Dendrita

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Dendrita (del griego δένδρον (dendron)  - árbol) - un proceso ramificado de una neurona , que recibe información a través de sinapsis químicas (o eléctricas ) de los axones (o dendritas y soma ) de otras neuronas y la transmite a través de una señal eléctrica al cuerpo de la neurona ( pericarion ), a partir de la cual está creciendo. El término "dendrita" fue introducido en la circulación científica por el científico suizo V. Gies en 1889 [1] .

La complejidad y ramificación del árbol dendrítico determina cuántos impulsos de entrada puede recibir una neurona. Por lo tanto, uno de los principales propósitos de las dendritas es aumentar la superficie para las sinapsis (aumentar el campo receptivo [2] ), lo que les permite integrar una gran cantidad de información que llega a la neurona.

La gran variedad de formas y ramificaciones dendríticas, así como los diferentes tipos de receptores de neurotransmisores dendríticos recientemente descubiertos y canales iónicos dependientes de voltaje (conductores activos), es evidencia de la rica variedad de funciones informáticas y biológicas que una dendrita puede realizar en el procesamiento. información sináptica en todo el cerebro.

Con la acumulación de nuevos datos empíricos, cada vez es más claro que las dendritas juegan un papel clave en la integración y el procesamiento de la información, así como la capacidad de generar potenciales de acción e influir en la aparición de potenciales de acción en los axones , apareciendo como plástico , mecanismos activos con propiedades computacionales complejas. El estudio del procesamiento de los impulsos sinápticos por parte de las dendritas es necesario para comprender el papel de una neurona en el procesamiento de la información en el SNC , así como para identificar las causas de muchas enfermedades neuropsiquiátricas.

Morfología y funciones

El cuerpo de una neurona (soma) y las dendritas son las dos áreas principales de una neurona que reciben información de otras neuronas. De acuerdo con la "doctrina neuronal" clásica propuesta por Ramón y Cajal , la información fluye a través de la mayoría de las neuronas en una dirección (impulso ortodrómico), desde las ramas dendríticas y el cuerpo de la neurona (que son las partes receptivas de la neurona a las que ingresa el impulso). ) a un solo axón (que es la parte efectora de la neurona de donde parte el impulso). Por lo tanto, la mayoría de las neuronas tienen dos tipos de procesos (neuritas): una o más dendritas que responden a los impulsos entrantes y un axón que conduce un impulso de salida. Sin embargo, con el descubrimiento de los impulsos antidrómicos (que fluyen desde el axón hasta el soma y las dendritas) y los canales dendríticos activados por voltaje, la comprensión de la naturaleza de las dendritas comenzó a cambiar.

La diferencia esencial entre los árboles dendríticos y otras estructuras arbóreas similares en la naturaleza es que los árboles dendríticos tienen más grados de libertad . Por lo tanto, para comprender la influencia de la morfología dendrítica en sus propiedades eléctrico-computacionales, se debe tener en cuenta que una neurona es una estructura tridimensional. Debido a esta complejidad, el papel de la estructura dendrítica va mucho más allá de ser el sitio de contactos sinápticos . Ya para Ramón y Cajal era obvio que la ramificación de las dendritas refleja el número de contactos que una neurona puede tener con otras neuronas. Una neurona sin dendritas, con un cuerpo celular esférico, tendría un área de superficie muy limitada para recibir impulsos de entrada. Por lo tanto, las dendritas son, por así decirlo, una extensión del cuerpo de una neurona, aumentando su superficie sin un aumento excesivo del volumen celular. Así, el 97% de la superficie de una neurona motora (excluyendo el axón) es dendrítica.

Por ejemplo, las dendritas de una neurona motora típica de un gato ocupan 370 000 µm2 de área de superficie, pero proporcionan 300 000 µm2 para entradas sinápticas [3] . Para proporcionar una superficie equivalente, un cuerpo celular esférico debe tener un diámetro de 340 µm y un volumen de 20 000 000 µm³ [1] .

El hecho de que el 80 % de la superficie de las dendritas de las motoneuronas más cercanas al soma esté cubierta por sinapsis indica que un aumento de la superficie es realmente significativo para aumentar el número de impulsos de entrada de una neurona, mientras que al mismo tiempo permite más neuronas para encajar muy cerca unas de otras y expandirlas oportunidades para una mayor variedad de axones de otras neuronas [3] .

Diferencias funcionales y morfológicas entre axones y dendritas [4]
axones dendritas
Con raras excepciones, cada neurona tiene axones. La mayoría de las neuronas tienen dendritas.
Los axones aparecen primero durante la diferenciación neuronal. Solo cuando se han formado los axones, las dendritas comienzan a diferenciarse.
Los segmentos iniciales de axones están separados por una membrana plasmática especial con una alta densidad de canales iónicos y una organización especial del citoesqueleto . Las dendritas son inseparables del citoplasma somático y el punto de transición entre ellas es difícil de distinguir.
Los axones son típicamente de forma cilíndrica con una sección transversal circular o elíptica . Las dendritas tienen forma de cono y tienen pequeños procesos que le dan una sección transversal irregular.
Los axones grandes tienen una vaina de mielina cuyo grosor es proporcional al tamaño del axón. Las dendritas no están mielinizadas, aunque rara vez algunas de ellas tienen múltiples capas de mielina.
El tamaño del axón depende del neurofilamento y del número de microtúbulos , con predominio de neurofilamentos en axones grandes. El citoesqueleto dendrítico está menos organizado y los microtúbulos predominan incluso en las dendritas grandes.
Los microtúbulos en los axones tienen polaridad uniforme, con los extremos positivos lejos del soma. Los microtúbulos en las dendritas cercanas son de polaridad mixta, con extremos positivos y negativos que apuntan hacia el soma.
Los microtúbulos en los axones están enriquecidos en proteínas tau . Las dendritas pueden tener algunas proteínas tau, pero tienen muchas proteínas en:MAP2 que los axones no tienen.
Los axones maduros no tienen ribosomas , aunque se pueden encontrar algunos en el segmento inicial. Las dendritas tienen un retículo endoplásmico y polisomas citoplasmáticos, junto con una gran cantidad de ARNm específicos .
Ramas de axón extraídas del soma. Las dendritas comienzan su ramificación cerca del soma.
Las ramas del axón forman ángulos obtusos y tienen diámetros similares al tronco principal. Las ramas de las dendritas forman ángulos agudos y tienen diámetros más pequeños que el tronco principal.
Los axones tienen formaciones presinápticas ubicadas al final de las ramas del axón. Las dendritas tienen una gran cantidad de formaciones postsinápticas que emergen del tronco dendrítico.
Los potenciales de acción normalmente se originan en el axón [5] y se propagan activamente desde el soma. Aunque las dendritas son capaces de generar potenciales de acción , más comúnmente modulan el estado eléctrico del soma y el segmento inicial del axón.
Tradicionalmente, los axones están especializados para conducir la excitación y la transmisión de señales sinápticas, la "salida" neuronal. La arquitectura dendrítica es la más adecuada para integrar impulsos sinápticos de múltiples entradas, la "entrada" neuronal.

Estructura y tipos

A diferencia de los axones, las dendritas tienen un alto contenido de ribosomas y forman uniones relativamente locales que se ramifican continuamente en todas las direcciones y se estrechan, lo que conduce a una disminución del tamaño de los procesos hijos en cada rama. Además, en contraste con la superficie lisa de los axones, la superficie de la mayoría de las dendritas está salpicada de pequeños orgánulos que sobresalen , que se denominan espinas dendríticas y que tienen una gran plasticidad: pueden nacer y morir, cambiar de forma, volumen y número. durante un corto período de tiempo. Entre las dendritas, se encuentran tanto las que están salpicadas de espinas ( neuronas piramidales ) como las que no tienen espinas (la mayoría de las interneuronas ), llegando a un número máximo de transacciones en las células de Purkinje  - 100.000 transacciones, es decir, unas 10 espinas por 1 pm. Otra característica distintiva de las dendritas es que se caracterizan por un número diferente de contactos (hasta 150.000 en un árbol dendrítico en una célula de Purkinje) y diferentes tipos de contactos (axón-punta, axón-tallo, dendrodendrítico).

Una de las clasificaciones aceptadas, pero también las más difíciles, de las neuronas en neurociencia (fundada por Cajal) se basa en su estructura y densidad dendrítica. Sin embargo, por otro lado, hay neuronas que no tienen dendritas ("neuronas andríticas"), sino sólo axones ramificados (p. ej., neuronas del ganglio de la raíz dorsal y del ganglio simpático); hay neuronas con dendritas demasiado complejas. Los tipos neuronales con las formas dendríticas más características incluyen [1] :

  1. Neuronas bipolares , en las que surgen dos dendritas en direcciones opuestas desde el soma;
  2. Algunas interneuronas en las que las dendritas divergen en todas direcciones desde el soma;
  3. Las neuronas piramidales  , las principales células excitadoras del cerebro, que tienen una forma de cuerpo celular piramidal característica y en las que las dendritas se extienden en direcciones opuestas desde el soma, cubriendo dos áreas cónicas invertidas: desde el soma se extiende una gran dendrita apical que se eleva a través del capas, y hacia abajo - muchas dendritas basales, que se extienden lateralmente .
  4. Células de Purkinje en el cerebelo , cuyas dendritas emergen del soma en forma de abanico plano.
  5. Neuronas estrella , cuyas dendritas emergen de diferentes lados del soma, formando una estrella.

En relación con la gran cantidad de tipos de neuronas y dendritas, es recomendable considerar la morfología de las dendritas usando el ejemplo de una neurona específica, la célula piramidal. Las neuronas piramidales se encuentran en muchas regiones del cerebro de los mamíferos: hipocampo , amígdala , neocorteza . Estas neuronas están más abundantemente representadas en la corteza cerebral , representando más del 70-80% de todas las neuronas en la isocorteza de los mamíferos . Las más populares, y por tanto las mejor estudiadas, son las neuronas piramidales de la 5ª capa de la corteza: reciben un flujo de información muy potente que ha pasado a través de las distintas capas anteriores de la corteza, y tienen una estructura compleja en la superficie de la piamadre ("haz apical"), que recibe impulsos de entrada de estructuras separadas jerárquicamente; además, estas neuronas envían información a otras estructuras corticales y subcorticales. Aunque, como otras neuronas, las células piramidales tienen haces dendríticos apicales y basales, también tienen procesos adicionales a lo largo del eje dendrítico apical, esto es lo que se llama. "dendrita inclinada" ( dendrita oblicua ), que se ramifica una o dos veces desde la base. Una característica de las dendritas de las neuronas piramidales es también que pueden enviar moléculas de señalización retrógradas (p. ej., endocannabinoides ), que pasan en dirección opuesta a través de la sinapsis química al axón de la neurona presináptica [6] .

Aunque las ramas dendríticas de las neuronas piramidales a menudo se comparan con las ramas de un árbol común, no es así. Mientras que el diámetro de las ramas del árbol se estrecha gradualmente con cada división y se acorta progresivamente, el diámetro de la última rama de una dendrita de neurona piramidal es mucho más delgado que su rama principal, y esta última rama suele ser el segmento más largo de la dendrita. árbol. Además, el diámetro de la punta de la dendrita no se estrecha, a diferencia del tronco apical de las ramas de los árboles: tiene un diámetro <1 µm, tanto en el punto de conexión con el tronco apical principal, como en su extremo remoto, 100 µm. del maletero. Esta geometría dendrítica única es muy adecuada para la segmentación eléctrica y el procesamiento separado de la información en estos segmentos, ya que aquí las corrientes sinápticas se recolectan desde un área relativamente grande dentro de una región de alta resistencia. Por lo tanto, incluso una corriente sináptica relativamente pequeña que ingresa a las terminaciones dendríticas genera aquí una despolarización significativa, suficiente para generar un potencial de acción dendrítico local [7] .

Sucursales

Las dendritas deben su funcionalidad y alta receptividad [8] a ramificaciones geométricas complejas. Las dendritas de una sola neurona, en conjunto, se denominan "árbol dendrítico", cada rama del cual se denomina "rama dendrítica". Aunque en ocasiones la superficie de la rama dendrítica puede ser bastante extensa, la mayoría de las veces las dendritas se encuentran en relativa proximidad al cuerpo de la neurona (soma), del que emergen, alcanzando una longitud no superior a 1-2 micras. . La cantidad de entradas que recibe una determinada neurona depende de su árbol dendrítico: las neuronas que no tienen dendritas contactan solo con una o unas pocas neuronas, mientras que las neuronas con una gran cantidad de árboles ramificados pueden recibir información de muchas otras neuronas. Las células de Purkinje tienen la forma dendrítica más compleja y hermosa , el árbol en el que tiene alrededor de 400 ápices, mientras que las neuronas motoras alfa en la médula espinal del gato tienen solo 8-12 árboles dendríticos, cada uno con alrededor de 30 ápices [9] .

Ramón y Cajal , estudiando las ramificaciones dendríticas, concluyó que las diferencias filogenéticas en morfologías neuronales específicas apoyan la relación entre la complejidad dendrítica y el número de contactos [10] . La complejidad y la ramificación de muchos tipos de neuronas en los vertebrados (por ejemplo, las neuronas corticales piramidales , las células de Purkinje del cerebelo , las células mitrales de los bulbos olfatorios ) crece a medida que aumenta la complejidad del sistema nervioso . Estos cambios están asociados tanto con la necesidad de que las neuronas formen más contactos como con la necesidad de contactar tipos de neuronas adicionales en una ubicación particular del sistema neuronal.

Por tanto, la forma de conectividad entre neuronas es una de las propiedades más fundamentales de sus versátiles morfologías [11] y es por ello que las dendritas que forman uno de los eslabones de estas conexiones determinan la diversidad de funciones y complejidad de una determinada neurona.

Sin embargo, la morfología de las dendritas determina no solo el número y tipo de contactos que una determinada neurona puede formar con otras neuronas, sino también sus operaciones computacionales. Tanto los estudios de modelado como los electrofisiológicos del comportamiento de las neuronas in vitro e in vivo han demostrado que las neuronas con una morfología más compleja (árboles dendríticos grandes y ramificados, más ramas y espinas ) se caracterizan por una pulsación explosiva, mientras que las neuronas con una morfología más simple tienden a ser tónicas. picos [12] [13] . Además, la morfología de las dendritas tiene un impacto significativo en la propagación del potencial de acción , la identificación de coincidencias por dendritas en los impulsos sinápticos de entrada [14] [15] .

La distribución tridimensional de las ramas dendríticas también es importante para determinar el tipo de información que se alimenta a la neurona. Mientras que las neuronas con árboles dendríticos localizados solo en una capa determinada de la corteza pueden recibir un número y una variedad muy limitados de contactos, las neuronas con ramas dendríticas extendidas que se extienden a otras capas (por ejemplo, como grandes neuronas piramidales) pueden recibir contactos mucho más diversos. y pulsos de entrada complejos [16] .

Pero la ramificación y diversidad de la morfología dendrítica también tiene un efecto restrictivo en los cálculos neuronales, en particular en la eficiencia de los impulsos sinápticos de entrada (eficiencia de la información sináptica, SIE [17] ): las neuronas con árboles dendríticos más desarrollados se caracterizan por una mayor nitidez y rapidez. disminución de la eficiencia sináptica (amplitud de los potenciales sinápticos) a lo largo del camino desde el sitio remoto de la entrada sináptica hasta el soma, lo que conduce a la atenuación del potencial postsináptico [18] . Sin embargo, una no linealidad significativa de las dendritas, que se debe a la presencia de canales iónicos dependientes de voltaje , es capaz de superar esta atenuación, manteniendo y amplificando el impulso en diferentes niveles del árbol dendrítico [19] .

Diámetro y longitud

El diámetro de las dendritas cerca del soma es de unas pocas µm, llegando a ser menos de 1 µm a medida que se ramifican gradualmente. Muchos tipos de dendritas están salpicados de muchos procesos diminutos, espinas dendríticas , que forman ramas dendríticas extremadamente delgadas (alrededor de 0,1 µm) y cortas (1 µm). Estas espinas son el objetivo principal de las entradas sinápticas excitables y juegan un papel importante en la plasticidad neuronal. La longitud de los propios árboles dendríticos varía desde muy corta (100-200 micras, como en las células estrelladas espinosas de la corteza de los mamíferos) hasta bastante grande (1-2 mm, como en la neurona motora alfa dorsal ). La longitud total de las dendritas puede alcanzar los 104 µm (1 cm) o más [20] [21] .

En general, las dendritas (sin incluir las espinas) ocupan aproximadamente el mismo volumen de la corteza que los axones (sin incluir el cuerpo celular y los vasos sanguíneos ) (por ejemplo, la corteza del ratón) [22] :

  • axones  - 34%;
  • dendritas - 35%;
  • espinas ("cuello" y "cabeza") - 14%;
  • glía  - 11%;
  • espacio extracelular - 6%.

En algunas regiones del SNC, los árboles dendríticos vecinos están estrechamente entrelazados, muy a menudo compartiendo la misma área y grupo de axones con los que forman contactos sinápticos. Esto es especialmente cierto para las dendritas de las neuronas piramidales en la corteza, mientras que en otras regiones del cerebro, los árboles dendríticos (p. ej., las células de Purkinje en el cerebelo) están separados entre sí y no se superponen, cada uno con sus propios contactos sinápticos individuales. . Por eso, el ejemplo de las células piramidales muestra mejor la influencia significativa de la morfología dendrítica en la complejidad de las operaciones neurales.

Si asumimos que las dendritas tienen forma cilíndrica y un diámetro promedio de 0,9 µm (basado en datos de micrografías electrónicas ), entonces la longitud de las dendritas en 1 mm³ será de 456 m, que es casi un orden de magnitud menor que la longitud de axones en el mismo volumen, ilustrando un gran promedio el grosor de las dendritas. Por lo tanto, 9.2×10 4 neuronas en 1 mm³ corresponderían a ~276-460 m dendritas en 1 mm³ [23] .

De esto se sigue que en el sistema de conexiones entre las neuronas piramidales, que incluye la mayor parte de las sinapsis de la corteza, la influencia de una neurona sobre otra es bastante débil, mediada principalmente por una sinapsis. Esto significa que tantas como cada neurona piramidal cortical tiene sinapsis (~4000), forma contactos con la misma cantidad de otras neuronas piramidales [24] .

Una divergencia máxima similar de señales de una célula a miles de otras corresponde al mismo ascenso máximo: miles de sinapsis en el árbol dendrítico de una célula piramidal (a 3,3 sinapsis por μm de longitud dendrítica) forman contactos con los axones de tantos diferentes células piramidales [25] .

Esta morfología dendrítica única de las células piramidales, que les permite formar una red de contactos a diferencia de otras neuronas, ha llevado a algunos investigadores a la idea de que "la corteza aparece como un 'dispositivo' para la distribución más amplia y la mezcla más profunda de señales, junto con las limitaciones naturales de las células nerviosas" [23] [25] [26] .

Fisiología

La morfología de las dendritas les confiere propiedades eléctricas y plásticas únicas y, como resultado, provoca variaciones en las propiedades computacionales de las propias neuronas. Si, por ejemplo, consideramos a las dendritas como conductoras pasivas (representación clásica), entonces la diversa morfología dendrítica afecta únicamente a la frecuencia de descarga neuronal ( disparo inglés  ). Sin embargo, si consideramos la conducción eléctrica activa en las dendritas (representación moderna), entonces la influencia de la morfología de las dendritas se vuelve obvia: hay una variación de descargas entre ráfagas y formas regulares de pulsación [27] [28] , o hay un efecto sobre la retropropagación de los potenciales de acción [29] .  

Eléctricamente, las dendritas se pueden caracterizar en términos de sus propiedades pasivas ("esqueleto"), a las que se agregan canales iónicos (no lineales) sinápticos y controlados por voltaje. El esqueleto dendrítico pasivo (cercano al potencial de reposo) se caracteriza por una resistencia de membrana específica Rm de las dendritas , que es relativamente alta (1000-100,000 Ohm cm²), lo que implica que la membrana dendrítica es un dieléctrico de alta resistencia. Con una capacitancia específica , Cm, de aproximadamente 1 µF /cm², la constante de tiempo de la membrana , τm ( que determina el intervalo de tiempo para la integración de los impulsos de entrada sinápticos) es del orden de τm = RmCm = 10–100 ms . Según el tipo y la morfología, el área de superficie del árbol dendrítico membranoso varía de 20.000 a 750.000 µm², el volumen puede alcanzar hasta 30.000 µm³ y la longitud es de 10 mm (por ejemplo, en las motoneuronas lumbares ). El citoplasma intracelular y el ambiente extracelular de las dendritas contienen iones capaces de conducir corriente eléctrica [30] . La membrana dendrítica también es capaz de conducir corriente a través de canales iónicos transmembrana específicos, pero la corriente que pasa a través de la membrana encuentra mucha más resistencia que a lo largo del núcleo interno. Además de canales de membrana (resistencia de membrana), la membrana dendrítica es capaz de acumular cargas iónicas, es decir, de funcionar como un condensador .

La resistencia axial (longitudinal) del citoplasma dendrítico, Ri , oscila entre 70 y 300 ohm·cm, lo que, junto con pequeñas mediciones de ramas distantes, proporciona una gran resistencia de entrada (impedancia) en las dendritas. Un aumento en el diámetro dendrítico con el acercamiento al soma significa un gran coeficiente de atenuación (~100) del potencial sináptico pico cuando se propaga desde el principio en un punto distante de la dendrita al soma. La resistividad de membrana y citoplasmática también determina la resistencia interna Rin en cada punto del árbol dendrítico: Rin puede variar desde 1 MΩ (dendritas gruesas y penetrantes) hasta 1000 MΩ (procesos delgados, como espinas ). Los valores más altos de R en las dendritas muestran que un pequeño cambio sináptico excitatorio en la conductividad (alrededor de 1 nS) conducirá, localmente, a un cambio significativo (varias decenas de mV) en el potencial [31] .

Las dendritas, por lo tanto, son "máquinas" distribuidas eléctricamente, por lo que las neuronas no son equipotenciales, como se modelaron en las teorías clásicas, ya que puede existir una diferencia de voltaje diez veces mayor entre diferentes regiones del árbol dendrítico (y el soma) como resultado de sináptica local. entrada a las dendritas.

Algunos tamaños típicos de dendritas para diferentes tipos de neuronas [1]
Neurona Diámetro medio del soma (µm) Número de dendritas por bagre Diámetro de las dendritas próximas al soma (µm) Número de puntos de ramificación Diámetro de las dendritas distantes del soma (µm) Longitud dendrita א [32] (µm) Longitud total de las dendritas (µm)
Células granulares del cerebelo (gato) 7 cuatro una 0 0.2-2 quince 60
células amacrinas estrelladas (rhesus) 9 una una 40 0.2-2 120 —
Células granulares del giro dentado (rata) catorce 2 3 catorce 0.5—1 300 3200
Jaula piramidal CA1 (rata) 21 — — — — — 11,900
Dendritas basales [33] — 5 una treinta 0.5—1 130 5500
S. radiatum — una 3 treinta 0.25-1 110 4100
s.lacunosum-moleculare — — — quince 0.25-1 500 2300
Células cerebelosas de Purkinje ( conejillo de indias ) 25 una 3 440 0,8—2,2 200 9100
Célula de axón largo del globo pálido ( humano ) 33 cuatro cuatro 12 0,3—0,5 1000 7600
Células de Meinert de la corteza visual (macaco) 35 — — — — — 15 400
Dendritas basales — 5 3 — — 250 10 200
Apicales [34] dendritas — una cuatro quince 2-3 1800 5 200
Neurona motora alfa de la médula espinal (gato) 58 once ocho 120 0,5—1,5 1100 52 000

Sinapsis dendríticas

Aunque las dendritas están adyacentes a muchos axones y otras dendritas, la transmisión de señales ocurre principalmente en las sinapsis . Las sinapsis se pueden ubicar directamente en la superficie de la dendrita (las llamadas sinapsis de tallo) o en las espinas dendríticas.

Hasta la década de 1960, se creía que la comunicación en el sistema nervioso era unidireccional (del axón a las dendritas y al soma) y que solo los axones podían ser presinápticos. Según este concepto, se distinguían las siguientes conexiones sinápticas: axodendrítica (entre un axón y una dendrita), axosomática (entre un axón y un cuerpo celular), axoaxón (entre dos axones) y axoespinosa ( entre un axón y una columna vertebral) [35] . Pero en 1966, W. Roll predijo teóricamente, y sus colegas proporcionaron evidencia fisiológica de la existencia de una nueva e inesperada conexión sináptica que encontraron en el bulbo olfatorio: la sinapsis dendro-dendrítica. Estas sinapsis se forman entre las dendritas de las células mitrales y granulares. Ambos componentes de una sinapsis son de naturaleza dendrítica, pero aún más extraño es que estas sinapsis en sí mismas son recíprocas (mutuamente condicionadas), por lo que ambas células actuaron como neuronas presinápticas [36] .

Este descubrimiento fue tan inusual e importante que, décadas después de su publicación, los neurocientíficos lo recordaron como una "revolución silenciosa" en la comprensión de las neuronas y las dendritas: de ninguna manera es una superficie receptiva pasiva, sino que también puede volverse presináptica, una que transmite información a otras neuronas a través de las sinapsis de dendrodenrita” [37] . Otro caso raro de contacto sináptico es el "autapsis", cuando un axón forma una sinapsis con su propio árbol dendrítico, pero este tipo de conexión aún no se conoce bien [36] .

Las sinapsis no se distribuyen al azar en la superficie dendrítica. En muchos sistemas ( células piramidales en el hipocampo o células de Purkinje en el cerebelo ), la fuente del impulso sináptico se dirige selectivamente a una región determinada del árbol dendrítico, en lugar de distribuirse aleatoriamente sobre la superficie del árbol dendrítico. Por ejemplo, en la corteza, aproximadamente el 79 % de todas las sinapsis excitatorias se ubican en las espinas, mientras que otras se ubican en los troncos dendríticos, mientras que solo el 31 % de todas las sinapsis inhibidoras se ubican en las espinas. Además, una columna con una sinapsis inhibitoria siempre tiene también una sinapsis excitatoria: ~15% de todas las espinas dendríticas tienen sinapsis tanto excitadoras como inhibidoras. Las sinapsis inhibitorias se localizan más a menudo en el soma o en el tronco de un árbol dendrítico [23] . Debido a esta localización, solo unas pocas entradas inhibitorias pueden desviar toda la entrada excitatoria, que fue ensamblada por un árbol dendrítico de cientos de sinapsis dendríticas apicales. Este fenómeno se denomina "derivación inhibitoria" [35] .

En general, se acostumbra distinguir varios tipos sinápticos en las dendritas [38] :

  1. Varicosidades (venas varicosas): sinapsis, que son más numerosas en las células amacrinas de la retina , así como entre algunas interneuronas .
  2. Filopodio (filopodio). Todas las neuronas tienen filopodios dendríticos por un corto tiempo durante el desarrollo: son muy dinámicas, expandiéndose y retrayéndose en pocos minutos. Sin embargo, después de un período de desarrollo de las neuronas, los filopodios desaparecen y, por lo tanto, asumen un papel en la sinaptogénesis (la formación de sinapsis entre las neuronas), a menudo formando uniones débiles. Después del desarrollo de las neuronas, los filopodios son reemplazados por sinapsis de tallo.
  3. Las crestas sinápticas (vieiras sinápticas) están formadas por dos axones a ambos lados del delgado cuello lamelar de la vieira.
  4. Las excrecencias espinosas (crecimientos espinosos) forman el 90% de los procesos dendríticos en las dendritas apicales cercanas al soma.
  5. Apéndices Rasemose (procesos racey)
  6. Corralline excrescenec (crecimientos de coral)

Espinas

El factor decisivo para la capacidad de una red neuronal para almacenar información es el número de neuronas diferentes que pueden conectarse sinápticamente [39] . Uno de los principales factores en el aumento de la diversidad de formas de conexiones sinápticas en las neuronas biológicas es la existencia de espinas dendríticas, descubiertas en 1888 por Cajal [10] . Fue el primero en sugerir que las espinas sirven para aumentar la superficie de contactos sinápticos con axones ubicados a una distancia de las dendritas: “... las espinas dendríticas juegan un papel importante en el aumento de la superficie de las conexiones de la ramificación protoplásmica [es decir, , el árbol dendrítico], que sobresale para conectarse con las fibras nerviosas extraídas que no pueden conectarse directamente con el proceso dendrítico” [10] .

En 1904, Cajal sugirió que las espinas podrían almacenar carga eléctrica resultante de la actividad neuronal, sentando así las bases para entender la plasticidad sináptica [10] . Como han demostrado estudios más recientes, las espinas amplían la accesibilidad de una dendrita dada a más axones, sin aumentar mucho el volumen del cerebro. Aunque la mayoría de las espinas contienen una sola sinapsis, hay espinas con múltiples sinapsis. La relación entre una sinapsis real y el número de sinapsis potenciales (el llamado factor de llenado ) para las neuronas piramidales corticales es de 0,26 en la neocorteza y de 0,22-0,34 en el hipocampo [40] . Esto significa que las espinas dendríticas juegan un papel importante en la determinación de qué axones forman contactos con la dendrita [41] .

Las espinas se encuentran en varios lugares del sistema nervioso , no solo en la corteza cerebral , sino que en algunos casos, como en las células de Purkinje en el cerebelo, casi parecen espinas corticales. Sin embargo, son más importantes en la corteza cerebral, ya que aquí están asociados con el 75% de todas las sinapsis [23] .

Diferentes regiones de ramas dendríticas tienen diferentes densidades de espinas. Por ejemplo, las neuronas piramidales CA1 en la rata tienen 30.000 espinas, el 55% de las cuales están ubicadas en el estrato radiatum y el 40% en el estrato oriens. La densidad de espinas en las ramas laterales del tronco apical en el estrato radiatum alcanza, en promedio, 3 por 1 µm dendrita [42] . Las dendritas distantes del cono basal tienen una densidad similar de espinas, mientras que su densidad es mucho menor en el haz apical inferior. El tronco apical en el propio estrato radiatum tiene la mayor densidad de espinas, 7 espinas por 1 µm [43] . Las dendritas de la neurona piramidal más cercanas al soma reciben impulsos de entrada inhibitorios; por lo tanto, estas regiones, como el soma, carecen de espinas. En el cerebro adulto, la densidad de espinas simples varía considerablemente de 0,01 µm³ a más de 1,5 µm³ [42] . El hecho de que diferentes regiones de la rama dendrítica tengan diferentes densidades de espinas es indicativo de diferencias en las conexiones a diferentes sinapsis de entrada excitatoria [21] .

El diámetro de las espinas varía de 0,1 a 0,4 µm, y la longitud es de 0,4 a 2 µm. En la mayoría de las regiones del cerebro, las espinas dorsales tienen dos entradas, excitatorias e inhibidoras. Sin embargo, en el campo CA1 del hipocampo, cada espina de la célula piramidal tiene una sola sinapsis - excitatoria [41] .

Las espinas dendríticas forman un segmento bioquímico y eléctrico donde las señales entrantes se integran y procesan primero. El cuello de la columna vertebral separa su cabeza del resto de la dendrita, lo que convierte a la columna vertebral en una región bioquímica y computacional separada de la neurona. Tal segmentación juega un papel clave en el cambio selectivo de la fuerza de las conexiones sinápticas durante el aprendizaje y la memoria [39] [44] .

Los cambios patológicos también están asociados con las espinas, ya que su densidad disminuye con muchas enfermedades neuropsiquiátricas y relacionadas con la edad (como la demencia , el alcoholismo crónico , la esquizofrenia , la trisomía ) [43] .

La neurociencia también ha adoptado una clasificación de las neuronas basada en la existencia de espinas en sus dendritas. Las neuronas que tienen espinas se llaman neuronas espinosas , y las que carecen de ellas no tienen espinas . No sólo existe una diferencia morfológica entre ellas, sino también una diferencia en la transmisión de información: las dendritas espinosas suelen ser excitatorias, mientras que las dendritas sin espinas son inhibitorias [35] .

Aunque las espinas son difíciles de estudiar en condiciones normales, se ha acumulado un cuerpo de evidencia que sugiere la existencia de diferentes poblaciones de espinas estables y más plásticas in vivo , y estas poblaciones pueden variar con la experiencia [45] . Hay varias sugerencias de que son estas espinas dinámicas las que pueden estar involucradas en el aprendizaje, mientras que las espinas más grandes y estables pueden actuar como custodios de los recuerdos acumulados [46] . La activación repetida de pequeñas espinas conduce a un aumento a largo plazo de su tamaño y susceptibilidad al glutamato [47] . Por el contrario, una ligera activación de los receptores AMPA estabiliza la columna vertebral, lo que sugiere un papel dual para la activación del receptor de glutamato en el mantenimiento de la plasticidad estructural [38] .

A diferencia de las dendritas, las espinas también se reorganizan y cambian más rápido [48] . Su plasticidad depende de los filamentos de actina y muy probablemente se correlaciona con el aprendizaje [49] . Las espinas ricas en actina se caracterizan por cambios morfológicos específicos que están asociados con la potenciación a largo plazo (LTP) y juegan un papel clave en el aprendizaje [50] [51] .

Propiedades generales de las dendritas [30]
Morfología Fisiología sinaptología
Diámetro sobre un bagre : 1-6 micras Propiedades pasivas de las dendritas: Número de sinapsis por neurona: 500-200,000
Diámetro del extremo distante: 0,3-1 µm Resistencia de membrana ( R m ): 1-100 kOhm cm² Tipo I (excitatorio): 60-90%; distribuido principalmente en las espinas
Longitud de trayectoria media: 0,15-1,5 mm Resistencia axial ( R i ): 70—300 ohm cm Tipo II (inhibidor): 10-40%; cerca del bagre, solo algunos en las espinas
Longitud total de las dendritas: 1-10 mm Capacitancia de membrana ( C m ): 1-2 uF/cm²
Área dendrítica: 2000-750,000 µm² Constante de tiempo de membrana ( τ m ): 1-100 ms Entrada sináptica excitatoria:
Árboles dendríticos/neurona: 1-16 Constante espacial dendrítica [52] ( λ ): 0,2–1 mm AMPA : g pico : 0,1-0,3 ns; t pico : 0,3—1 ms
Extremos dendríticos/neurona: 10-400 Longitud electrotónica ( L = x /λ ): 0.2-2 (puede aumentar con la distancia del bagre)
Espinas dendríticas/neurona: 300–200 000 Impedancia de entrada soma ( R N ): 1-10³ MΩ NMDA: pico g : 0,05-0,5 ns; t pico : 5-50 ms
Densidad de espinas/1 µm dendrita: 0,5–14 Resistencia de entrada en los extremos ( R T ) 10²—10³ MΩ
Longitud del husillo: 0,1–2 µm Factor de amortiguamiento de voltaje: Entrada sináptica inhibitoria:
Diámetro del cuello de la espínula: 0,04–0,5 µm soma → fin: 1.1-2 GABA A : g pico : 0,4–1 ns; t pico : 0,2-1,2 ms
Diámetro de la cabeza de la espínula: 0,3–1 µm fin → soma: 2-15 GABA B : g pico : 0,1–0,3 ns; t pico : 40-150 ms
Volumen del husillo: 0,005-0,3 µm³
Propiedades activas de las dendritas:
Canales de Ca 2+ (tipos L-, N-, P) - espiga de Ca 2+ dendrítica local: concentración de Ca 2+ en espinas
Canales de Na + : rápida activación/desactivación - apoya el soma → retropropagación AP dendrítica
K + -canales, I A y corrientes mixtas, I h  - aumento de densidad con la distancia del soma - "amortiguadores", no linealidad, normalización temporal

Potencial de campo dendrítico (DFP)

Las neuronas piramidales tienen un tronco dendrítico largo que separa las sinapsis excitatorias en el árbol dendrítico apical de las sinapsis inhibidoras en las dendritas basales y el soma, formando las llamadas. un campo abierto en el que las dendritas están giradas en una dirección y los somas en la otra. Además, estas células se caracterizan por su simetría axial y están dispuestas en fila paralelas entre sí y perpendiculares a la superficie de la corteza, formando una empalizada de cuerpos celulares y troncos dendríticos. Cuando ambos tipos de sinapsis están activos al mismo tiempo, las sinapsis inhibidoras generan fuentes de corriente (desde la célula al espacio extracelular) y las sinapsis excitatorias generan corrientes de drenaje (desde el espacio extracelular a la célula), lo que hace que la célula piramidal se comporte como un dipolo microscópico rodeado por un campo característico, el potencial de campo dendrítico (DFP). Las células piramidales estrechamente adyacentes forman una capa de dipolo, cuyas corrientes superpuestas generan un potencial de campo local (LFP) de las poblaciones neuronales de la corteza, que puede registrarse mediante EEG [53] .

Se cree que la suma espacial de LFP refleja el promedio ponderado de los potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores, que son más lentos que los potenciales de acción . Aunque durante mucho tiempo se ha creído que la LFP está determinada predominantemente por entradas dendríticas sincronizadas en las células piramidales, aún no está claro exactamente cómo y en qué medida las correlaciones en la actividad sináptica afectan a la LFP [54] .

Conducción eléctrica pasiva

Durante varias décadas, a pesar de su complejidad morfológica , los árboles dendríticos se modelaron en los cálculos como un solo punto y la mayoría de los neurocientíficos los consideraron como mecanismos simples y pasivos para la transmisión de señales (cambio en el potencial de membrana ) al soma , que integra estas señales en forma lineal. y se refiere al axón que genera el potencial de acción [55] . Sin embargo, pronto se hizo evidente que las propiedades pasivas de las dendritas, junto con su geometría compleja, permitían a las neuronas integrar sus impulsos de entrada de forma no lineal.

Potencial electrotónico

Para entender exactamente qué contribución hacen las dendritas al procesamiento de la información neuronal según las ideas de la dendrita como mecanismo pasivo, hay que tener en cuenta que las neuronas generan dos tipos de potenciales eléctricos: un potencial electrotónico y un potencial de acción. Un potencial electrotónico es un potencial local que no se propaga activamente, sino que se propaga pasivamente debido a un cambio en la conducción iónica (sensorial o sináptica, que genera una corriente eléctrica).

Para comprender la diferencia clave entre un potencial electrotónico y un potencial de acción, que es necesaria para comprender cómo una neurona transmite información, se debe distinguir entre una vía activa y una pasiva para los potenciales. Wilfrid Rall en la década de 1960 [56] [57] usó el término más amplio " propagación " para describir el  potencial electrotónico pasivo, que disminuye exponencialmente a lo largo de una sección de la membrana , denotando las corrientes locales que existen para el potencial de acción; este término, por su amplitud, también puede aplicarse al potencial de acción. Mientras que Roll usó el término "propagación" (literalmente "reproducción") para describir el potencial de acción en sí mismo ( propagación en inglés ), ya que corresponde con mayor precisión a la esencia del potencial de acción: el paso de sucesivos procesos activos de reproducción de uno mismo. Entonces, las señales electrotónicas (por ejemplo, corriente o potencial) son señales que no son causadas por propiedades activas dependientes del voltaje de la membrana, sino por sus propiedades pasivas ( RC ). Sin embargo, con el descubrimiento de los primeros canales iónicos dependientes de voltaje en las dendritas y su capacidad para generar AP (ver más abajo), se hizo evidente que no todas las dendritas se ajustan al término "electrotónico", pero, sin embargo, resultó ser bastante útil para comprensión de la conductividad eléctrica dendrítica y es ampliamente utilizado hoy en día.  

Teoría del cable de las dendritas

Comprender cómo los árboles dendríticos activos perciben y codifican la información es imposible sin comprender el modelo dendrítico pasivo. Además, bajo ciertas condiciones, por ejemplo, para un pequeño impulso de entrada sináptica, las no linealidades dependientes del voltaje no juegan un papel significativo y la dendrita actúa como una estructura pasiva.

En las décadas de 1960 y 1970, el matemático y neurocientífico estadounidense Wilfried Roll de los Institutos Nacionales de Salud, en una serie de artículos [58] [20] [56] [57] [59] [60] , fue pionero en el uso de la teoría del cable. describir funciones biofísicas y de integración dendritas [61] . En aquellos días, se creía que las dendritas eran electrotónicamente tan largas que los impulsos que llegaban a ellas no podían afectar significativamente las propiedades eléctricas del soma [62] . Sin embargo, al combinar la teoría matemática del cable y los pocos datos fisiológicos que existían en ese momento, Roll demostró de manera convincente que las ideas clásicas sobre las dendritas subestiman significativamente su importante contribución a la computación neuronal y la transferencia de información [63] .

Al reducir la morfología compleja de las dendritas a un "cilindro equivalente", la teoría del cable de Rolle fue capaz por primera vez de describir las propiedades eléctricas y computacionales de los árboles dendríticos pasivos con cualquier complejidad, en particular, para calcular analíticamente la sensibilidad del voltaje en un punto arbitrario en un árbol dendrítico a la corriente aplicada a cualquier otro punto. Esto permitió evaluar la amplitud del potencial sináptico y su dependencia del tiempo en un sitio dendrítico dado, así como descubrir que las propiedades de cable de las dendritas (carga rápida de su capacitancia de membrana) filtran las altas frecuencias temporales que componen potenciales postsinápticos (PSP) , lo que permite que las dendritas actúen como un filtro de paso bajo . La teoría demostró de manera convincente que incluso en las dendritas pasivas, las sinapsis distantes pueden afectar significativamente el impulso de salida del axón, lo que contribuye a una despolarización significativa del soma .

En general, la teoría del cable desarrollada por Roll demostró que una combinación de morfología específica y propiedades eléctricas de la membrana y el citoplasma (en particular, la estructura electrotónica) determina el procesamiento y la propagación de las señales eléctricas en las dendritas. En otras palabras, incluso dos árboles dendríticos morfológicamente idénticos, pero con diferentes propiedades eléctricas, pueden tener características computacionales completamente diferentes.

Propiedades eléctricas y morfológicas de las dendritas pasivas

En un árbol dendrítico pasivo, la influencia de un "potencial postsináptico excitatorio " (EPSP) en la señal de salida neuronal final depende de su capacidad para despolarizar el axón , que a su vez depende de a) el tamaño y la forma primarios de la respuesta sináptica, yb) cómo las propiedades del árbol dendrítico filtran esta respuesta a medida que se propaga desde la sinapsis hasta el montículo axónico.

La teoría de cables y el modelado de compartimentos han demostrado que la morfología dendrítica juega un papel importante en la formación de respuestas sinápticas locales: los impulsos de entrada distantes tienen amplitudes de respuesta local significativamente más altas que las señales sinápticas similares en regiones más cercanas al soma [20] [64] [65] . La razón de esto es que las dendritas distantes son más estrechas (<1 µm) que las cercanas y, por lo tanto, crean una impedancia de entrada local mucho mayor y una capacitancia de membrana local más pequeña, lo que conduce a un aumento en la amplitud y aceleración del paso de cambios de tensión locales [66] . Por otra parte, las respuestas sinápticas que se dan en las dendritas cercanas al soma son filtradas por la gran capacidad local que aquí existe, lo que reduce su amplitud y ralentiza su paso temporal. Como resultado, las conducciones sinápticas rápidas en segmentos dendríticos distantes generan cambios de voltaje locales mayores y más rápidos que las conducciones similares en regiones más cercanas.

Suma espaciotemporal de impulsos de entrada

Independientemente de la localización en el árbol dendrítico, en la mayoría de las neuronas una sola respuesta sináptica es incapaz por sí misma de despolarizar la membrana para generar un potencial de acción . En la mayoría de los casos, la generación de AP requiere la suma de múltiples EPSP, cuya interacción está limitada por las mismas propiedades pasivas de las dendritas que la amplitud local y la distribución de respuestas sinápticas individuales. La teoría del cable sugiere [20] [59] que el nivel de suma depende del aislamiento relativo de las conductancias sinápticas individuales: las sinapsis excitatorias que están muy próximas y coinciden en el tiempo se suman de forma sublineal debido a una disminución en la fuerza impulsora (la diferencia entre la membrana potencial y los iones de potencial de equilibrio); mientras que las respuestas sinápticas distribuidas espacial y temporalmente se suman casi linealmente. Estas suposiciones se confirmaron experimentalmente y formaron la base para comprender cómo se integran las señales en las dendritas pasivas [67] [68] .

La suma espacial describe la interacción de las entradas sinápticas coincidentes y depende de su ubicación relativa en el árbol dendrítico. En una dendrita pasiva, la suma máxima (lineal) ocurre solo cuando las sinapsis activadas simultáneamente están tan distantes espacialmente que la despolarización causada por un impulso sináptico no reduce significativamente la fuerza impulsora en otra región de la dendrita. De esto se siguió que una de las posibles funciones de los árboles dendríticos es el aislamiento espacial de las señales de entrada sinápticas para mejorar aún más su suma en el sitio de generación del potencial de acción. Esta idea sigue siendo válida hoy en día, ya que varios estudios han demostrado que los impulsos de entrada a las neuronas se distribuyen a lo largo del árbol dendrítico [68] [69] .

Por otro lado, mientras que las sinapsis cercanas excitatorias, cuando se activan simultáneamente, se suman de forma sublineal, las respuestas sinápticas que se desplazan en el tiempo y sus cambios de conducción no se superponen, se suman de forma lineal. Importante para la suma espaciotemporal en las dendritas es que los potenciales postsinápticos normalmente decaen a una velocidad que es varias veces más lenta que los cambios de conductancia que subyacen a la señalización sináptica rápida [70] , por lo que el nivel y la fuerza de la interconexión sináptica no son constantes y dependen tanto de la cinética de los tipos de receptores en la sinapsis y sobre las propiedades de la membrana y la morfología del árbol dendrítico.

En general, como se desprende de la teoría del cable de las dendritas, una consecuencia de la interacción entre la morfología dendrítica y las formas espaciotemporales de activación sináptica es una respuesta somática asimétrica, que se produce como resultado de la activación secuencial de impulsos sinápticos en la dendrita. Como Roll fue el primero en demostrar [70] , la activación secuencial de sinapsis excitatorias en regiones distantes de las dendritas induciría una mayor despolarización de la membrana que una activación secuencial similar que se propagaría desde regiones más cercanas a más distantes. Esto explica por qué las neuronas responden de manera diferente a los cambios en los patrones espaciales de los sucesivos impulsos sinápticos.

Interacción de las sinapsis excitatorias e inhibitorias

En la teoría del cable, las mismas propiedades que determinan la interacción espacial y temporal de las respuestas excitatorias también controlan la interacción de las entradas excitatorias con la inhibición sináptica. El neurotransmisor para la inhibición sináptica rápida en el cerebro de los mamíferos es principalmente el ácido gamma-aminobutírico (GABA). GABA actúa sobre el receptor GABA A y conduce la conducción de membrana al anión con un potencial de reversión cercano al potencial de reposo . Por lo tanto, el GABA puede provocar respuestas hiperpolarizantes o despolarizantes en las neuronas [71] [72] [73] . La capacidad del GABA para inhibir la generación de un potencial de acción radica en su capacidad para atenuar los EPSP coincidentes (potenciales postsinápticos excitatorios ) "fijando" el potencial de membrana por debajo del umbral del potencial de acción. Roll y otros en ese momento anticiparon que este tipo de inhibición de la derivación sería más eficaz que la hiperpolarización postsináptica convencional [62] [70] .

La inhibición de la derivación confiere varias ventajas computacionales importantes a la neurona. En primer lugar, debido a que las entradas GABAérgicas solo son inhibitorias durante el período de su cambio de conducción, la inhibición es muy precisa en el tiempo, inhibiendo la generación de potencial de acción durante solo unos pocos milisegundos durante los cuales la conducción GABAérgica está activa [74] . En segundo lugar, dado que los cambios de conductancia están mucho más limitados espacialmente que los cambios de voltaje causados ​​por ellos, la inhibición de derivación proporciona una inhibición efectiva para una región dada del árbol dendrítico, mientras que afecta fuertemente la excitabilidad en otras regiones de las dendritas [75] [76] . En tercer lugar, las respuestas despolarizantes individuales al GABA pueden (según el momento y el lugar en relación con otras entradas excitatorias) ser tanto inhibitorias como excitatorias [77] [78] .

La teoría del cable ha traído a la comprensión de las sinapsis que los impulsos sinápticos son cambios de conductancia en lugar de fuentes de voltaje , y que su interacción está sustancialmente limitada por la morfología dendrítica.

Aunque hoy en día ya se sabe que las dendritas no son pasivas y pueden influir activamente en el paso del potencial sináptico, los neurocientíficos todavía utilizan la teoría del cable de las dendritas pasivas para estudiar las propiedades biofísicas de las dendritas [79] . Y las dendritas de algunos tipos de neuronas, incluso aquellas que tienen canales activados por voltaje ( interneuronas del cerebelo [80] , neuronas pulpo del sistema auditivo [81] , neuronas en cesta del hipocampo [82] , células granulares del dentado gyrus [83] [84] , neuronas cuerpo de hongo [85] , neuronas piramidales de la corteza olfativa (corteza piriforme) [86] ), se caracterizan por propiedades pasivas que la conducción activa y, por lo tanto, pueden explicarse mejor utilizando la teoría de cables [87 ] .

La naturaleza activa de las dendritas

Aunque ya en la década de 1950 había muchos datos empíricos que atestiguaban a favor del papel activo de las dendritas en los procesos neuronales (por ejemplo, el descubrimiento de la propagación del potencial de acción a lo largo de las dendritas de las neuronas piramidales [88] ), todavía estaban en estudio. la minoría en comparación con los datos opuestos. Es por eso que el descubrimiento de canales iónicos dependientes de voltaje en las dendritas [89] , [90] , [91] se ha convertido en una de las pruebas más convincentes de que las dendritas tienen propiedades activas en el procesamiento de la información entrante.

Existe una diferencia significativa entre la conducción de corriente dendrítica pasiva y activa. En el caso de que las dendritas estén inactivas y el soma esté activo, el procesamiento dendrítico de los potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) es mínimo: todo lo que le sucederá al EPSP a medida que se propaga hacia el soma es una disminución en su amplitud y un aumento en su ancho como resultado de fugas y filtraciones entre membranas [70] , [92] . La integración de los potenciales EPSP en las dendritas pasivas se describe mediante unas pocas reglas simples: los potenciales que salen de lugares electrotónicamente distantes entre sí se suman linealmente (de lo contrario, los EPSP se sumarán sublinealmente debido a una disminución en la fuerza impulsora de la corriente sináptica y un aumento de las maniobras); cuando el EPSP ya unificado que llega al soma es lo suficientemente grande, surge un potencial de acción (AP) en el montículo del axón. Luego, el AP viaja de regreso al soma y hacia adelante a lo largo del axón, donde se “transmite” a otras neuronas. Con tal modelo de neurona, la estimulación prolongada conduce a una descarga repetida en la neurona con una frecuencia proporcional a la magnitud de la corriente sináptica que ingresa al soma [93] .

Sin embargo, estas reglas son difíciles de aplicar a una neurona que tiene dendritas conductoras de corriente activas, como han demostrado estudios recientes [94] . Dependiendo de qué conducción dendrítica se active, los EPSP pueden acelerarse o decaer antes de llegar al soma; Los EPSP pueden sumarse lineal, sublineal o superlinealmente. El potencial de acción y otros eventos regenerativos [95] pueden iniciarse incluso en las dendritas, formando una paleta diversa de formas de adhesión: desde destellos repetidos hasta ráfagas ( en: Bursting ). Esta diferencia fundamental entre dendritas pasivas y activas está asociada con la presencia de canales dependientes de voltaje en estas últimas, cuya naturaleza y ubicación es clave para la formación del comportamiento único de las dendritas. Cuando se activan estos canales, las corrientes a través de ellos pueden cambiar la amplitud y el tiempo del impulso sináptico, e incluso bajo ciertas condiciones, generar "todo o nada" [96] ( Ing. ) potenciales regenerativos. Por lo tanto, el impulso sináptico que ingresa al soma será una versión muy modificada del impulso primario [97] .

Canales iónicos dependientes de voltaje en dendritas

El descubrimiento, utilizando microelectrodos, de la existencia de grandes despolarizaciones a corto plazo ( picos ) en las dendritas llevó a la idea de que las dendritas deben contener canales iónicos . Estos canales tendrían que abrirse en respuesta a la despolarización de la membrana y, a su vez, producir una mayor despolarización de la membrana que es responsable de su naturaleza regenerativa. El uso adicional de métodos de pinzamiento de potencial local (pinza de parche) para estudiar las propiedades dendríticas en cortes de cerebro de hecho confirmó la existencia de una amplia variedad de canales iónicos dependientes de voltaje en la membrana dendrítica [98] . Junto con los datos obtenidos utilizando una pinza de parche perforada, estos estudios han permitido la creación de "mapas" cuantitativos de la distribución de canales dependientes de voltaje en varios tipos de neuronas. Y aunque las dendritas tienen los mismos canales activados por voltaje que el axón, la densidad de estos canales en la membrana dendrítica es inferior a 10 canales/µm2, mientras que el nodo de Ranvier [99] en el axón contiene hasta 1000–2000 canales rápidos . canales de sodio [100] .

Similar a la diversidad de morfologías dendríticas en el SNC , también hay muchas variaciones diferentes de canales iónicos en árboles dendríticos. Y aunque existe una diferencia significativa entre los canales dendríticos incluso dentro de la misma clase de neuronas (por ejemplo, entre las neuronas piramidales corticales y del hipocampo), los datos acumulados nos permiten resaltar sus características y funciones comunes. Por lo tanto, la mayoría de los árboles dendríticos (excepto las células de Purkinje ) contienen algunos de los tipos de canales iónicos N + -, K + - y Ca 2+ , así como canales de potasio rectificadores internos y activados por hiperpolarización [101] [102] . La ventaja de los canales iónicos dependientes de voltaje en el SNC es que sus propiedades fundamentales (diversas dependencias potenciales) y densidad pueden modularse fácilmente, lo que en el caso de las dendritas permite que las neuronas cambien fundamentalmente la forma en que almacenan y procesan la información, modificando la misma neurona de naturaleza computacional [103] .

Na +

Al igual que en los axones, también se han encontrado canales de Na + en las dendritas , que son los responsables de la generación y propagación de un potencial de acción en casi todos los axones. En algunas neuronas (neuronas piramidales neocorticales , neuronas mitrales y neuronas piramidales CA 1), la densidad de canales de Na + es relativamente alta y constante en todo el árbol dendrítico, lo que les permite influir en el paso del potencial postsináptico , acelerarlo [90] [104] , [105] . La mayor densidad de Na + en las dendritas se encontró en las interneuronas CA1 [106] . Sin embargo, en otros tipos de neuronas (p. ej., células ganglionares de la retina , neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra , células granulares , etc.), esta densidad no es tan alta, lo que explica que algunas de estas dendritas no puedan generar un potencial de acción [107] .

Las propiedades de activación relativamente uniformes de los canales de Na + generan una corriente de entrada rápida que aumenta drásticamente la excitación de las dendritas, permitiéndoles generar y propagar un potencial de acción de la misma manera que los axones, y apoyar la retropropagación del potencial de acción axonal en los árboles dendríticos [108]. ] . Los canales dendríticos de Na + tienen las mismas propiedades biofísicas y farmacológicas que otros canales neuronales vulnerables a la tetrodotoxina [109] . La mayoría (>80%) de estos canales se activan en el potencial de membrana en reposo , y la activación significativa del canal de Na + comienza cuando la despolarización alcanza alrededor de 20 mV. Estos canales tienen una cinética de activación e inactivación rápida y la conductividad fundamental de un canal individual es en promedio = 15 pS [110] . Estos canales suelen estar modulados por quinasas y proteínas G , que pueden influir fuertemente en las propiedades dependientes del voltaje de las dendritas [111] .

K +

Otro tipo de canales importantes que se encuentran en las dendritas son los canales de K + , que son los principales reguladores de la excitabilidad en las neuronas [89] . Los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv) están uniformemente o menos distribuidos en las dendritas distantes en comparación con el soma. Una excepción es su subtipo, los canales Kv4, que se localizan predominantemente en las dendritas [112] . Las subunidades Kv4 forman corrientes rápidamente activadas e inactivadas en sistemas heterólogos, similares a la corriente de tipo K + A (IA) en las neuronas. Estudios farmacológicos , electrofisiológicos e inmunohistoquímicos han demostrado que los canales de K + tipo A en algunos tipos de neuronas centrales son más activos en las dendritas apicales, radialmente inclinadas y basales que en el soma. [113] [114] . Las dendritas de las neuronas neocorticales y piramidales CA1 tienen canales iónicos de K + con propiedades similares a los canales de K + rectificadores retardados .

Se han encontrado canales de K + de tipo A a corto plazo (KA) en las células de Purkinje del cerebelo , donde son responsables de una mayor amplificación de los potenciales de acción recurrentes que se desvanecen fuertemente [115] . Uno de los más densos es la presencia de canales de K + tipo A en las células fasciculares y mitrales del sistema olfatorio, así como en las neuronas piramidales CA1. Mientras que en las neuronas tálamo-corticales y las células profundas de la neocorteza, los canales de K A están menos densamente distribuidos [116] . En general, estos canales de potasio dendríticos reducen la excitabilidad dendrítica; limitar la propagación de picos dendríticos locales y señales de Ca 2+ generadas por impulsos de entrada sináptica o potenciales de acción de retropropagación; están involucrados en la fase de repolarización del potencial de acción; limitar la amplitud del potencial de acción de retropropagación; aumentar el umbral para generar un potencial de acción en la dendrita, y también controlar la frecuencia de los destellos [117] . Por lo tanto, estos canales influyen en las formas de plasticidad sináptica que dependen de los potenciales de acción de retropropagación o picos locales.

Las dendritas y espinas de varias neuronas centrales también contienen canales de potasio activados por calcio (KCa) [118] . Los canales de potasio activados por calcio de baja conductividad (K Ca 2 o SK) se localizan cerca de los receptores de glutamato sinápticos y extrasinápticos , es decir, tienen funciones sinápticas [119] . En particular, estos canales reducen la integración dendrítica a través de la restricción de los picos de Ca 2+ (potenciales de meseta) inducidos por una fuerte entrada sináptica [118] . Además, en el hipocampo y la amígdala , la entrada de Ca 2+ a través de los receptores NMDA activa los canales K Ca 2, hiperpolariza la membrana y promueve el bloqueo de los receptores NMDA por magnesio (Mg 2+ ) , lo que limita la activación adicional. Por lo tanto, la retroalimentación negativa mediada por K Ca 2 a los receptores NMDA influye en la estimulación de la plasticidad de Hebb [120] [122] .

Otro grupo de canales de K + , que, en particular, están presentes en las dendritas apicales de las neuronas CA1 neocorticales y del hipocampo, son los canales de potasio rectificadores internos (K ir ) [123] , es decir, canales que conducen más fácilmente la corriente en el interior. dirección (hacia adentro de las celdas) que hacia afuera (fuera de la celda). Estos canales se caracterizan por una rectificación unidireccional interna impulsada por el bloqueo catiónico intracelular [124] . Por lo tanto, a potenciales de membrana más negativos que el potencial de reposo , los canales Kir conducen corriente interna, devolviendo la membrana al potencial de reposo. Sin embargo, a un potencial más positivo que el potencial de reposo, los cationes evitan la hiperpolarización de la membrana por corrientes externas de K + . Estas propiedades rectificadoras fundamentales de los canales Kir son críticas para mantener el potencial de membrana. Entre los siete subtipos de canales Kir , los canales Kir 3.x son únicos porque son activados por receptores acoplados a proteína G [125] .

CNH

Las dendritas y las espinas del hipocampo y las neuronas corticales tienen una densidad particularmente alta de canales HCN ("canales dependientes de nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización"), en particular, los canales HCN1 y HCN2 se concentran predominantemente en las dendritas. La mayoría de los canales HCN se encuentran en las neuronas CA1 del hipocampo, donde su densidad aumenta seis veces desde el soma hasta las dendritas más cercanas. Pero su papel es especialmente importante en el funcionamiento de las células de Purkinje , donde los canales HCN están presentes tanto en el soma como en las dendritas, apoyando sus impulsos tónicos.

Los canales de HCN tienen propiedades biofísicas inusuales: son permeables tanto al Na + como al K + ; activado por hiperpolarización (-50 mV) y desactivado por despolarización [98] [126] . Por tanto, estos canales están activos en el estado de reposo del potencial de membrana y lo controlan en la mayoría de las neuronas. La corriente catiónica Ih que pasa por estos canales contribuye a la generación de impulsos rítmicos (en particular, en el corazón y la neocorteza ), reduce la resistencia de entrada de la célula, reduce la excitabilidad de las dendritas y regula el tamaño y el tiempo del flujo. de potenciales sinápticos al soma [19] [127] . Al reducir la resistencia de entrada (impedancia), Ih atenúa las entradas glutamatérgicas y acelera el decaimiento de los potenciales postsinápticos excitatorios, lo que limita significativamente la suma temporal de los potenciales postsinápticos excitatorios y la integración dendrítica [128] [129] .

Al igual que otros conductores activos, los canales de HCN están modulados por mediadores intracelulares. El bloqueo de Ih reduce el umbral para la generación de picos dendríticos por ráfagas de potenciales de acción de retropropagación , mientras que la regulación positiva de Ih reduce la excitabilidad de las dendritas de las neuronas piramidales CA1, reduciendo la posibilidad de generación de potencial de acción por impulsos de entrada sinápticos [116] [130] .

Además, las Ih dendríticas pueden aumentar la precisión de detección de coincidencias (coincidencias) de entradas distantes, así como actuar como un filtro que optimiza las dendritas apicales para entradas oscilantes de baja frecuencia [131] [132] . Ih también juega un papel clave en la plasticidad sináptica : LTP mediada por NMDA aumenta la actividad de los canales HCN en las neuronas CA1 del hipocampo, mientras que LTD la reduce [133] [134] .

Ca 2+

Uno de los más importantes para las funciones activas de las dendritas son los canales de Ca2 + ( VGCC  , canales de Ca2+ dependientes de voltaje ), que, al igual que el Na + , son capaces de acelerar los potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP) [135] . Los estudios inmunohistoquímicos y electrofisiológicos han revelado la existencia de todos los subtipos de VGCC en los troncos dendríticos y varios subtipos en las espinas dendríticas de muchas neuronas [113] [136] ..

Entre el Ca 2+ , los más comunes son tres tipos de canales controlados por voltaje [137] [138] :

  1. Ca T (Cav3.x) ( canales de calcio de bajo umbral , LVA) cuya actividad de un canal, a diferencia de otros tipos de canales de Ca 2+ , tiene baja conductividad (~9 pS) y alta permeabilidad al calcio. El inicio de la activación de los canales LVA está cerca del potencial de reposo (> −70 mV), con una activación relativamente lenta (~5 ms a 0 mV) y una cinética de inactivación rápida (~30 ms a −60 mV) [139] [140 ] . En comparación con otros canales de calcio activados por voltaje, los canales LVA tienen una cinética de desactivación excepcionalmente lenta (~4 ms a −60 mV) [104] . Estos canales pueden ser activados por un solo subumbral EPSP, acelerar el EPSP y subyacer a la suma esperlineal del EPSP. Los LVA están presentes en muchos tipos de dendritas: células de Purkinje, neuronas piramidales del hipocampo, neuronas de relevo talamocróticas, células mitrales y células granulares [91] [141] [142] .
  2. Ca L (Cav1.2 y Cav1.3) (canales de umbral alto, HVA) se localizan más en las dendritas cerca del soma (alrededor de 25 pS) y provocan una entrada a largo plazo de Ca 2+ . Esta es una corriente que se activa y desactiva con relativa rapidez (alrededor de 1 ms a 0 mV) y, debido a la ausencia de inactivación dependiente del voltaje, es bastante larga. Dos isoformas de HVA en el SNC (Cav1.2 y Cav1.3) tienen distintos rangos de activación. Los canales Cav1.3 comienzan a activarse a potenciales significativamente más hiperpolarizados (> −60 mV) en comparación con los canales Cav1.2 (> −30 mV) [143] [144] .
  3. Ca N , Ca P/Q y Ca R (Cav2.1, Cav2.2. y Cav2.3) son canales de umbral alto que se distribuyen de manera más uniforme en algunas espinas a lo largo del árbol dendrítico [145] . Estas corrientes HVA se transmiten en canales de acción rápida (aproximadamente 1 ms de tiempo máximo a 0 mV) con una unidad de conductancia de aproximadamente 15 pS. Estos canales tienen diferentes rangos de inactivación, donde Cav2.3 [147][146]tiene una cinética de inactivación más rápida y Cav2.1 más lenta [139] [148] .

Las dendritas de algunas neuronas, como la corteza de la capa 5, las neuronas piramidales CA1 y las neuronas de los ganglios basales , tienen todos los subtipos de canales HVA (tipo L, N, P/Q y R) [149] . La corriente interna relativamente lenta y más larga suministrada por los canales de Ca 2+ excita aún más la membrana dendrítica y desempeña una serie de funciones importantes en las dendritas: la apertura de VGCC se ve reforzada por los potenciales sinápticos y la retropropagación del potencial de acción axonal, lo que a veces conduce a la generación de Ca 2+ : picos y potenciales de meseta [150] [151] ; localizados en las espinas dendríticas de las células piramidales corticales , son la base para la amplificación de los impulsos sinápticos [152] ; otros contribuyen a la generación de ráfagas de potenciales de acción, picos dendríticos, y en las células mitrales y las neuronas dopaminérgicas provocan la liberación del mediador dependiente del calcio [153] [154] [155] .

Debido a que el calcio intracelular puede actuar como un segundo mensajero , los canales dependientes de voltaje en las dendritas tienen la capacidad de conectar señales eléctricas a la bioquímica intracelular. Por lo tanto, los canales dendríticos de Ca 2+ son importantes no solo para la integración sináptica sino también para la plasticidad sináptica [156] [157] . Los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje son modulados por proteínas G , cinasas , fosfatos y moduladores de lípidos .

El descubrimiento de canales iónicos dependientes de voltaje con diferentes densidades y propiedades biofísicas a lo largo del eje axo-soma-dendrítico mostró por primera vez que no solo el soma , sino también las dendritas juegan un papel activo en la formación de excitaciones neuronales. Dado que la conductancia y la distribución de los canales dependientes de voltaje difieren entre los diferentes tipos de neuronas y ramas dendríticas (p. ej., dendritas apicales y basales), la integración de los impulsos sinápticos entrantes depende no solo de las propiedades morfológicas y pasivas específicas del árbol dendrítico, sino también también sobre la expresión y cinética de sus canales iónicos de conducción activa [14] [158] .

Canales iónicos en dendritas [101]
dependencia potencial dependencia potencial Cinética Cinética Cinética
Canales Activación [159] Inactivación [160] Activación Desactivación inactivación Farmacología modula
na + > -45mV > 80% < 1 ms < 1 ms -1 ms TTX PKC
CaT _ > -70mV <25% 5ms 5ms 25ms Ni ?
Ca- L > -60mV ~100% ~1 ms < 1 ms mínimo dihidropiridina PKA
PUEDE _ > -20mV > 70% ~1 ms < 1 ms 50ms GVIA proteína G
Ca P > -40 mV > 90% ~1 ms < 1 ms 100ms Agá IVA proteína G
CaR _ > -40 mV > 50% ~1 ms < 1 ms 50ms Ni ?
K transitorio > -50mV > 70% ~1 ms < 1 ms ~7 ms 4AP quinasas
K D > -50mV > 70% ~1 ms < 1 ms ~20ms αDTX quinasas
K S > -30mV ~100% ~3 ms < 1 ms mínimo TÉ quinasas
H < −50 mV ~100% ~50ms 5ms no ZD-7288 CNT

Potencial de acción dendrítico

Aunque el potencial de acción se genera predominantemente en el segmento inicial del axón (AIS) de umbral bajo, existe mucha evidencia de que los picos también pueden generarse en las dendritas (de ahí los nombres a veces diferentes: "potencial de acción del axón" y "pico dendrítico").

Debido a la presencia de diferentes canales activados por voltaje con diferentes cinéticas, las dendritas tienen un repertorio diverso de propiedades activas, incluida la retropropagación activa del potencial de acción axonal en el árbol dendrítico [161] . La generación de picos en las dendritas se asocia más a menudo con la conducción activa de los canales de Ca 2+ - o Na + , o ambos [162] [163] . Además, los canales NMDA (N-metil-D-aspartato) también generan picos dendríticos, que son activados por neurotransmisores de glutamato [ 94 ] [ 164 ] .

Dado que el umbral local para la generación de estos picos dendríticos es mucho más alto que para un potencial de acción en el axón, su aparición generalmente requiere una activación sináptica sincrónica relativamente fuerte y, por lo tanto, puede ocurrir como una forma de detector de coincidencias (coincidencia) [165] . Por lo tanto, la retropropagación de los potenciales de acción y los picos dendríticos de Ca 2+ - y Na + deberían ser generados por diferentes formas y mecanismos de actividad sináptica.

Los picos que nacen en las dendritas no son uniformes en la forma, velocidad y eficiencia de su distribución al soma. En algunas neuronas, las puntas dendríticas se propagan con éxito hacia el soma, casi sin pérdida de amplitud [166] [167] [168] . En otras neuronas, las puntas dendríticas pueden permanecer aisladas en las dendritas [169] [170] [171] .

La presencia de tal variedad de picos dendríticos y su variabilidad en diferentes neuronas permite que las dendritas no solo influyan activamente en cómo las neuronas integran y procesan los impulsos sinápticos de entrada, sino también en la plasticidad sináptica neuronal, el aprendizaje y la memoria [172] .

Modulación de impulsos sinápticos

Desde el descubrimiento de los primeros canales iónicos , ha surgido la pregunta de por qué hay tantas estructuras principales diferentes en las dendritas si su influencia no se siente en el potencial de acción del axón. Una de las ideas más comunes sobre la función de los canales activados por voltaje (corriente interna) en las dendritas es que amplifican los impulsos sinápticos distantes. Aunque Wilfried Roll demostró que, basándose en propiedades puramente pasivas, los EPSP distantes no disminuyen a cero en el soma, como se pensó al principio, sin embargo, disminuyen significativamente en amplitud. Por lo tanto, los canales de Na + y Ca + abiertos por el EPSP resisten la caída pasiva del momento a través de la modulación o amplificación del valor del EPSP.

Muchos canales en las dendritas pueden ser activados por EPSP subumbrales. El uso de imágenes de calcio [91] y pinzas de parche con células adheridas [104] mostró que los EPSP complejos inducidos por estimulación pueden inducir la despolarización en las dendritas lo suficiente como para abrir los canales de Na + y Ca2 + de umbral bajo . Hay varios canales en las dendritas que pueden verse afectados por los EPSP subumbrales: I NaP , I CaT , I h , etc. Cuando estos canales se activan, la corriente a través de ellos puede cambiar la forma del EPSP: activación de canales que generan corriente interna (I NaP e I CaT ), aumentarán la amplitud del EPSP, mientras que la activación de canales que generan corrientes externas (como I A ) debilitarán el EPSP. Por otro lado, apagar canales que ya están activos en reposo (como I h ​​) aumentará la impedancia de entrada neuronal y, por lo tanto, aumentará la amplitud del EPSP. En realidad, EPSP cambia los estados de activación de varios canales simultáneamente. El efecto general sobre la forma del EPSP depende del equilibrio entre los canales que generan corrientes internas y externas [173] .

Fortalecimiento de los potenciales postsinápticos excitadores

Los canales de sodio y calcio ubicados en las espinas y otros procesos dendríticos distantes, en combinación con los receptores NMDA , proporcionan un mecanismo único para amplificar los impulsos sinápticos locales de entrada. En un árbol dendrítico típico, las impedancias de entrada en ramas y espinas distantes aumentan desde su valor bajo más cerca del bagre . En consecuencia, los impulsos de entrada sinápticos excitatorios distantes reúnen condiciones más favorables para la generación de potenciales regenerativos locales y están mucho más amplificados debido a los canales dependientes del potencial excitatorio local, en comparación con las sinapsis en las dendritas más cercanas al soma.

Los resultados de varios experimentos con células piramidales CA1 del hipocampo han demostrado claramente que los canales dendríticos I NaP e I CaT pueden mejorar la EPSP en el camino hacia el soma [174] . En estos experimentos , se realizó un registro de pinzamiento de parche de células enteras en el soma, y ​​se evocaron los EPSP mediante la estimulación de fibras aferentes [175] en las dendritas apicales extraídas. La aplicación focal de antagonistas a los segmentos más cercanos de las dendritas apicales redujo la amplitud de EPSP, según los bloqueadores, en un 27% y un 33%. Mientras que la aplicación de antagonistas al soma tuvo poco efecto sobre la amplitud del EPSP, lo que confirma que las dendritas I NaP e I CaT aumentaron activamente el EPSP. Además, el modelado de los canales I NaP ha demostrado que su densidad local y su distribución espacial prolongan el curso temporal de los EPSP amplificados, es decir, estos canales pueden aumentar la probabilidad de generar un potencial de acción [176] .

Los canales I NaT y Ca 2+ de alto umbral también pueden mejorar el EPSP. Los ejemplos más llamativos de amplificación de señal se observan cuando los EPSP inducidos por estimulación desencadenan potenciales de acción mediados por Na + , potenciales regenerativos mediados por Ca2+ o potenciales de meseta en las dendritas [170] . Aunque, cabe señalar, también existen datos experimentales opuestos, que no indican tan claramente el importante papel de esta amplificación para el paso del EPSP, así como si se produce por corrientes dendríticas o somáticas [177] [178] .

Detector de coincidencias

La existencia de canales dependientes de voltaje dendríticos y el pico de NMDA son mecanismos importantes para las interacciones interdendríticas en la vecindad de las entradas sinápticas. Los canales dependientes del potencial pueden cambiar la resistencia de entrada local y la constante de tiempo, lo que a su vez afectará significativamente la suma espacial y temporal de los potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores (EPSP e IPSP) [179] . Las interacciones sinápticas también pueden ser extremadamente no lineales: la reunión de muchos EPSP en la misma rama dendrítica dentro de un intervalo estrecho puede activar canales dependientes de voltaje y generar una respuesta mucho mayor que si estuvieran en diferentes ramas o se produjera fuera de este intervalo de tiempo . 180] . Tal escenario de la posible interacción de los potenciales sinápticos en las dendritas llevó a los neurocientíficos a la idea de que las dendritas con propiedades activas son detectores de coincidencia [ 181] ( ver  también las críticas [182] y la respuesta a ellas [183] ), es decir, tienen la capacidad para "sentir" la llegada simultánea de impulsos de entrada sináptica en diferentes puntos de la misma neurona. Tradicionalmente, la detección de coincidencias (coincidences) significaba únicamente la coincidencia de la activación de un número suficientemente grande de impulsos de entrada para alcanzar el umbral de generación de un potencial de acción. Sin embargo, las dendritas, como mecanismos activos, introducen nuevas formas de detección de coincidencias: coincidencia de picos en muchas ramas dendríticas o coincidencia de activación de muchas regiones dendríticas.

Uno de estos detectores de coincidencias puede ser el receptor NMDA . Debido a su permeabilidad al calcio, y debido a que su bloqueador potencial de reposo Mg 2+ puede desbloquearse mediante la despolarización postsináptica, el receptor NMDA se considera un candidato ideal para detectar coincidencias entre la actividad presináptica y postsináptica y traducirla en concentración de calcio postsináptico [184]. ] [185] . Por lo tanto, los receptores NMDA localizados postsinápticamente pueden detectar la coincidencia en la liberación de glutamato debido a la actividad presináptica y la despolarización debido a los picos postinápticos. El resultado de esto es un aumento superlineal en la concentración de Ca 2+ en comparación con la actividad presináptica o postsináptica. En el hipocampo [186] y el neocórtex [187] se han encontrado pruebas de dicha detección de coincidencias basada en el receptor NMDA . También se encontró una detección de coincidencia dendrítica similar para canales dependientes de voltaje. En las sinapsis distantes en las dendritas apicales de las neuronas piramidales de la capa 5, la combinación del potencial de acción postsináptico y la entrada sináptica puede causar una amplificación altamente no lineal de los potenciales de acción dendríticos de retropropagación debido al reclutamiento de canales de Na + dependientes de voltaje [114] .

Aunque la hipótesis de las dendritas como detectores de coincidencias es un tema de acalorado debate entre los científicos, la existencia de tal mecanismo tiene una serie de confirmaciones experimentales. Por ejemplo, en las neuronas piramidales CA1, las sinapsis del haz apical no exhiben escalamiento sináptico y, por lo tanto, es probable que influyan en el potencial de acción o la suma con la entrada sináptica de las colaterales de Shafer (el haz de fibras que se extiende desde el campo CA3 hasta el campo CA1 del hipocampo) , oa través de picos dendríticos de generación [188] . Los experimentos y las simulaciones han demostrado que las puntas dendríticas distantes no se propagan de forma fiable desde el haz apical hasta la dendrita apical principal [171] . Esta incapacidad para propagar el pico dendrítico se debe a la caída significativa de la impedancia de entrada en los puntos donde las ramas pequeñas se conectan a las dendritas grandes. Cuando la colateral de Schaffer y la vía perforante se  activan juntas, las adherencias dendríticas pueden extenderse con seguridad al soma. Por el contrario, la inhibición dirigida a la dendrita apical impide la propagación de la espiga dendrítica [189] . Entonces, una entrada sináptica a una dendrita apical puede abrir o cerrar una "puerta" que regula la influencia de picos dendríticos generados remotamente en el inicio de un potencial de acción axonal.

Uno de los ejemplos experimentales más sorprendentes, que atestigua a favor de la existencia de un detector de coincidencia dendrítica, se encontró en las neuronas piramidales de la capa 5: los impulsos de entrada sinápticos excitadores en un haz apical distante, coincidiendo con el potencial de acción de retropropagación, generan grandes (10 mseg o más) pico de Ca + ( encendido de BAC ), que, a su vez, se propaga hacia el soma e induce al axón a generar potenciales de acción de sodio en ráfaga ( ráfaga en inglés )  . El potencial de acción de retropropagación de sodio sirve como mecanismo de "unión" para una combinación específica de impulsos de entrada en un árbol dendrítico [15] [190] . Este mecanismo permite detectar la coincidencia de activaciones de impulsos sinápticos de entrada a los dos segmentos principales del árbol dendrítico y, por lo tanto, puede estar involucrado en actividad simultánea ( sincronización ) en diferentes capas corticales.  

"Democracia Dendrita"

La estructura del cable del árbol dendrítico, como se desprende de la teoría del cable y los datos experimentales, conduce a la amortiguación del potencial sináptico. En particular, las dendritas largas y delgadas, que tienen una gran resistencia axial, debilitan significativamente el potencial en la fase subumbral [193] . Por ejemplo, la atenuación de la amplitud máxima de los EPSP durante su propagación desde el sitio de origen hasta el soma puede ser más de cien veces para las sinapsis más distantes en las neuronas piramidales corticales L5 [194] . Esto se debe en parte al filtrado de baja frecuencia, que se manifiesta en rápidos saltos de voltaje en las dendritas y que también puede conducir a una disminución significativa de la conductividad eléctrica [195] . Debido a esta atenuación de la tensión dendrítica, las sinapsis en diferentes puntos de las dendritas no son igualmente eficaces para influir en el potencial de acción del axón. Este hecho dio lugar al concepto de "democracia dendrítica" [196] [197] , cuando todos los impulsos de entrada sinápticos de cualquier tipo neuronal pueden ser igualmente "escuchados" y procesados ​​juntos casi instantáneamente por el soma.

La atenuación de la carga en las dendritas largas y delgadas de las células piramidales reduce significativamente la amplitud somática de los EPSP que se producen en las sinapsis de las dendritas distantes en comparación con los EPSP que se producen en las sinapsis cercanas con la misma conductancia sináptica, lo que hace que estas neuronas sean más "dendríticas antidemocráticas". » [196] . Pero la situación es bastante diferente con las células de Purkinje , cuyas ramas espinosas son relativamente cortas y están conectadas directamente con las dendritas principales más gruesas. Por lo tanto, la misma conductancia sináptica en las ramas espinosas distantes y cercanas de la célula de Purkinje predetermina amplitudes somáticas muy similares de los EPSP [198] . Este es otro ejemplo de la influencia de la morfología dendrítica en su conductividad y comportamiento neuronal integral: la geometría dendrítica de las células de Purkinje es inherentemente más “democrática” que, por ejemplo, las células piramidales. El "déficit democrático" de las células piramidales se compensa parcialmente con la escala de la conductancia sináptica relacionada con la distancia en las dendritas apicales de las neuronas CA1 [199] .

Sin embargo, este tipo de escala sináptica compensatoria no se ha encontrado en las dendritas basales y apicales de las neuronas de la capa 5 [200] [201] . Una solución a este problema, clave para comprender la naturaleza activa de las dendritas, es que las dendritas "no del todo democráticas" de las neuronas piramidales neocorticales , debido a la complejidad de la información que procesan, consisten en subunidades computacionales relativamente independientes que modulan sigmoidalmente sus funciones sinápticas . entradas a la suma global, y cada uno de los cuales es capaz de generar un pico dendrítico. Que estos picos conduzcan a un potencial de acción axonal dependerá de la integración de las respuestas individuales de estas subunidades [202] .

Uno de los posibles compromisos entre "democracia" e "independencia" en el procesamiento de información dendrítica se ha encontrado recientemente en el estudio de células no piramidales, sino de las llamadas. coordinan las células (neuronas estrelladas de la corteza entorial [203] ) [204] y radica en el hecho de que si las dendritas tienen una fuerte influencia en el potencial de membrana somática ("democracia"), entonces, debido a la conexión electrotónica bidireccional ( la existencia de un gradiente de voltaje entre las dendritas y el soma, como resultado del potencial de acción de retropropagación), el soma tendrá una influencia más fuerte en los procesos dendríticos (pérdida de "independencia" - la capacidad de integrar independientemente sus señales de entrada de otras dendritas) , degenerando su información resumida localmente. En otras palabras, un aumento de la independencia dendrítica conduce a una disminución de su influencia sobre el soma y, como resultado, a una disminución de las señales de entrada sinápticas a las propias dendritas.

Los picos dendríticos pueden ser generados por impulsos de entrada agrupados o distribuidos a una rama dendrítica. Sin embargo, los pulsos de entrada distribuidos en muchas ramas dendríticas serán menos eficientes, por lo que lo más probable es que se agrupen en grupos [205] [206] [207] . En este escenario, las entradas adyacentes en la misma rama se suman sigmoidalmente, mientras que las entradas que están demasiado distantes a las diferentes ramas se suman linealmente. Esta segmentación espacial del procesamiento de impulsos en dendritas no apoya la idea de suma global y en cambio nos permite hablar de una neurona piramidal como una "red neuronal" de dos capas, donde las dendritas aparecen como "neuronas en neuronas": en la primera capa, los impulsos de entrada sinápticos están integrados por ramas individuales, subunidades sigmoideas (correspondientes a las dendritas largas y delgadas de la célula), y en la segunda capa, los impulsos de salida de estas subunidades se suman en el haz dendrítico principal y el haz dendrítico principal. soma antes de alcanzar el umbral de generación de potencial de acción necesario [192] [208] [209] .

Esta idea también puede ampliarse: la neurona piramidal se considera como una red multicapa, donde la integración ocurre por separado en el haz apical, la inclinación apical y las ramas dendríticas basales actúan como capas intermedias [210] . Estas ideas han recibido recientemente una serie de confirmaciones experimentales [211] [212] [213] (ver el ejemplo de las neuronas piramidales CA1 en la sección anterior). También se ha descubierto que la propagación de los picos dendríticos está apoyada sinápticamente por la actividad de fondo en las neuronas piramidales de la capa 5 [214] .

Sin embargo, el modelo de dos capas de la neurona describe solo las agrupaciones espaciales de entradas sinápticas, dejando fuera del campo cómo la neurona procesa las formas temporales de las entradas. Hasta la fecha, solo se ha propuesto un modelo compartimental que puede explicar la integración temporal de los impulsos por parte de las dendritas. Según este modelo, la respuesta de los segmentos dendríticos se puede describir como una función sigmoidea no lineal tanto del grado de sincronía temporal como de la agrupación espacial de las entradas sinápticas. Entonces, la neurona aparece como una red de múltiples capas: las dendritas amplifican selectivamente las respuestas a picos de entrada espaciotemporales relevantes, actuando así en varios modos integradores como un detector de coincidencia de múltiples capas [215] . Este modelo también es consistente con los datos experimentales que muestran que diferentes formas de integración neuronal pueden estar involucradas en diferentes estados de comportamiento [216] .

El carácter agrupado y antidemocrático de las neuronas mencionadas se debe a la morfología compleja de sus dendritas, la existencia de corrientes activas y picos locales, que afectan de diferentes maneras a la integración de los potenciales postsinápticos (PSP). Mucho más democráticas son las neuronas cuyas dendritas tienen propiedades de cable pasivo, como las neuronas CA3 piramidales y no piramidales, las neuronas intercalares del cerebelo, las células granulares del giro dentado . Los estudios de modelado e in vivo de las dendritas pasivas sugieren que un impulso sináptico a la dendrita proximal provocará una PSP somática que es solo un 10-12 % mayor que la PSP provocada por una sinapsis en la dendrita más distante [80] [83] [84 ] .

Es decir, para las dendritas pasivas, en contraste con las activas, la posición de la sinapsis no tiene un efecto significativo en el PSP somático, y todas las sinapsis tienen la misma "voz" en el soma. El mecanismo de tal democratización es el llamado. "normalización sináptica pasiva" de los impulsos de entrada, que transforma los PSP locales de gran amplitud, que están muy dispersos por toda la célula, pero tienen un rango limitado, en fluctuaciones del potencial de membrana de baja amplitud cerca del soma [79] .

Las dendritas como subunidades computacionales de las neuronas

El conocido postulado de Donald Hebb , que es la base de la teoría clásica de la plasticidad sináptica, trata todas las sinapsis como iguales e ignora cualquier contribución de las dendritas a la plasticidad sináptica. Como escribió en su libro de texto de psicología: “…[La] función de las dendritas es recibir excitaciones de otras células… La conducción dendrítica es lenta e ineficiente, se las considera estructuras primitivas, y la excitación directa del cuerpo celular es un proceso evolutivo. mejora que permite una conducción más eficiente” [217] . Al igual que Habb, otros neurocientíficos han creído durante mucho tiempo que las dendritas solo tienen una función de conexión y solo transmiten información desde las sinapsis al soma , sin desempeñar ningún papel significativo en la plasticidad sináptica, el cambio de impulsos de entrada y el cálculo neuronal.

Un cambio fundamental en la comprensión de la naturaleza y función de las dendritas se asoció con el trabajo teórico de Wilfried Roll y sus estudiantes y colegas, quienes demostraron que incluso las dendritas pasivas tienen un efecto significativo en las propiedades eléctricas del soma. Sin embargo, desde un punto de vista computacional, las dendritas pasivas pueden realizar solo unas pocas operaciones elementales: un filtro de paso bajo , aritmética de saturación e interacciones similares a la multiplicación entre los impulsos de entrada sinápticos [218] . Sin embargo, aparece un repertorio mucho más rico y complejo de operaciones no lineales y no estacionarias si los árboles dendríticos tienen conductividades de membrana dependientes del voltaje.

Además de las propiedades integradoras ya mencionadas, las dendritas activas tienen un aparato complejo y aún poco conocido para la plasticidad sináptica [219] . Durante las últimas décadas, se ha encontrado un cuerpo de evidencia para la plasticidad dendrítica, incluyendo la plasticidad sináptica (homo y heterosináptica) e intrínseca y los mecanismos homeostáticos que a menudo operan localmente y en paralelo entre sí, regulando las propiedades activas de las dendritas, por lo tanto afectando no solo la computación dendrítica, sino también la formación de la memoria y el aprendizaje a nivel subcelular [220] [221] [222] [223] .

Además, debido a la morfología compleja y la existencia de numerosos canales iónicos dependientes de voltaje , las dendritas convierten neuronas individuales en potentes chips informáticos funcionales que pueden realizar operaciones que antes solo se consideraban posibles para una población de redes neuronales. En particular, durante las últimas dos décadas, se ha descubierto que las dendritas pueden sincronizar y clasificar las señales sinápticas de entrada [213] [224] para identificar la dirección del movimiento (selectividad direccional) en el sistema visual [225] [226] , en paralelo para calcular varios flujos de información [227] localizar la fuente de sonido en el sistema auditivo [228] y las espinas dendríticas pueden incluso sintonizarse a diferentes frecuencias e intensidades de tonos [229] .

Todas estas propiedades computacionales de las dendritas hacen que incluso una neurona individual sea capaz de procesar activamente información compleja y almacenarla, resolviendo así una serie de problemas clásicos de la neurociencia que no pudieron resolverse durante mucho tiempo, ya que la mayoría de los enfoques se basaron principalmente en un modelo puntual de una neurona, sin tener en cuenta el papel activo de las dendritas [227] .

Patología dendrítica

Una de las pruebas más convincentes sobre el papel activo e importante de las dendritas en los procesos neuronales son los trastornos neurodegenerativos, relacionados con la edad y mentales que se asocian con ellas. Con el aumento de datos sobre las funciones integradoras y plásticas de las dendritas, también hay una comprensión cada vez mayor de por qué incluso pequeños cambios estructurales en las dendritas pueden provocar (o acompañar) alteraciones significativas en el funcionamiento normal del cerebro .

En 1974, Dominick Purpura, en su ya clásico artículo en Science [ 230] , planteó la hipótesis de que las anomalías de las espinas dendríticas (disgenesias) descubiertas en ese momento subyacen a algunos de los tipos de retraso mental . Este artículo, junto con otros [231] [232] , inició un estudio detallado de las dendritas y las espinas y su asociación con enfermedades neuropsiquiátricas. Desde entonces, se ha descubierto una fuerte correlación entre la patología dendrítica y el retraso mental, en particular enfermedades como el autismo , el síndrome de Down , Rett , Martin-Bell , Williams y Rubinstein-Taybi [233] [234] .

En general, estos y otros trastornos relacionados con la edad se caracterizan por una disminución de la longitud dendrítica, una reducción de los patrones de ramificación y una reducción del número de espinas. Las espinas que quedan suelen ser muy largas y delgadas [236] . Está claro que mientras realizan importantes funciones biológicas y computacionales, las dendritas tan radicalmente alteradas no pueden funcionar normalmente. Al mismo tiempo, la morfología alterada puede no ser la causa primaria de los trastornos, pero puede actuar como un cambio compensatorio o secundario asociado a otra patología más primaria. Por ejemplo, muchos de estos cambios en la morfología dendrítica pueden ocurrir debido a la desaferenciación (pérdida de la capacidad de conducir la excitación sensorial desde la periferia hacia el centro) [237] .

La primera evidencia de cambios en la morfología de las dendritas debido a trastornos patológicos provino del estudio de lesiones causadas por la desaferentación y, como consecuencia, la pérdida de impulsos de entrada sináptica. Se encontró que estas lesiones resultaron en una reducción completa, deformidad y desorientación de las dendritas en las células de Purkinje del cerebelo [238] . También se han encontrado cambios dendríticos mediados por lesiones (acortamiento significativo de la longitud de las dendritas distantes) en células granulares en la circunvolución dentada como consecuencia de la desaferenciación de la corteza entorial. Por otro lado, también se encontró el efecto contrario: el florecimiento de las dendritas basales de las células granulares del hipocampo, causado por una actividad epileptiforme prolongada [239] .

Hace tiempo que se sabe que la pérdida de neuronas y sinapsis en ciertas regiones del cerebro es una de las consecuencias del envejecimiento normal en adultos sanos. Además, también se han encontrado cambios en la estructura dendrítica y el número de espinas durante el envejecimiento [240] , aunque aún no se conocen el alcance y los detalles de estos cambios. Por tanto, a día de hoy todavía es difícil asociar estos cambios morfológicos con el deterioro cognitivo .

Además, varios estudios han demostrado que los cambios significativos en la morfología de las dendritas, las espinas y las sinapsis son característicos de la enfermedad de Alzheimer [241] [242] [243] y la esquizofrenia [244] [245] . El péptido beta-amiloide , que puede conducir a la formación de placas amiloides y que está asociado con la enfermedad de Alzheimer, puede bloquear el canal de potasio dependiente de voltaje de tipo A en las dendritas de las células piramidales. Los canales de potasio de las ramas delgadas de las dendritas inclinadas son especialmente vulnerables a los efectos dañinos de los beta-amiloides , que pueden provocar deterioro cognitivo [246] .

La acumulación de proteínas especiales (los llamados cuerpos de Lewy ) en las dendritas suele ser característica de la enfermedad de Parkinson [247] . Sin embargo, ahora es difícil hablar sobre las consecuencias funcionales de tales cambios y el grado de su conexión con estas enfermedades.

Métodos de investigación y modelado

Hitos importantes en la metodología del estudio de las dendritas [248]
años Métodos y tecnologías resultados
1870 método de Golgi Morfología dendrítica
1930 campo extracelular ondas lentas de la corteza
1950 registro intracelular potencial postsináptico excitatorio (EPSP); con pocas excepciones, dendritas pasivas
1959 teoría de cables Las dendritas afectan las propiedades eléctricas del soma .
1960 Microanatomía cuantitativa Parámetros y medidas dendríticas
1970 Registro internacional Potenciales de acción dendríticos
1980 Modelado de compartimentos Propiedades activas y pasivas
1980 Biología Molecular Diversidad molecular de canales
1990 Microscopio fluorescente [Ca 2+ ] i entradas en dendritas, espinas [147]
1990 Patch clamp dendritas [249] . Actividad e integración de canales
1997 Microscopía de dos fotones Registro de una sola dendrita, pulsos de calcio y detector de coincidencia
1999 Tintes dependientes potenciales Registro simultáneo de soma y dendrita, axón PD, espiga dendrítica y bAP
2006 Liberación de glutamato (desenjaulamiento de glutamato) [250] Plasticidad dendrítica [206]
2002-2007 Abrazadera dinámica [251] Estructura de dos niveles, "democracia dendrítica" y computación dendrítica
2010—2013 Seguimiento monosináptico usando vectores virales; GCaMP [252] Agrupación de espinas; Visualización del potencial de acción dendrítico, LTP y selectividad direccional [253]

Historia

La primera descripción detallada de las dendritas (o "procesos protoplásmicos", como se les llamó por primera vez) fue realizada por Camillo Golgi en 1873. Sin embargo, no entendió su función, creyendo que solo cumplen una función nutricional para la neurona . El primero que empezó a interpretar las dendritas como unidades funcionales independientes fue Santiago Ramón y Cajal , quien, utilizando el método de tinción de tejidos nerviosos desarrollado por Golgi, propuso una doctrina neural, según la cual las dendritas aparecían como lugar de contactos sinápticos entre neuronas y realizaban la función de recibir y transmitir impulsos sinápticos. Cuando se estudiaron con más detalle las funciones y tipos de árboles dendríticos, Wilhelm His ( inglés  Wilhelm His ) en 1889 reemplazó el término "procesos protoplásmicos" por "dendritas" .

Más tarde, Ramón y Cajal, para explicar los mecanismos de procesamiento de la información neuronal, propuso el concepto de "polarización dinámica", según el cual la información fluye en una sola dirección: sinapsis → dendrita → soma → axón . La hipótesis que subyacía a tal suposición era que, para que una neurona realice funciones integradoras, debe ocurrir en ella una suma de calibración [254] de impulsos inhibitorios y excitatorios, de lo contrario, las neuronas y las dendritas funcionarán solo como un relé , sin cambiar o agregar información durante la transmisión.

Hasta la década de 1930, el estudio de las dendritas era fundamentalmente anatómico, y no fue hasta que se aplicaron los métodos de estudios axonales (derivados del estudio de los nervios periféricos ) al estudio de las señales eléctricas en la corteza cerebral que las dendritas comenzaron a estudiarse electrofisiológicamente. . La estimulación del nervio óptico o de la superficie cortical dio como resultado un potencial negativo (varios milivoltios) en la superficie, que era demasiado lento para ser debido a los potenciales de acción axónicos que se registraron en los nervios periféricos aislados [255] . Luego, George H. Bishop y sus colegas [256] [257] , utilizando electrodos grandes para registrarse en las capas dendríticas de la corteza visual, asumieron que estas ondas superficiales corticales negativas son potenciales constantes no conductores, que Eccles interpretó más tarde como potenciales sinápticos en las dendritas. Sobre la base de estas conjeturas y de su propia investigación, Bishop llegó a la conclusión de que "la función principal y más característica de los tejidos nerviosos y otros tejidos excitadores se lleva a cabo con la ayuda de reacciones de calibración" [258] . Dado que esta representación de la propagación electrotónica de las respuestas en las dendritas era consistente con las ideas de la polarización dinámica de Cajal y la integración neuronal de Charles Sherrington , fue más común (con algunas excepciones [259] ) entre los neurocientíficos hasta principios de la década de 1960 .

Con el advenimiento del registro intracelular mediante microelectrodos, se descubrieron potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores (EPSP e IPSP) en muchos tipos de neuronas. También determinamos las propiedades de las sinapsis (potencial de equilibrio) y medimos los parámetros clave de la célula postsináptica ( constantes espaciales y temporales de la membrana). La nueva información acumulada permitió plantear una serie de preguntas sobre cómo se lleva a cabo la integración de los potenciales sinápticos pasivos en las dendritas, su suma espacial y temporal. Se han presentado varias sugerencias [258] [260] de que las dendritas tienen una membrana más primitiva que los axones y, por lo tanto, carecen de la capacidad de conducción eléctrica activa. En consecuencia, se creía (basado en estudios de neuronas motoras [261] y receptores sensoriales [262]) que el potencial de acción surge solo en el axón colículo, como resultado de la suma algebraica de EPSP e IPSP que ingresan a diferentes partes de la neurona. .

Dado que los cálculos para las neuronas motoras basados ​​en los datos electrofisiológicos de entonces mostraron que la constante espacial (λ) [52] es relativamente pequeña, varios investigadores, especialmente John Eccles , consideraron que los EPSP de las sinapsis en regiones remotas de las dendritas no tienen un efecto significativo. efecto sobre el comportamiento eléctrico de las neuronas y la generación de potenciales de acción, dada la rápida disminución de su amplitud [261] [263] ; solo las sinapsis en las dendritas más cercanas al soma podrían participar en la actividad neuronal.

Por lo tanto, para muchos neurocientíficos fue una gran sorpresa que un artículo publicado en 1957 por el poco conocido Wilfried Roll (n. 1922), un ex postdoctorado de Eccles, seguido de una serie de sus otros artículos que cambiaron no solo la comprensión de dendritas, pero también de neuronas [264] . Tras una excelente formación en el departamento de física de la Universidad de Yale, con el estallido de la guerra fue reclutado para trabajos analíticos en el Proyecto Manhattan . Después de la guerra, mientras trabajaba como posdoctorado en la Universidad de Chicago , Roll se formó en electrofisiología y participó en experimentos sobre el axón de calamar del renombrado biofísico estadounidense Kenneth Stewart Cole que condujeron al descubrimiento del potencial de acción .  Desde principios de la década de 1950 continuó su investigación en el Laboratorio Eccles de Nueva Zelanda , donde con su grupo estudió la señalización en las neuronas motoras y el uso de microelectrodos para registrar estas señales. Después de trabajar un tiempo en el laboratorio de Bernard Katz en Londres, regresó a Estados Unidos, donde comenzó a trabajar en el departamento de matemáticas de los Institutos Nacionales de Salud .

En 1957, Eccles y otros publicaron sus hallazgos sobre las neuronas motoras, que mostraban la propagación de potenciales causados ​​por la inyección de corriente en el cuerpo celular. Las fases del decaimiento de los potenciales, creía Eccles, se expresan mediante un solo exponente , como en un esquema simple de resistencia y capacitancia, que modelan la membrana del soma. Después de analizar los datos de Eccles y su grupo, Roll descubrió que los potenciales a corto plazo registrados por ellos eran mucho más lentos de lo esperado, y muy probablemente esto se deba a que la corriente va a las dendritas y, por lo tanto, el tiempo y el espacio. constantes de las neuronas son mucho más grandes. En el mismo 1957, publicó una breve nota en Science , donde mostraba que los potenciales a corto plazo registrados por Eccles son más consistentes con el modelo de un soma al que se une un cilindro largo, que es un árbol dendrítico [265 ] .

Cuando Roll se dio cuenta de que las dendritas juegan un papel importante en la conductividad eléctrica de las neuronas, comenzó un estudio detallado de la geometría de la ramificación de las dendritas de las neuronas motoras, lo que le permitió aplicarles la teoría del cable , reduciendo toda la variedad de árboles dendríticos. a un cilindro. Esto no solo simplificó el estudio de las dendritas, sino que también hizo posible descubrir sus nuevas propiedades: en particular, Roll predijo que las sinapsis en dendritas distantes también afectan la despolarización somática. Sin embargo, todos los artículos que envió a las revistas fueron rechazados por los editores, con el argumento de que la caída de potencial a corto plazo encontrada por Roll se debía a las peculiaridades de los dispositivos técnicos y no era significativa. Sin embargo, en varios artículos, Roll vio comentarios y cambios, cuya naturaleza indicaba claramente que fueron leídos por Eccles. Entonces Roll publicó sus artículos teóricos en una nueva y oscura revista, Experimental Neurology, de la que Eccles no fue revisor [265] [266] .

Solo décadas después, cuando se acumularon nuevos datos, las teorías de Roll recibieron confirmación y reconocimiento, y sus ecuaciones de cable y modelos matemáticos de dendritas sentaron las bases para un nuevo campo de la neurociencia: la neurociencia computacional .  Su trabajo científico posterior fue otro vívido ejemplo de cómo las matemáticas y los experimentos pueden combinarse de manera efectiva en biología, y la teoría puede ser tan importante como la práctica. Muchos de los problemas en el estudio de las dendritas, que luego se convirtieron en temas separados, fueron planteados, anticipados o resueltos de alguna manera por Roll. Por lo tanto, "la historia de la teoría del cable y las dendritas es, en muchos sentidos, la historia de un hombre: Wilfried Roll" [267] .

Sin embargo, para que los modelos computacionales pudieran explicar las propiedades dendríticas, no había suficientes datos sobre su anatomía y fisiología detalladas. Es por ello que en la década de 1970 se abrió una nueva página en el estudio de las dendritas mediante la microanatomía cuantitativa, es decir, una medición detallada y precisa de los diámetros dendríticos y la longitud de las ramas. Gracias al minucioso trabajo de anatomistas, fisiólogos y matemáticos, se obtuvieron los primeros parámetros detallados de las neuronas corticales [268] , neuronas motoras [269] , células de Purkinje , etc. [270] [271] Gracias al advenimiento de la tecnología informática y lenguajes de programación más o menos flexibles, los datos microanatómicos obtenidos formaron la base de modelos computacionales, sobre la base de los cuales se descubrieron una serie de nuevas propiedades dendríticas [272] .

Aunque la opinión predominante en la década de 1950 y principios de la de 1960 era que las dendritas eran extensiones pasivas de las neuronas que simplemente integraban impulsos excitatorios e inhibidores, se acumulaba evidencia anecdótica de que los potenciales de acción también podían propagarse en las dendritas . Fue registrado por primera vez en 1951 por el destacado neurofisiólogo chino Xiang-Tong Chan , quien entonces trabajaba en la Universidad de Yale y tuvo un destino aún más dramático que el de Roll [266] . En un artículo publicado ese año, informó que las dendritas pueden ser excitadas por estimulación eléctrica y son capaces de generar potenciales de acción que difieren de los axonales en que no son potenciales de todo o nada [273] [259] . En sus siguientes ocho publicaciones, confirmó sus hallazgos e incluso planteó la radical conjetura de que las sinapsis en las dendritas, a diferencia del soma, están asociadas con la conciencia , la percepción y el pensamiento .

Otra intuición importante de Chang fue el reconocimiento de las espinas dendríticas (él las llamó "riñones") de la función de limitar la excitabilidad sináptica, ya que aparecen como una barrera mecánica que impide que las protuberancias sinápticas lleguen al tronco de la dendrita [274] . Las espinas, debido a su alta resistencia óhmica asociada con sus tallos demasiado delgados, deberían ralentizar y atenuar los impulsos excitadores sinápticos, desempeñando así un papel activo más que pasivo en la integración sináptica [274] . Fue sobre la base de estos resultados de Chang que en la década de 1970 surgió un nuevo interés por las espinas dorsales y su papel en el aprendizaje y la memoria .

También en la década de 1950 , varios investigadores informaron del registro de potenciales de acción antidrómicos y picos dendríticos [275] [276] [277] [278] [279] , lo que debería haber persuadido a más neurocientíficos a reconocer el papel activo de las dendritas. Sin embargo, solo desde finales de la década de 1980  y principios de la de 1990, los científicos comenzaron a inclinarse gradualmente hacia la idea de que las dendritas no solo transmiten información, sino que también la modifican y almacenan. La existencia de picos dendríticos se demostró de manera más inequívoca en una serie de artículos de Greg Stewart y Bert Sackman entre 1993 y 1998 [107] [169] [280], quienes utilizaron electrodos de parche de células enteras para registrar tanto el potencial de acción somático como el potencial dendrítico. pico. Estas fueron las primeras pruebas directas de la existencia de canales iónicos dependientes de voltaje en las dendritas que sirven para generar y mantener los potenciales de acción.

Las décadas de 1990 y 2000 pueden llamarse el apogeo de la investigación dendrítica. Los rápidos avances en tecnología, biología molecular y computación han llevado a la rápida aparición de nuevos descubrimientos relacionados con la computación dendrítica y la plasticidad, tanto estructural como funcional.

Véase también

Notas

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  32. ↑ א es la distancia promedio desde el cuerpo celular hasta las puntas de las dendritas largas.
  33. ↑ Basal (del griego base - base) en anatomía - la principal, ubicada en la base, enfrentada o relacionada con ella.
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Literatura

Monografías y libros de texto

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En ruso

Enlaces

  • Dendrita // Demóstenes - Precámbrico. - M.  : Enciclopedia soviética, 1952. - S. 11 (columna izquierda). - ( Gran Enciclopedia Soviética  : [en 51 volúmenes]  / editor en jefe B. A. Vvedensky  ; 1949-1958, v. 14).
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