Hipermutación somática

La hipermutación somática es uno de los mecanismos moleculares  que proporciona una variedad de anticuerpos . Debido a la hipermutación somática, se crean una variedad de receptores de células B y anticuerpos, lo que aumenta el espectro de antígenos que puede reconocer el sistema inmunitario adaptativo [1] . Durante la hipermutación somática , ocurren muchas mutaciones puntuales en las regiones variables de los genes de inmunoglobulina . A diferencia de las mutaciones en las células de la línea germinal , las mutaciones resultantes de la hipermutación somática no se transmiten a la descendencia y se encuentran solo en los genomas de las células B [2] . Si la hipermutación somática afecta a regiones distintas de las que codifican los dominios variables de inmunoglobulina, se desarrollan linfomas de células B [3] y otras formas de cáncer [4] [5] .

Mecanismo

Una vez que se reconoce el antígeno, la célula B procede a proliferar . Durante las divisiones celulares , el locus que codifica el receptor de células B se caracteriza por una mayor frecuencia de mutaciones puntuales, que es 105-106 veces mayor que la frecuencia de mutaciones en otras partes del genoma [ 2] . Como regla general, en el curso de la hipermutación somática, las bases nitrogenadas cambian , las inserciones y las deleciones ocurren con menos frecuencia. Las mutaciones afectan especialmente a las regiones hipervariables en la secuencia que codifica las regiones determinantes de la complementariedad en los dominios variables de las inmunoglobulinas que interactúan con el antígeno [6] . El contexto que es más favorable para introducir una mutación depende de la base: G muta con mayor frecuencia en el contexto de RGYW, C  - WRCY, A  - WA, T  - TW [7] [8] . El resultado final de la hipermutación somática depende de la acción de los sistemas de reparación [9] . La hipermutación dirigida permite la selección de células B que tienen una mayor afinidad por un antígeno dado [1] .

Las hipermutaciones somáticas se basan en la desaminación de la citosina del ADN a uracilo , que está presente en el ARN en lugar de la timina. Esta reacción es catalizada por una enzima conocida como citidina desaminasa inducida por activación [10] [11] . Como resultado de la acción del par de enzimas guanina:citosina es reemplazada por guanina:uracilo. Debido a que el uracilo normalmente no se encuentra en el ADN, dichas sustituciones se reparan a lo largo de la vía de reparación por escisión de base . Los residuos de uracilo son eliminados por la enzima reparadora uracilo-DNA-glicosilasa [11] . Se reclutan polimerasas de ADN propensas a errores para llenar el vacío resultante y, como resultado de su trabajo, se producen mutaciones puntuales [10] [12] .

La aparición de mutaciones puntuales en células B que proliferan rápidamente da como resultado la formación de miles de nuevas células B que portan secuencias de codificación de dominio variable ligeramente diferentes. Estas células tienen receptores de células B ligeramente diferentes con diferentes especificidades para los antígenos, y esas células B permanecen durante el proceso de selección, cuyos receptores tienen la mayor afinidad por un antígeno dado. Las células B que tienen los receptores con la mayor afinidad por el antígeno se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria , que proporcionan una respuesta inmunitaria adaptativa rápida cuando se vuelven a infectar con el mismo patógeno [2] .

Además de las mutaciones asociadas con la conversión de citosina en uracilo, la edición de ARN de inmunoglobulina, en la que la adenosina se convierte en inosina (I) [13] [14] , contribuye a aumentar la diversidad de anticuerpos .

Existe evidencia de un mecanismo diferente de hipermutación somática, que implica sintetizar cDNA a partir de pre-mRNA de inmunoglobulina sintetizado erróneamente e integrar el cDNA mutante en el lugar apropiado del cromosoma en lugar del fragmento no mutante (es decir, transcripción inversa ). Se sugirió que la síntesis de cDNA comienza después de la edición A → I del pre-mRNA, y después de la integración del cDNA mutante en el cromosoma en la pieza alterada en pares AT, la proporción de adenosina y timina en la hebra codificante se desplaza hacia la timina, que es típico de loci que experimentan hipermutaciones somáticas e hipermutaciones en el cáncer [15] [16] [17] [4] [5] .

Notas

1. ↑ 1 2 Janeway CA, Travers P., Walport M., Shlomchik MJ Inmunobiología: [ ing. ] . — 6to. — Ciencia de la guirnalda, 2005. - ISBN 978-0-8153-4101-7 .
2. ↑ 1 2 3 Oprea M. Repertorios de anticuerpos y reconocimiento de patógenos: el papel de la diversidad de líneas germinales y la hipermutación somática: Tesis  : [ ing. ] . — Universidad de Leeds, 1999.
3. ↑ Odegard VH , Schatz DG Orientación de la hipermutación somática.  (Inglés)  // Nature Reviews. Inmunología. - 2006. - Agosto ( vol. 6 , no. 8 ). - pág. 573-583 . -doi : 10.1038/ nri1896 . —PMID 16868548 .
4. ↑ 1 2 Steele EJ , Lindley RA Los patrones de mutación somática en cánceres no linfoides se asemejan a los espectros de hipermutación somática sesgados de cadena de los genes de anticuerpos.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2010. - 4 junio ( vol. 9 , no. 6 ). - Pág. 600-603 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2010.03.007 . — PMID 20418189 .
5. ↑ 1 2 Lindley RA, Steele EJ Análisis crítico de las firmas de mutación somática con sesgo de cadena en genes TP53 versus Ig, en datos de todo el genoma y la etiología del cáncer  : [ ing. ] // ISRN Genómica. — 2013.
6. ↑ Li Z. , Woo CJ , Iglesias-Ussel MD , Ronai D. , Scharff MD La generación de diversidad de anticuerpos a través de la hipermutación somática y la recombinación de cambio de clase.  (inglés)  // Genes y desarrollo. - 2004. - 1 de enero ( vol. 18 , no. 1 ). - P. 1-11 . -doi : 10.1101/ gad.1161904 . — PMID 14724175 .
7. ↑ Dunn-Walters DK , Dogan A. , Boursier L. , MacDonald CM , Spencer J. Secuencias específicas de base que sesgan la hipermutación somática deducida por análisis de genes IgVH humanos fuera de marco.  (Inglés)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1998. - 1 de marzo ( vol. 160 , n. 5 ). - Pág. 2360-2364 . —PMID 9498777 .
8. ↑ Spencer J. , Dunn-Walters DK Hipermutación en pares de bases AT: el espectro de reemplazo de nucleótidos A se ve afectado por nucleótidos adyacentes y no hay complementariedad inversa de secuencias que flanquean nucleótidos A y T mutados.  (Inglés)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2005. - 15 de octubre ( vol. 175 , n. 8 ). - Pág. 5170-5177 . -doi : 10.4049 / jimmunol.175.8.5170 . — PMID 16210621 .
9. ↑ Liu M. , Schatz DG Equilibrio AID y reparación del ADN durante la hipermutación somática.  (Inglés)  // Tendencias en Inmunología. - 2009. - Abril ( vol. 30 , no. 4 ). - pág. 173-181 . -doi : 10.1016/ j.it.2009.01.007 . —PMID 19303358 .
10. ↑ 1 2 Teng G. , Papavasiliou FN Hipermutación somática de inmunoglobulina.  (inglés)  // Revisión anual de genética. - 2007. - vol. 41 . - P. 107-120 . -doi : 10.1146 / annurev.genet.41.110306.130340 . —PMID 17576170 .
11. ↑ 1 2 Larson ED , Maizels N. Mutagénesis acoplada a la transcripción por la ADN desaminasa AID.  (inglés)  // Biología del genoma. - 2004. - vol. 5 , núm. 3 . - pág. 211-211 . -doi : 10.1186 / gb-2004-5-3-211 . —PMID 15003109 .
12. ↑ Bachl J. , Ertongur I. , Jungnickel B. Participación de Rad18 en la hipermutación somática.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2006. - 8 de agosto ( vol. 103 , no. 32 ). - Pág. 12081-12086 . -doi : 10.1073/ pnas.0605146103 . —PMID 16873544 .
13. ↑ Steele EJ , Lindley RA , Wen J. , Weiller GF Los análisis computacionales muestran que las mutaciones A-to-G se correlacionan con horquillas nacientes de ARNm en puntos críticos de hipermutación somática.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2006. - 8 de noviembre ( vol. 5 , no. 11 ). - P. 1346-1363 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2006.06.002 . — PMID 16884961 .
14. ↑ Steele EJ , Franklin A. , Blanden RV Génesis de la firma sesgada de cadena en la hipermutación somática de genes variables de inmunoglobulina reorganizados.  (Inglés)  // Inmunología y Biología Celular. - 2004. - abril ( vol. 82 , n. 2 ). - pág. 209-218 . -doi : 10.1046/ j.0818-9641.2004.01224.x . —PMID 15061776 .
15. ↑ Steele EJ , Lindley RA ADAR desaminasa A-to-I La edición de fragmentos de ADN y ARN de híbridos de ARN:ADN tiene implicaciones para el mecanismo de hipermutación somática de Ig.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2017. - julio ( vol. 55 ). - P. 1-6 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2017.04.004 . — PMID 28482199 .
16. ↑ Steele EJ Mecanismo de hipermutación somática: análisis crítico de las firmas de mutaciones sesgadas de cadena en los pares de bases A:T y G:C.  (Inglés)  // Inmunología Molecular. - 2009. - enero ( vol. 46 , no. 3 ). - P. 305-320 . -doi : 10.1016/ j.molimm.2008.10.021 . —PMID 19062097 .
17. ↑ Steele EJ Hipermutación somática en inmunidad y cáncer: análisis crítico de las firmas de mutación sesgadas por cadena y de contexto de codón.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2016. - Septiembre ( vol. 45 ). - Pág. 1-24 . -doi : 10.1016/ j.dnarep.2016.07.001 . — PMID 27449479 .