Fosfatasa alcalina

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Fosfatasa alcalina

Dímero de fosfatasa alcalina bacteriana. El extremo N está marcado en azul, el extremo C está marcado en rojo [1] .
Notación
CAS 9001-78-9
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Fosfatasa alcalina

Estructura de la fosfatasa alcalina [1] .
Identificadores
Símbolo Alk_fosfatasa
Pfam PF00245
Interpro IPR001952
INTELIGENTE SM00098
PROSITO PDOC00113
SCOP 1alk
SUPERFAMILIA 1alk
Estructuras proteicas disponibles
Pfam estructuras
AP RCSB AP ; PDBe ; PDBj
PDBsum modelo 3d
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La fosfatasa alcalina ( fosfatasa alcalina, ALP, ALKP )  es una enzima hidrolasa ( EC 3.1.3.1 ) que escinde el fosfato (desfosforilación) de muchos tipos de moléculas, como nucleótidos , proteínas y alcaloides . Es una enzima proteica homodimérica que pesa 86 kilodaltons. Cada monómero contiene cinco residuos de cisteína, dos átomos de zinc y un átomo de magnesio, que son críticos para su función catalítica [2] . La enzima es más activa en un ambiente alcalino [3] .

La enzima cataliza la siguiente reacción:

monoéster de fosfato + H 2 O = alcohol + fosfato

Las fosfatasas alcalinas actúan como compuestos desfosforilantes. La enzima se encuentra en una variedad de organismos, tanto procariotas como eucariotas , con la misma función general pero en diferentes formas estructurales para adaptarse al entorno en el que funcionan. La fosfatasa alcalina se encuentra en el espacio periplásmico de la bacteria E. coli . Esta enzima es termoestable y tiene máxima actividad a pH alto. En los seres humanos, se presenta de muchas formas dependiendo de su origen en el cuerpo: juega un papel importante en el metabolismo hepático y el desarrollo esquelético. Debido a su amplia distribución en estas áreas, los médicos utilizan su concentración en el torrente sanguíneo como biomarcador para determinar diagnósticos como hepatitis u osteomalacia [4] .

El nivel de fosfatasa alcalina en la sangre se verifica mediante la prueba ALP, que a menudo se incluye en los análisis de sangre de rutina. El nivel de esta enzima en la sangre depende de factores como la edad, el sexo o el tipo de sangre [5] . El nivel de fosfatasa alcalina en la sangre también aumenta de dos a cuatro veces durante el embarazo. Esto ocurre como resultado de la fosfatasa alcalina adicional producida por la placenta. Además, los niveles anormales de fosfatasa alcalina en la sangre pueden indicar problemas relacionados con el hígado, la vesícula biliar o los huesos. Los tumores e infecciones renales, así como la desnutrición, también han mostrado niveles sanguíneos anormales de fosfatasa alcalina [6] .

Estructura

La fosfatasa alcalina es una enzima homodimérica , es decir, se forma a partir de dos moléculas. En los sitios catalíticos se encuentran tres iones metálicos, dos Zn y uno Mg, y ambos tipos son críticos para la actividad enzimática. Las enzimas catalizan la hidrólisis de monoésteres en ácido fosfórico , que además puede catalizar la reacción de transfosforilación con grandes concentraciones de aceptores de fosfato.

La fosfatasa alcalina comparte homología con un gran número de otras enzimas y forma parte de una superfamilia de enzimas con varios aspectos catalíticos superpuestos y características de sustrato. Los estudios han demostrado una relación entre los miembros de la familia de las fosfatasa alcalina y las arilsulfatasas. La similitud en la estructura indica que estas dos familias de enzimas descienden de un ancestro común. Un análisis posterior vinculó los fosfatos alcalinos y las arilsulfatasas a una superfamilia más grande . Algunos de los genes comunes que se encuentran en esta superfamilia codifican fosfodiesterasas , así como una autotoxina .

Bacterias

En bacterias gramnegativas como Escherichia coli , la fosfatasa alcalina se encuentra en el espacio periplásmico, fuera de la membrana celular interna y dentro de la porción de peptidoglicano de la pared celular. Dado que el espacio periplásmico es más susceptible a los cambios ambientales que la célula interna, la fosfatasa alcalina es resistente a la inactivación, desnaturalización o degradación. Esta característica de la enzima es inusual para muchas otras proteínas [7] .

La estructura y función precisas de la isoenzima en E. coli tiene como único objetivo proporcionar una fuente de fosfato inorgánico cuando el medio ambiente carece de este metabolito. Luego, los fosfatos inorgánicos se unen a proteínas transportadoras que entregan los fosfatos inorgánicos a un sistema de transporte específico de alta afinidad conocido como sistema de transporte específico de fosfato (sistema Pst), que transporta el fosfato a través de la membrana citoplasmática [8] .

Complementación intragénica

Cuando múltiples copias de un polipéptido codificado por un gen forman un agregado, esta estructura proteica se denomina multímero. Cuando un multímero se forma a partir de polipéptidos producidos por dos alelos mutantes diferentes de un gen particular, el multímero mixto puede exhibir una mayor actividad funcional que los multímeros no mezclados formados por cada uno de los mutantes individualmente. En este caso, este fenómeno se denomina complementación intragénica. La fosfatasa alcalina de E. coli , una enzima dimérica, presenta complementación intragénica [9] . Cuando se combinaron ciertas versiones mutantes de fosfatasa alcalina, las enzimas heterodiméricas resultantes exhibieron un nivel de actividad más alto de lo que cabría esperar en función de la actividad relativa de las enzimas originales. Estos resultados indicaron que la estructura dimérica de la fosfatasa alcalina de E. coli permite interacciones cooperativas entre los monómeros constituyentes que pueden generar una forma más funcional de la holoenzima.

Propiedades

La enzima aislada de la bacteria Escherichia coli tiene un pH óptimo de 8,0 [10] , mientras que la enzima aislada de la pulpa bovina tiene un pH óptimo de alrededor de 8,5 [11] .

Aplicación

Al modificar los aminoácidos de la enzima fosfatasa alcalina de tipo salvaje producida por Escherichia coli, se crea una fosfatasa alcalina mutante que no solo aumenta la actividad de la enzima 36 veces, sino que también mantiene la estabilidad térmica [12] . Un uso típico de laboratorio de las fosfatasas alcalinas implica la eliminación de monoésteres de fosfato para evitar la autoligación, lo que no es deseable en la clonación de ADN plasmídico [13] .

Las fosfatasas alcalinas utilizadas en la investigación incluyen:

La fosfatasa alcalina intestinal humana muestra aproximadamente un 80% de homología con la enzima intestinal del ganado, lo que confirma su origen evolutivo común. La misma enzima bovina tiene más del 70% de homología con la enzima placentaria humana. Sin embargo, la enzima intestinal humana y la enzima placentaria comparten solo un 20% de homología a pesar de su similitud estructural [16] .

La fosfatasa alcalina se utiliza en la investigación de biología molecular para separar los grupos fosfato en el extremo 5' y evitar la ligadura de estos extremos. La eliminación de fosfatos terminales también permite la introducción de un marcador radiactivo terminal. La más utilizada es la fosfatasa alcalina de camarón, que también es la que se inactiva más fácilmente después de la escisión del fosfato.

La fosfatasa alcalina también se usa ampliamente en inmunoensayos enzimáticos como marcador.

Las células madre pluripotentes indiferenciadas tienen niveles elevados de fosfatasa alcalina en su membrana celular, por lo que la tinción con fosfatasa alcalina se usa para detectar estas células y verificar la pluripotencia (es decir, células madre embrionarias o células de carcinoma embrionario) [17] .

Existe una correlación positiva entre los niveles de fosfatasa alcalina sérica y la formación ósea en humanos, aunque no se recomienda su uso como biomarcador en la práctica clínica [18] .

Investigación actual

Los investigadores modernos están estudiando el aumento del factor de necrosis tumoral-α y su efecto directo sobre la expresión de la fosfatasa alcalina en las células del músculo liso vascular, además de cómo la fosfatasa alcalina (AP) afecta las respuestas inflamatorias y puede desempeñar un papel directo en la prevención del daño a los órganos. [19] .

Industria láctea

La fosfatasa alcalina se usa comúnmente en la industria láctea como indicador de una pasteurización exitosa. Esto se debe a que la bacteria más tolerante al calor que se encuentra en la leche, Mycobacterium paratuberculosis , se destruye a temperaturas inferiores a las necesarias para desnaturalizar la enzima. Por lo tanto, su presencia es ideal para indicar una pasteurización fallida [23] [24] .

La prueba de pasteurización generalmente se realiza midiendo la fluorescencia de una solución que se vuelve fluorescente cuando se expone a la fosfatasa alcalina activa. Los productores de leche en el Reino Unido exigen pruebas fluorimétricas para demostrar que la fosfatasa alcalina se ha desnaturalizado [25] , ya que las pruebas de fosfato de p-nitrofenilo no se consideran lo suficientemente precisas para cumplir con los estándares de salud.

Alternativamente, el cambio de color del fosfato de p -nitrofenilo se puede utilizar como sustrato en una solución tampón (prueba de Aschaffenburg-Mullen) [26] . La leche cruda generalmente adquiere un color amarillo en unos pocos minutos, mientras que la leche pasteurizada correctamente no debería mostrar ningún cambio. Hay excepciones a esta regla, como en el caso de las fosfatasas alcalinas termoestables producidas por ciertas bacterias, pero estas bacterias no deben estar presentes en la leche.

Inhibidores

Todas las isoenzimas de la fosfatasa alcalina de los mamíferos excepto la placentaria (PALP y SEAP) son inhibidas por la homoarginina y, de manera similar, todas excepto la intestinal y la placentaria son bloqueadas por el levamisol [27] . El fosfato es otro inhibidor que inhibe de forma competitiva la fosfatasa alcalina [28] .

Otro ejemplo bien conocido de un inhibidor de la fosfatasa alcalina es el ácido [(4-nitrofenil)metil]fosfónico [29] .

En suelos contaminados con metales, la fosfatasa alcalina es inhibida por Cd (cadmio). Además, la temperatura potencia la inhibición de la actividad de Cd de la enzima, lo que se manifiesta en un aumento de los valores de Km [ 30] .

El calentamiento durante 2 horas a 65 °C inactiva la mayoría de las isoenzimas excepto las isoformas placentarias (PALP y SEAP).

Humano

Fisiología

En los seres humanos, la fosfatasa alcalina está presente en todos los tejidos, especialmente en el hígado, las vías biliares, los riñones, los huesos y la placenta. En el suero sanguíneo predominan dos tipos de isoenzimas de fosfatasa alcalina: esquelético y hepático. En la infancia, la mayoría de las fosfatasas alcalinas son de origen esquelético [31] .

Las siguientes isoenzimas se encuentran en humanos y otros mamíferos:

Cuatro genes codifican cuatro isoenzimas. El gen de la fosfatasa alcalina no específica de tejido está ubicado en el cromosoma 1, y los genes de las otras tres isoformas están ubicados en el cromosoma 2 [2] .

Fosfatasa alcalina intestinal (IAP)

La fosfatasa alcalina intestinal es secretada por los enterocitos y parece desempeñar un papel clave en la homeostasis y la protección del intestino [32] [33] , así como en la supresión de la inflamación [34] a través de la regulación a la baja dependiente del receptor tipo Toll (TLR)-4 aguas abajo y cascada inflamatoria dependiente de MyD88 [35] . Desfosforila ligandos microbianos tóxicos/inflamatorios como los lipopolisacáridos (LPS) [36] , dinucleótidos de citosina-guanina no metilados, flagelina y nucleótidos extracelulares como el difosfato de uridina o ATP. La desfosforilación de LPS por IAP puede reducir la gravedad de las infecciones por Salmonella tryphimurium y Clostridioides difficile y restaurar la microbiota intestinal normal [36] . Por lo tanto, la expresión alterada de IAP se ha implicado en enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) [36] [37] . También parece regular la absorción de lípidos [38]  y la secreción de bicarbonato [39] en la mucosa duodenal, que regula el pH superficial.

Diagnósticos

El nivel normal de fosfatasa alcalina es de 44 a 147 UI/L [40] . El nivel de fosfatasa alcalina aumenta con la obstrucción del conducto biliar [41] . Las concentraciones en niños y mujeres embarazadas son mucho más altas. Un nivel bajo de fosfatasa alcalina es mucho menos común que un nivel elevado. Un nivel reducido de fosfatasa alcalina es el principal indicador de hipofosfatasia (una rara enfermedad ósea), que se caracteriza por una formación esquelética alterada, un desarrollo físico retrasado, fracturas, etc.

Los anticonceptivos orales reducen el nivel de fosfatasa alcalina [42] .

Véase también

Notas

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