| Lenalidomida | |
|---|---|
| Lenalidomida | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 3-(4'-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona |
| Fórmula bruta | C 13 H 13 N 3 O 3 |
| Masa molar | 259,25 g/mol |
| CAS | 191732-72-6 |
| PubChem | 216326 |
| banco de drogas | 00480 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L04AX04 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | treinta% |
| Metabolismo | no aclarado |
| Media vida | 3 horas |
| Excreción | Riñones , (67% sin cambios) |
| Formas de dosificación | |
| Cápsulas | |
| Otros nombres | |
| Revlimid® _ | |
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Lenalidomida es un representante de una nueva clase de inmunomoduladores antitumorales que tiene un efecto inmunomodulador y antiangiogénico .
Desde 2012 está incluido en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales [1] [2] . Está incluido en los estándares rusos para brindar atención médica a pacientes con mieloma y otras neoplasias malignas de células plasmáticas, así como terapia de mantenimiento después del trasplante de médula ósea [3] [4] .
La lenalidomida (el medicamento original "Revlimid") es un análogo estructural de la talidomida , que tiene un efecto teratogénico pronunciado. Se sabe que el uso de talidomida por parte de mujeres embarazadas provoca trastornos graves y potencialmente mortales de los órganos internos del feto. Los estudios experimentales con lenalidomida en monos mostraron resultados similares a los descritos previamente para talidomida . El riesgo de anomalías congénitas es muy alto si se utiliza lenalidomida durante el embarazo. La talidomida (Thalidomide, prohibida en Rusia) ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la lepra, la tuberculosis, el SIDA y el mieloma múltiple. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud no recomienda el uso de talidomida para este fin debido al posible abuso. Sin embargo, la Lenalidomida (Metiblastan), más costosa, que es varios órdenes de magnitud más costosa que la Talidomida y causa los mismos efectos teratogénicos que la Talidomida (ver efectos secundarios ), está aprobada oficialmente para su uso en el territorio de la Federación Rusa, e incluso incluidos en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .
Induce la proliferación de linfocitos T y aumenta la síntesis de interleucina-2 e interferón gamma, y también aumenta la actividad citotóxica de sus propios T-killers. Inhibe la proliferación de células de varias líneas de tumores hematopoyéticos, principalmente aquellos que tienen defectos citogenéticos en el cromosoma 5.
Inhibe la angiogénesis al bloquear la formación de microvasos y canales endoteliales, así como la migración de células endoteliales en un modelo in vitro de angiogénesis. Además, la lenalidomida inhibe la síntesis del factor de crecimiento del endotelio vascular proangiogénico. Inhibe la secreción de citoquinas proinflamatorias que incluyen TNF-alfa, interleuquina-1beta, 6 y 12 de células mononucleares de sangre periférica estimuladas por liposacáridos; aumenta la producción de una citoquina antiinflamatoria (interleuquina-10) de estas células, lo que resulta en la inhibición de la expresión, pero no de la actividad enzimática de la COX-2. En el modelo de diferenciación de células progenitoras eritroides, indujo la expresión de Hb fetal (que se evaluó mediante la diferenciación de células madre hematopoyéticas CD34+).
La lenalidomida es una mezcla racémica de isómeros S(-) y R(+). Después de la administración oral, la lenalidomida se absorbe rápidamente; TCmax después de una dosis única - 0.625-1.5 horas La ingesta de alimentos no afecta el grado de absorción . La farmacocinética es lineal. La Cmax y el AUC aumentan en proporción al aumento de la dosis. La administración repetida del fármaco no conduce a su acumulación .
En pacientes con mieloma múltiple , la lenalidomida se absorbe rápidamente, TCmax 0,5-4 horas después de la administración, tanto en el primer día como en el día 28. La Cmax y el AUC aumentan proporcionalmente tanto con una dosis única como con la administración repetida del fármaco. La [exposición] de lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple es mayor que en voluntarios sanos, lo que se explica por la menor tasa de depuración/filtración en mieloma múltiple de 300 y 200 ml/min, respectivamente. TCss - 4 días. Comunicación con proteínas plasmáticas en pacientes con mieloma múltiple y voluntarios sanos: 22,7% y 29,2%, respectivamente. Aproximadamente el 60% de la lenalidomida se excreta sin cambios por vía renal . T1/2 aumenta al aumentar la dosis, desde 3 horas con una dosis de 5 mg hasta 9 horas con una dosis de 400 mg.
Con insuficiencia renal crónica, la excreción de lenalidomida se ralentiza en proporción al grado de deterioro de la función renal. Con CC inferior a 50 ml/min, el AUC aumenta un 56%. T1/2 aumenta de 3,5 horas (con CC superior a 50 ml/min) a 9 horas (con CC inferior a 50 ml/min.
Mieloma múltiple (en combinación con dexametasona ) en pacientes que han recibido al menos una línea de terapia y para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente que no son elegibles para trasplante de médula ósea.
Primer MM diagnosticado
Lenalidomida en combinación con dexametasona hasta progresión de la enfermedad en pacientes no elegibles para trasplante de médula ósea
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg una vez al día por vía oral los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes pueden continuar la terapia con lenalidomida y dexametasona hasta que la enfermedad progrese o aparezcan signos de intolerancia.
Lenalidomida en combinación con melfalán y prednisolona seguida de monoterapia de mantenimiento en pacientes no elegibles para trasplante de médula ósea
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 10 mg una vez al día por vía oral desde el día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días (número total de hasta 9 ciclos), y melfalán - 0,18 mg/kg y prednisolona - 2 mg/kg por vía oral durante 1-21 días 4 días de ciclos repetidos de 28 días. Para los pacientes que han completado 9 ciclos completos o que no pueden recibir la terapia combinada debido a la intolerancia, se administra lenalidomida 10 mg una vez al día por vía oral en los días 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad.
MM en pacientes que recibieron al menos una línea de terapia
En el interior, las cápsulas deben tragarse enteras, sin romperlas ni masticarlas, 1 vez al día a la misma hora antes o después de las comidas con agua. La dosis inicial recomendada es de 25 mg en los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días.
La dexametasona a una dosis de 40 mg se toma 1 vez al día los días 1-4, 9-12 y 17-20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de terapia, y luego 40 mg 1 vez al día los días 1-4 de cada ciclo subsiguiente de 28 días.
En caso de neutropenia, trombocitopenia u otros tipos de toxicidad 3 y 4 cdas. se requiere modificar la dosis durante el tratamiento o cuando se reanuda: si el recuento de plaquetas es inferior a 30 mil / μl, se suspende el tratamiento, cuando el recuento de plaquetas se restablece a 30 mil / μl o más, el tratamiento se reanuda a una dosis de 15 mg/día; con cada disminución posterior en el número de plaquetas a menos de 30 mil / μl, se suspende el tratamiento y cuando el número de plaquetas se restablece a 30 mil / μl o más, se reanuda el tratamiento a una dosis de 5 mg menos que la dosis anterior ( no utilice dosis inferiores a 5 mg/día); cuando el número de neutrófilos cae por debajo de 500/µl, se suspende el tratamiento, cuando el número de neutrófilos vuelve a 500/µl o más, y si la neutropenia es la única manifestación de toxicidad, se reanuda el tratamiento a una dosis de 25 mg/día, cuando el número de neutrófilos se restablece a 500/µl o más, y si hay otras manifestaciones de toxicidad, se reanuda el tratamiento a una dosis de 15 mg/día; con cada descenso posterior del número de neutrófilos a menos de 500/μl, se suspende el tratamiento y cuando el número de neutrófilos se restablece a 500/μl o más, se reanuda el tratamiento a una dosis de 5 mg menos que la dosis anterior (no utilizar dosis inferiores a 5 mg/día). En pacientes de edad avanzada, no es necesario ajustar la dosis, pero la dosis del fármaco se selecciona cuidadosamente con el control de la función renal durante el tratamiento, ya que la probabilidad de deterioro de la función renal y, en consecuencia, la sensibilidad al fármaco en el grupo de mayor edad es mayor. Con insuficiencia renal crónica, se requiere un ajuste de dosis según los indicadores de CC: con CC 50 ml / min o más - 25 mg / día, CC 30-50 ml / min - 10 mg / día (la dosis se puede aumentar a 15 mg/día después de 2 ciclos de terapia en ausencia de respuesta a la terapia, pero su buena tolerancia), CC menos de 30 ml/min (en ausencia de la necesidad de hemodiálisis ) - 15 mg/día en días alternos, CC menos de 30 ml/min (si es necesaria la hemodiálisis) - 15 mg/día 3 veces por semana después de cada sesión de hemodiálisis.
Al usar lenalidomida/dexametasona, los más frecuentemente observados fueron: neutropenia (39,4%), debilidad muscular (27,2%), astenia (17,6%), estreñimiento (23,5%), calambres musculares (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia (17 %), diarrea (14,2 %) y exantema (10,2 %). Los más graves fueron tromboembolismo venoso ( trombosis venosa profunda , PE ), neutropenia 4 cdas. La neutropenia y la trombocitopenia dependieron en gran medida de la dosis, lo que puede controlarse reduciendo la dosis de lenalidomida/dexametasona.
Frecuencia: muy a menudo: (más de 1/10); a menudo (más de 1/100, menos de 1/10); con poca frecuencia (más de 1/1000, menos de 1/100), raramente (más de 1/10000, menos de 1/1000) y muy raramente (menos de 1/10000, incluidos casos aislados).
Los efectos secundarios marcados con (*) fueron significativamente más frecuentes con el tratamiento con lenalidomida/dexametasona.
Muy a menudo - neutropenia*, trombocitopenia*, anemia*; a menudo - neutropenia febril, pancitopenia, leucopenia *, linfopenia *; con poca frecuencia - granulocitopenia, anemia hemolítica, incluso autoinmune, hemólisis , monocitopenia, leucocitosis , linfadenopatía .
A menudo: fibrilación auricular, palpitaciones , trombosis venosa profunda *, disminución de la presión arterial*, aumento de la presión arterial, hipotensión ortostática, "enrojecimiento" de sangre en la piel de la cara; con poca frecuencia - insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, insuficiencia valvular, aleteo auricular, trigeminia, bradicardia , taquicardia , prolongación del intervalo QT en el ECG, colapso vascular, trombosis y/o tromboflebitis de las venas superficiales o profundas de las extremidades, petequias, hematoma, síndrome posflebítico, isquemia de vasos periféricos.
A menudo: mareos, visión borrosa, cataratas , disminución de la agudeza visual, aumento del lagrimeo; con poca frecuencia - sordera, pérdida de audición, zumbido en los oídos, dolor o picazón en los oídos, ceguera, aterosclerosis de los vasos de la retina, trombosis de las venas de la retina, queratitis , hinchazón de los párpados, conjuntivitis, picazón en los ojos, enrojecimiento de los ojos, inflamación de los ojos, síndrome del ojo seco.
A menudo - Síndrome de Cushing ; con poca frecuencia - insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo , hirsutismo .
Muy a menudo - estreñimiento, diarrea, náuseas ; a menudo - vómitos , dispepsia , dolor epigástrico, gastritis , dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca, flatulencia ; con poca frecuencia - sangrado gastrointestinal, esofagitis , reflujo gastroesofágico , colitis, gastroduodenitis, falta de salivación, gastroenteritis , dolor en el esófago, disfagia , estomatitis aftosa , lengua "cubierta", entumecimiento de la mucosa oral, dolor en la lengua y otros órganos de la cavidad bucal, malestar en la región epigástrica, sangrado de encías , gingivitis , proctitis , hemorroides.
Infecciones e invasiones: a menudo - neumonía *, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones herpéticas, infecciones del tracto urinario, sinusitis , candidiasis y otras infecciones fúngicas de la mucosa oral; con poca frecuencia: shock séptico, meningitis, sepsis, incluso en el contexto de neutropenia, endocarditis subaguda , bronconeumonía , neumonía por pneumocystis, neumonía atípica, daño viral (culebrilla) del nervio óptico, lesiones fúngicas de los pies, bursitis , otitis media , erupción pustular , bacteriemia (Enterobacter spp.), erisipela, candidiasis genital, esófago, prostatitis , inflamación del tejido subcutáneo, bursitis, sinusitis , forunculosis, lesiones virales de la zona anal.
Muy a menudo: aumento o disminución del peso corporal; a menudo - anorexia , deshidratación, retención de líquidos; con poca frecuencia - acidosis metabólica, diabetes mellitus o su progresión, caquexia , gota , aumento del apetito.
Muy a menudo: calambres musculares *, debilidad muscular; a menudo - miopatía (incluidos los esteroides), mialgia , artralgia , dolor en las extremidades, dolor de espalda, dolor de huesos, dolor de pecho; con poca frecuencia - osteonecrosis, atrofia muscular, espasmos musculares, amiotrofia, hinchazón de las articulaciones, "rigidez" en las articulaciones, calambres nocturnos, deformidad del dedo gordo del pie.
A menudo: accidente cerebrovascular , pérdida de la conciencia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), mareos, alteración del gusto, pérdida de la sensibilidad al gusto, parestesia, dolor de cabeza, temblor *, hipoestesia *, somnolencia, pérdida de memoria; con poca frecuencia: hemorragia intracraneal, trombosis venosa sinusal, accidente cerebrovascular trombótico, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular transitorio, leucoencefalopatía, convulsiones vasovagales, neurotoxicidad, neuropatía motora periférica, disestesia, afonía, disfonía, problemas de concentración, ataxia , trastornos del equilibrio, mareos posturales, contracciones musculares involuntarias , discinesia, hiperestesia, disfunción motora, síndrome miasténico, parestesia de la mucosa oral, hiperactividad psicomotora, pérdida del olfato.
Muy a menudo - insomnio ; a menudo - pérdida de orientación, alucinaciones , depresión , agresión , agitación, nerviosismo, irritabilidad, labilidad emocional; con poca frecuencia: psicosis, delirio, cambios en el estado mental, exacerbación de la depresión, trastornos del sueño, sueños vívidos, estado de ánimo deprimido, labilidad afectiva, apatía, disminución de la libido, terrores nocturnos, cambios de personalidad, ataques de pánico, ansiedad.
A menudo: insuficiencia renal, disfunción eréctil , ginecomastia , metrorragia , dolor en los pezones; con poca frecuencia: insuficiencia renal aguda, aumento de la micción, necrosis tubular renal, cistitis, hematuria, retención urinaria, disuria, síndrome de Fanconi adquirido, incontinencia urinaria, poliuria , nicturia.
A menudo: embolia pulmonar, dificultad para respirar * (incluso durante el esfuerzo físico), tos, bronquitis , ronquera, hipo, faringitis , nasofaringitis; con poca frecuencia: bronconeumopatía, asma bronquial, dolor pleural, dificultad respiratoria, congestión nasal, congestión nasal y dolor en ellos, aumento de la secreción de la faringe, laringitis , rinorrea, sensación de "sequedad" en la garganta.
Muy a menudo - erupción cutánea *; a menudo: edema facial, piel seca, picazón en la piel *, eritema , foliculitis , hiperpigmentación de la piel, exantema, aumento de la sudoración, sudores nocturnos, alopecia ; con poca frecuencia - eritema nodoso, erupción (incluyendo eritematosa y con picor), pigmentación de los labios, eccema , eritrodermia, grietas superficiales en la piel, hiperqueratosis, exacerbación del acné, escaras, rosácea, dermatitis seborreica, prurigo, ardor en la piel, descamación de la piel, petequias, fotosensibilidad , despigmentación de la piel.
A menudo - hiperglucemia, hipopotasemia, hipocalcemia; con poca frecuencia - hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, prolongación del tiempo de protrombina, aumento de MHO, prolongación del APTT, disminución de la urea sérica, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, LDH, ALT, PCR, aumento de la concentración de urea y creatinina , aumento o disminución de la actividad TSH, CMV positivo, hipogammaglobulinemia adquirida, anomalías cromosómicas.
Muy a menudo - debilidad *, astenia *, edema periférico; a menudo: fiebre, escalofríos, inflamación de las membranas mucosas, somnolencia, malestar general; con poca frecuencia: fiebre, dolor de pecho, sensación de "congestión" en el pecho, marcha inestable, sed, síndrome similar a la gripe, disminución del rendimiento, cicatrización de heridas más lenta; desarrollo de basalioma , glioblastoma multiforme. Para la mayoría de los efectos secundarios, no hubo diferencias en la incidencia entre el tratamiento con lenalidomida/dexametasona o placebo/dexametasona.
Hipersensibilidad a la lenalidomida, embarazo , lactancia, potencial fértil preservado, excepto en los casos en que sea posible cumplir con todas las condiciones necesarias para el programa anticonceptivo, incapacidad o incapacidad del paciente para cumplir con las medidas anticonceptivas necesarias, niños menores de 18 años de edad. Para LD que contienen lactosa (opcional): intolerancia hereditaria a la lactosa, deficiencia de lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa.
El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un hematólogo o quimioterapeuta.
La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida , que tiene un efecto teratogénico pronunciado (trastornos graves y potencialmente mortales de los órganos internos del feto con una frecuencia de hasta el 30%). Los estudios de lenalidomida en animales han mostrado resultados similares a los descritos anteriormente para la talidomida. Cuando se usa lenalidomida durante el embarazo, el riesgo de defectos de nacimiento es muy alto.
La estricta observancia de todos los requisitos del "Programa de Protección del Embarazo", que se adjunta al medicamento, debe aplicarse tanto a mujeres como a hombres.
Una mujer en edad fértil durante el tratamiento debe utilizar métodos anticonceptivos fiables durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización del tratamiento, incluso en caso de interrupciones del tratamiento, y también realizar una prueba de embarazo (sensibilidad de al menos 25 mIU/ml) cada 4 semanas.
No hay datos sobre la penetración de lenalidomida en el líquido seminal , por lo tanto, los hombres que toman lenalidomida deben usar preservativos durante todo el curso del tratamiento y durante 1 semana después de interrumpir o suspender el tratamiento si tienen contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables.
Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: implantes hormonales s / c , DIU con levonorgestrel, formas de depósito de medroxiprogesterona, ligadura de trompas, vasectomía de la pareja (confirmada por 2 pruebas negativas de líquido seminal), anticonceptivos que contienen progestágenos que inhiben la ovulación (por ejemplo, desogestrel ).
No está indicado tomar anticonceptivos orales combinados en pacientes con mieloma múltiple debido a un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas durante el tratamiento con lenalidomidas y dexametasona, que persiste durante 4-6 semanas después de suspender los anticonceptivos orales . La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse reducida debido al uso simultáneo de dexametasona . En el contexto de la neutropenia, cuando se utilizan implantes hormonales s/c o DIU que secretan levonorgestrel
como anticonceptivo , es necesario prescribir antibióticos profilácticos debido a un mayor riesgo de complicaciones infecciosas en el momento de su colocación.
No se recomienda el uso de DIU que liberan Cu2+ debido al alto riesgo de complicaciones infecciosas en el momento de la implantación y al aumento de la pérdida de sangre durante la menstruación , lo que puede aumentar la gravedad de la neutropenia o la trombocitopenia.
En el contexto de la terapia combinada con lenalidomida y dexametasona, existe un aumento en la incidencia de trombosis venosa profunda y EP en pacientes con mieloma múltiple. Los factores de riesgo son antecedentes de complicaciones tromboembólicas, terapia concomitante con eritropoyetina, terapia de reemplazo hormonal. Hb superior a 13 g% en pacientes con mieloma múltiple que reciben tratamiento con lenalidomida y dexametasona sugiere la interrupción del tratamiento con eritropoyetina . Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si aparecen síntomas como dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón de las extremidades superiores o inferiores. Para la prevención del tromboembolismo venoso, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales, se recomienda el uso de heparinas de bajo peso molecular o warfarina . La decisión de utilizar un tratamiento anticoagulante debe tomarse después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo individuales.
En el contexto del uso de lenalidomida / dexametasona, aumenta el riesgo de desarrollar neutropenia 4 cucharadas. Se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de informar de inmediato al médico tratante sobre cualquier aumento de temperatura superior a 38 grados. C. En caso de neutropenia grave, es recomendable utilizar factores de crecimiento estimulantes de colonias.
En el contexto del uso de lenalidomida / dexametasona, aumenta el riesgo de desarrollar trombocitopenia 3 y 4 cucharadas. Se recomienda un control cuidadoso (tanto por parte del médico como del paciente) de los síntomas hemorrágicos, incluidas las petequias y la hemoptisis.
Durante los primeros 2 meses de tratamiento, semanalmente, y luego mensualmente, se recomienda realizar un análisis de sangre detallado , que incluye la determinación de la fórmula sanguínea, el número de leucocitos, plaquetas, Hb, hematocrito.
Con insuficiencia renal crónica concomitante, es necesario controlar cuidadosamente el estado de la función renal y la dosis del medicamento.
Durante el tratamiento, es necesario un control regular de la función tiroidea debido al riesgo de desarrollar hipotiroidismo .
No se puede excluir el riesgo de un efecto neurotóxico de la lenalidomida con el uso a largo plazo , dada su similitud estructural con la talidomida, conocida por su pronunciado efecto neurotóxico.
Debido a la pronunciada actividad antitumoral de la lenalidomida, es posible el desarrollo del síndrome de lisis tumoral, especialmente en presencia de una masa tumoral significativa.
Algunos efectos secundarios, como mareos, debilidad , somnolencia y visión borrosa, pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y realizar actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor concentración y velocidad psicomotora . En este sentido, al conducir vehículos y trabajar con mecanismos, se debe tener especial cuidado.
Aumenta la concentración plasmática de digoxina (Cmax digoxina - 114%, AUC - 108%), por lo tanto, durante el tratamiento con lenalidomida, se recomienda determinar la concentración de digoxina.
| Inmunosupresores - código ATC L04 | |
|---|---|
| Inmunosupresores selectivos |
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| Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) | |
| Inhibidores de la interleucina |
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| Inhibidores de la calcinerina | |
| Otros inmunosupresores | |