermedades huérfanas. Para tratar esta enfermedad, la empresa ofrece Kanuma™ ( sebelipasa alfa ), que es una forma recombinante de la lipasa ácida humana. Actualmente (invierno de 2016) el medicamento está registrado en EE. UU., Europa, Japón y Canadá. En el territorio de la Federación Rusa está registrado el fármaco Kanuma (Sebelipase alfa) fabricado por Alexion Europ SAS [9]
.
Dependiendo de la forma (momento de aparición de la enfermedad). En los bebés, es rápidamente fatal (dentro de los 12 meses). En niños y adultos con DLCL, dentro de los 3 años del inicio de los síntomas, aproximadamente el 50% de los casos progresan a fibrosis, cirrosis o requieren trasplante de hígado [10] . La introducción del medicamento sebelipasa alfa (Kanuma) en la práctica clínica cambiará la situación: todos los pacientes que reciben terapia de reemplazo enzimático vuelven a la vida normal.
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