| canal de rectificación interna de potasio, subfamilia J, miembro 8 | |
|---|---|
| Notación | |
| simbolos | KCNJ8 ; Kir 6.1 _ |
| gen entrez | 3764 |
| HGNC | 6269 |
| OMIM | 600935 |
| RefSeq | NM_004982 |
| UniProt | Q15842 |
| Otros datos | |
| Lugar | 12 cap. , 12p12.1 |
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| canal de rectificación interna de potasio, subfamilia J, miembro 11 | |
|---|---|
| Notación | |
| simbolos | KCNJ11 ; Kir 6.2 _ |
| gen entrez | 3767 |
| HGNC | 6257 |
| OMIM | 600937 |
| RefSeq | NM_000525 |
| UniProt | Q14654 |
| Otros datos | |
| Lugar | 11 cap. , 11p15.1 |
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| Cassette de unión a ATP, subfamilia C (CFTR/MRP), miembro 8 | |
|---|---|
| Notación | |
| simbolos | ABCC8 ; SUR1 |
| gen entrez | 6833 |
| HGNC | 59 |
| OMIM | 600509 |
| RefSeq | NM_000352 |
| UniProt | Q09428 |
| Otros datos | |
| Lugar | 11 cap. , 11p15.1 |
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| Cassette de unión a ATP, subfamilia C (CFTR/MRP), miembro 9 | |
|---|---|
| Notación | |
| simbolos | ABCC9 ; SUR2A, SUR2B |
| gen entrez | 10060 |
| HGNC | 60 |
| OMIM | 601439 |
| RefSeq | NM_005691 |
| UniProt | O60706 |
| Otros datos | |
| Lugar | 12 cap. , 12p12.1 |
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Canales de potasio sensibles a ATP (eng. Canales de potasio sensibles a ATP o canal K ATP ) - un grupo de canales de potasio proteicos cuya actividad está regulada por nucleótidos intracelulares como ATP y ADP . Fueron descubiertos por primera vez en las células del corazón [1] . Los canales de potasio dependientes de ATP pertenecen a la clase de canales de potasio de rectificación interna ( canales Kir ) y representan la familia Kir 6. Trabajan principalmente en músculos y neuronas , donde, en condiciones de falta de energía en forma de ATP, se transferir las células a un estado de reposo, reduciendo su excitabilidad y contractilidad . Además, los canales K ATP están involucrados en la regulación de la liberación de insulina en las células beta pancreáticas . Los canales de potasio dependientes de ATP son objetivos farmacológicos que protegen el corazón y los vasos sanguíneos durante la sobrecarga.
Los canales K ATP son octámeros funcionales que constan de cuatro subunidades Kir6.x que forman el poro del canal y cuatro proteínas receptoras de sulfonilurea adicionales SURx (receptores de sulfonilurea). El nombre de la última subunidad se debe a que cuando el canal es bloqueado por sulfonilureas, se une a SUR.
K ir 6.x incluye dos regiones transmembrana y una inmersa en la membrana y que forma la superficie interna del poro del canal con un filtro selectivo (dominio P o bucle P). La subunidad Kir es responsable de la inhibición del canal , es decir, mantenerlo cerrado con la ayuda de ATP (con la excepción de los canales en los músculos lisos ).
La subunidad SUR consta de tres dominios transmembrana (TMD0, TMD1, TMD2), el primero de los cuales contiene cinco y los otros dos, seis segmentos transmembrana. También entre TMD1 y TMD2 y después de TMD2 en el lado citoplásmico de la membrana hay dominios de unión a nucleótidos (NBD1, NBD2). Son las subunidades SURx las responsables de la activación del canal. Pertenecen a la clase ABC-transportadores(Transportadores de casetes de unión a ATP), cuya función principal es utilizar la energía del ATP para necesidades celulares, como la translocación de diversos sustratos a lo largo de la membrana [2] [3] .
Estos canales iónicos tienen una alta selectividad por K + . En su parte más estrecha se encuentra el filtro selectivo, que determina qué catión (por ejemplo, Na + o K + ) puede atravesar el canal. Los estudios han demostrado que el segmento H5 es necesario para la selectividad de K + . H5 contiene una secuencia de consenso ( Thr - Val - Gly -Tyr-Gly) que se ha encontrado en todos los canales de potasio con cambios evolutivos mínimos. Los átomos de oxígeno crean una carga negativa en el área del filtro, que imita un ambiente acuoso que contiene potasio en solución. Se cree que la selectividad a los iones de potasio está asegurada por un tamaño de poro rígidamente fijado. Es decir, otros iones, como, por ejemplo, el litio , no pueden pasar (pasar con menos probabilidad) porque el oxígeno está demasiado lejos de ellos, mucho más lejos que los dipolos de agua que rodean al ion en solución, es decir, para el litio tal” imitación" es incorrecto.
Cada tejido tiene su propia configuración de varias subunidades. Por ejemplo, el músculo liso vascular se caracteriza por un conjunto de K ir 6.1-SUR2B y forman un subtipo de K ATP - K NDP , que se nombra para enfatizar la importancia de la activación por NDP y el hecho de que ATP en sí mismo no puede abrirlos . 4] . Al mismo tiempo, existen otras configuraciones, como K ir 6.2-SUR2B en los músculos vasculares. Hay pruebas de que el músculo liso de la vejiga contiene K ir 6.2-SUR2A(B) [5] . El corazón se caracteriza por la configuración K ir 6.2-SUR2A. Pero si todo es claro y comprensible con la unidad de formación de poros, entonces surgen algunas preguntas sobre la otra. En ratones, se ha demostrado que SUR1 se expresa en la aurícula , mientras que SUR2A se expresa en el ventrículo [6] . Las neuronas cerebrales sensibles a la glucosa contienen subunidades Kir 6.2-SUR1 [ 7] [8] . Sin embargo, también hay estudios que muestran que las neuronas sensibles a la glucosa en el núcleo ventromedial del hipotálamo , y las mismas neuronas colinérgicas en el cuerpo estriado del cerebro, contienen una configuración de subunidades Kir 6.1-SUR1 . En el páncreas, las células β contienen canales K ATP en la conformación Kir 6.2-SUR1 [ 9] .
Todas las variaciones de K ATP están codificadas por cuatro genes: KCNJ8, KCNJ11, ABCC8, ABCC9. Son responsables de las subunidades Kir 6.1 , Kir 6.2, SUR1 y SUR2 , respectivamente. Este último forma dos variantes de empalme y así aparecen las subunidades SUR2A y SUR2B. En la rata, estos genes están ubicados en el siguiente orden: en el primer cromosoma ABCC8 - exón 39 y KCNJ11 - exón 2, en el cuarto cromosoma ABCC9 - exón 40 y KCNJ8 - exón 3.
La función principal de los canales K ATP en el páncreas endocrino es la secreción de insulina . La secreción de insulina se activa por los altos niveles de glucosa en sangre. Durante los niveles de glucosa por debajo del umbral, los canales K ATP están abiertos y mantienen un potencial electroquímico negativo . En el momento en que aumenta el nivel de glucosa en la sangre, comienza el metabolismo en las células β de los islotes de Langerhans. Como resultado, el nivel de ATP en la célula aumenta y el nivel de ADP disminuye. Después de esto, los canales de K ATP se cierran, las células se despolarizan y se activan los canales de calcio dependientes de voltaje (PGCC) . La entrada de calcio hace que las vesículas que contienen insulina se fusionen con la membrana y la hormona se libere al exterior.
En el corazón, los canales K ATP desempeñan el papel de cardioprotectores durante la isquemia [10] . Debido al hecho de que hiperpolarizan la membrana, disminuye la amplitud del potencial de acción de los cardiomiocitos y se limita la entrada de calcio a través de la SCBB, respectivamente, disminuye el tiempo de contracción ineficaz del corazón. A diferencia de los canales K ATP en el páncreas, en el corazón se encuentran en un estado permanentemente cerrado en condiciones fisiológicas debido al hecho de que se mantiene constantemente una alta concentración de ATP en este tejido. Los canales se abren en condiciones tales como sobrecarga cardíaca, hipoxia o isquemia . Incluso los episodios breves de isquemia protegen aún más al miocardio frente a accidentes cerebrovasculares posteriores . Este fenómeno se denomina " precursor de la isquemia " [11] .
El sitio principal donde los canales de potasio dependientes de ATP juegan un papel importante es el hipotálamo . Hay muchas neuronas "sensibles a la glucosa" en el hipotálamo [12] [13] . Por ejemplo, las neuronas de orexina (hipocretina) en el hipotálamo lateral del ratón regulan el insomnio, la actividad locomotora y el apetito, y son inhibidas por niveles altos de glucosa. Y las neuronas MCH (neuronas de la hormona concentradora de melanina), que regulan el comportamiento de alimentación, el estado de ánimo y el equilibrio energético, se activan con niveles elevados de glucosa. La mayoría de las neuronas que se activan por un aumento en el nivel de glucosa funcionan de acuerdo con el siguiente mecanismo: la glucosa ingresa a la célula - El nivel de ATP aumenta - Los canales de K ATP se cierran - La despolarización celular - Aumenta el nivel de conducción. El mecanismo de inhibición por el nivel de glucosa se comprende menos en este momento, pero se supone que la Na + -K + -ATPasa está involucrada en esto y en la activación de una corriente de cloruro hiperpolarizante, que posiblemente activa los canales de cloruro (Cl - canales). Además de esta función, los canales K ATP juegan un papel protector en condiciones patológicas [14] . Volviendo a la isquemia y la hipoxia, de las cuales estos canales protegían al corazón, cabe señalar que en la mayoría de los mamíferos, en tales condiciones, las neuronas se despolarizan y mueren. Por lo tanto, por ejemplo, en la sustancia negra , los canales K ATP suprimen la actividad neuronal (hiperpolarizan la célula) durante la hipoxia debido a su apertura en las membranas postsinápticas.
En el músculo liso, los canales K ATP son más comunes en las paredes de los vasos sanguíneos y están ubicados en ellos en todo el cuerpo. La apertura de estos canales provoca la hiperpolarización de la membrana y, como consecuencia, el cierre de la SCBB y la relajación de las fibras musculares de los vasos, especialmente de las venas . Es decir, cumplen la función de vasodilatación . Además de la regulación habitual, también existe una regulación de apertura-cierre con la ayuda de la fosforilación , como ya se mencionó anteriormente. Entonces, la actividad de K ATP puede verse influenciada por vasodilatadores como la prostaglandina , CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina), adenosina y vasoconstrictores , por ejemplo, endotelina , vasopresina , histamina . Quizás afectan el proceso de fosforilación con la ayuda de la proteína quinasa A. Pero, como se mencionó anteriormente, este proceso aún no se ha estudiado a un nivel suficiente. K ATP están presentes en los músculos de la vejiga. Todavía no está del todo claro por qué se necesitan estos canales allí, porque hay muchos otros canales de potasio además de ellos. Sin embargo, están presentes y actualmente se están investigando sus funciones y propiedades. Por lo tanto, se demostró que la glibenclamida (un inhibidor) no afecta la excitabilidad o la contractilidad de la vejiga en ausencia de estimulación de este canal, sin embargo, K ATP contribuye a la formación y mantenimiento del potencial de membrana de las células de la vejiga en reposo . 15] [16] . Al mismo tiempo, la activación farmacológica de los canales K ATP es seguida por una hiperpolarización de la membrana, como resultado, el cierre de CCCC y una disminución en el voltaje [17] . A pesar de todo esto, es poco probable que los canales K ATP estén asociados con alguna patología en la vejiga, aunque la lógica sugiere lo contrario.
Como ya se señaló, el ATP es el principal regulador de la actividad del canal y puede realizar dos funciones diferentes: 1) cerrar el canal y 2) mantener el canal activo en presencia de iones de magnesio. El sitio de unión de ATP para inhibir la actividad del canal se encuentra en la subunidad Kir 6.2 [18] , estos son residuos de aminoácidos como la arginina en la posición 50 en el extremo N y la isoleucina 182, lisina 185 , 201a arginina , 334- glicina en el extremo C-terminal [8] . Se cree que estos residuos forman el llamado bolsillo de unión a ATP [8] . Es decir, cuatro moléculas de ATP pueden unirse a un canal de K ATP . Además, ATP puede activar el canal K ATP si se une a SUR [18] , pero normalmente el NDF es responsable de la activación. El sitio de enlace está en SUR. Este último contiene dos NBD (Nucleotide Binding Domain) con motivos de consenso tales como Walker-A y Walker-B ( Gly - XXXX - Gly - Lys - Thr / Ser ) [19] . Las mutaciones en el motivo Walker-A en NBD1 impiden la unión de nucleótidos a ambos NBD [20] . Este mecanismo de activación e inhibición opera en condiciones fisiológicas ; sin embargo, los agentes farmacéuticos pueden activar e inhibir los canales de ATP K al unirse a SUR. Las sulfonilureas como la clorpropamida , la tolbutamida y la glibenclamida pueden ser agentes inhibidores [21] [22] [23] . Se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2 . Los agentes activadores, que también se conocen como KCO (abridores de canales de K + ) pueden estar representados por sustancias como pinacidil , nicorandil y diazóxido [24] [25] .
La diabetes mellitus tipo 2 se trata con derivados de sulfonilureas como acetohexamida , tolbutamida, glipizida , glibenclamida y glimpirida .
Se ha demostrado [26] que las sustancias farmacéuticas KCO (abridores de canales de K + ) (por ejemplo, el análogo de pinacidil [3H]P1075) pueden unirse a SUR en ausencia de la subunidad Kir [ 27] y no pueden activar el canal si solo la subunidad formadora de poros está presente [ 18] [28] . También se sabe que diferentes subunidades SUR reaccionan de manera diferente a los activadores, por ejemplo, en presencia de Mg-ATP, el pinacidil puede activar Kir 6.2 -SUR2A, pero no Kir 6.2-SUR1 [29] . Por lo tanto, se muestra que los KCO se unen solo a SUR, así como la especificidad de su unión. En el músculo liso, los KCO inducen la relajación vascular y disminuyen la presión arterial al abrir los canales K ATP . Algunas de estas sustancias se utilizan en terapia como agentes antihipertensivos . Además, los KCO se utilizan como fármacos contra enfermedades como la isquemia miocárdica aguda y crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva , el asma bronquial , la incontinencia urinaria y algunas miopatías del músculo esquelético . En las células β de los islotes de Langerhans del páncreas, al provocar la apertura de los canales K ATP , se trata la hipersecreción de insulina, que se asocia con insulinoma e hipoglucemia crónica en niños [8] .
Los canales K ATP en diferentes tejidos se caracterizan por diferentes niveles de conductividad . Entonces, por ejemplo, para la vejiga es 11-12 pS (pS - pico siemens ), 15-50 pS - para los músculos lisos de la vena porta , cultivo de células de la arteria coronaria, 55-75 pS - para los músculos esqueléticos, 50- 90 pS - β -células de los islotes de Langerhans del páncreas, 70-90 pS - para el corazón y alta conductividad (130 pS) es característica de los músculos lisos de las arterias mesentéricas, la arteria de la cola de la rata y la aorta del perro Como ya se mencionó, los canales K ATP son una familia de la clase K ir , es decir, se caracterizan por la rectificación entrante de la corriente. La rectificación de corriente en electrofisiología es el fenómeno cuando, en condiciones de la misma concentración de iones desde el interior y el exterior de la membrana, las corrientes de entrada y salida no están equilibradas. La rectificación es de salida y de entrada. En nuestro caso se trata de rectificación entrante, es decir, el potasio entra más fácilmente a la célula por estos canales. Además, el alisado es débil y fuerte. Para los canales K ATP , una rectificación "débil" característica [30] . Además, con un cambio de pH, la “fuerza” del alisado también cambia: a pH neutro, estos canales se caracterizan por un alisado “débil”, que, de hecho, es fisiológico; cuando el medio se alcaliniza, el alisado se vuelve más “fuerte”. ”. Los detalles aún no se han dilucidado por completo, pero el mecanismo general de enderezamiento está claro. Ocurre a través de la poliamina alifática espermina . Está cargado positivamente y tiene una valencia de ~5 [31] . Cuando el potasio comienza a salir de la célula, “atrae” los espermatozoides hacia el poro con un chorro. El tiempo está bloqueado y ya no permite que salgan los iones de potasio, sin embargo, los iones que ingresan al interior pueden "exprimirlo" y seguir adelante sin interferencias.