Ácido ribonucleico

Ácido ribonucleico
Nombre corto/título ARN
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El ácido ribonucleico ( ARN ) es una de las tres macromoléculas principales (las otras dos son el ADN y las proteínas ) que se encuentran en las células de todos los organismos vivos y desempeñan un papel importante en la codificación, lectura, regulación y expresión de genes .

Al igual que el ADN (ácido desoxirribonucleico), el ARN está formado por una larga cadena en la que cada enlace se denomina nucleótido . Cada nucleótido está formado por una base nitrogenada , un azúcar ribosa y un grupo fosfato . La secuencia de nucleótidos permite que el ARN codifique información genética . Todos los organismos celulares utilizan ARN ( ARNm ) para programar la síntesis de proteínas.

El ARN celular se forma durante un proceso llamado transcripción , es decir, la síntesis de ARN en una plantilla de ADN, llevada a cabo por enzimas especiales: ARN polimerasas . Los ARN mensajeros (ARNm) luego participan en un proceso llamado traducción . La traducción es la síntesis de una proteína en una plantilla de ARNm con la participación de los ribosomas . Otros RNA sufren modificaciones químicas después de la transcripción y, tras la formación de estructuras secundarias y terciarias, realizan funciones que dependen del tipo de RNA.

Los ARN monocatenarios se caracterizan por una variedad de estructuras espaciales en las que algunos de los nucleótidos de la misma cadena están emparejados entre sí. Algunos ARN altamente estructurados están involucrados en la síntesis de proteínas celulares, por ejemplo, los ARN de transferencia sirven para reconocer codones y entregar los aminoácidos correspondientes al sitio de síntesis de proteínas, mientras que los ARN ribosómicos sirven como base estructural y catalítica de los ribosomas.

Sin embargo, las funciones del ARN en las células modernas no se limitan a su papel en la traducción. Por lo tanto, los ARN nucleares pequeños están involucrados en el corte y empalme de los ARN mensajeros eucarióticos y otros procesos.

Además del hecho de que las moléculas de ARN forman parte de algunas enzimas (por ejemplo, la telomerasa ), los ARN individuales tienen su propia actividad enzimática : la capacidad de romper otras moléculas de ARN o, por el contrario, "pegar" dos fragmentos de ARN. Estos ARN se denominan ribozimas .

Los genomas de varios virus consisten en ARN, es decir, en ellos desempeña el papel que desempeña el ADN en organismos superiores. A partir de la diversidad de funciones del ARN en la célula, se planteó una hipótesis según la cual el ARN es la primera molécula capaz de autorreplicarse en sistemas prebiológicos.

Historia del estudio

Los ácidos nucleicos fueron descubiertos en 1868 por el científico suizo Johann Friedrich Miescher , quien llamó a estas sustancias "nucleína" porque se encontraban en el núcleo ( núcleo latino  ) [1] . Más tarde se descubrió que las células bacterianas que carecen de núcleo también contienen ácidos nucleicos. La importancia del ARN en la síntesis de proteínas fue sugerida en 1939 por Thorbjörn Oskar Kaspersson , Jean Brachet y Jack Schulz [2] . Gerard Mairbucks aisló el primer ARN mensajero que codifica la hemoglobina de conejo y demostró que cuando se introduce en los ovocitos , se forma la misma proteína [3] . En 1956-1957, A. Belozersky , A. Spirin , E. Volkin, L. Astrakhan llevaron a cabo un trabajo para determinar la composición de las células de ARN, lo que llevó a la conclusión de que la mayor parte del ARN en la célula es ARN ribosómico [4] . Severo Ochoa recibió el Premio Nobel de Medicina en 1959 por descubrir el mecanismo de síntesis del ARN [5] .

En 1961, los científicos soviéticos G. P. Georgiev y V. L. Mantyeva descubrieron el ARN nuclear en los núcleos de las células animales, a partir del cual se forma el ARN mensajero [6] . En octubre de 1961 se registró el Descubrimiento Científico No. 145 "El fenómeno de la síntesis de DRNA (ácido ribonucleico de una nueva clase) en los núcleos de células de organismos superiores" [7] . Establecieron un fenómeno previamente desconocido de la formación en los núcleos de células de organismos superiores de una nueva clase de ácido ribonucleico: el ARNd nuclear (ARN con una composición de nucleótidos similar al ADN), que es un precursor de alto peso molecular del ARN mensajero, que lleva información genética para la síntesis de proteínas celulares.

La secuencia de 77 nucleótidos de uno de los ARNt de la levadura S. cerevisiae se determinó en 1965 en el laboratorio de Robert Holley , por lo que recibió el Premio Nobel de Medicina en 1968 [8] . En 1967 Carl Woese propuso que los ARN tienen propiedades catalíticas. Presentó la llamada hipótesis del mundo del ARN , en la que el ARN de los protoorganismos servía tanto como una molécula de almacenamiento de información (ahora este papel lo realiza principalmente el ADN ) como una molécula que catalizaba las reacciones metabólicas (ahora las enzimas hacen esto principalmente ). [9] . En 1976, Walter Faers y su grupo de la Universidad de Gante en Bélgica identificaron la primera secuencia del genoma de un virus ARN , el bacteriófago MS2 [10] . A principios de la década de 1990, se descubrió que la introducción de genes extraños en el genoma de la planta conduce a la supresión de la expresión de genes de plantas similares [11] . Casi al mismo tiempo, se demostró que los ARN de aproximadamente 22 bases de longitud, ahora llamados microARN , desempeñan un papel regulador en la ontogenia de los nematodos C. elegans [ 12] .

Origen del nombre

A fines de la década de 1880, el fundador de la química del azúcar , Emil Fischer , junto con su joven colega Oscar Piloty , obtuvieron del ácido arábico un ácido hasta entonces desconocido, un ácido arábico isomérico. Los autores, al idear un nombre para una nueva sustancia, primero "isomerizaron" el nombre del ácido arábico original , reorganizando las letras en él. Salió "raabónico", pero no les gustó cómo sonaba, así que cambiaron aa por y . Se obtuvo ácido ribónico , a partir del cual se obtuvo ribosa por reducción . Y ya ha dado el nombre a compuestos como ácido ribonucleico (ARN) y ácido desoxirribonucleico (ADN) , ribosoma , monosacárido de ribulosa , alcohol ribitol , enzima ribonucleasa , etc. [13][ página no especificada 1471 días ]

Composición química y modificaciones de los monómeros

Los nucleótidos de ARN consisten en una ribosa de azúcar  , a la que se une una de las bases en la posición 1': adenina , guanina , citosina o uracilo . El grupo fosfato une las ribosas en una cadena, formando enlaces en el átomo de carbono 3' de una ribosa y en la posición 5' de otra. Los grupos fosfato a pH fisiológico están cargados negativamente, por lo que el ARN es un polianión . El ARN se transcribe como un polímero de cuatro bases ( adenina (A), guanina (G), uracilo (U) y citosina (C), pero en el ARN "maduro" hay muchas bases modificadas y azúcares [14] . En total, hay alrededor de 100 tipos diferentes de nucleótidos modificados, de los cuales la 2'-O-metilribosa es la modificación de azúcar más común, y la pseudouridina  es la base modificada más común [15] .

En la pseudouridina (Ψ), el enlace entre el uracilo y la ribosa no es C-N, sino C-C, este nucleótido se presenta en diferentes posiciones en las moléculas de ARN. En particular, la pseudouridina es importante para el funcionamiento del ARNt [16] . Otra base modificada digna de mención es la hipoxantina , una adenina desaminada cuyo nucleósido se denomina inosina . La inosina juega un papel importante para garantizar la degeneración del código genético .

El papel de muchas otras modificaciones no se comprende por completo, pero en el ARN ribosómico, muchas modificaciones postranscripcionales se ubican en regiones importantes para el funcionamiento del ribosoma. Por ejemplo, en uno de los ribonucleótidos involucrados en la formación de un enlace peptídico [17] .

Estructura

Las bases nitrogenadas del ARN pueden formar enlaces de hidrógeno entre la citosina y la guanina, la adenina y el uracilo, y entre la guanina y el uracilo [18] . Sin embargo, también son posibles otras interacciones, por ejemplo, varias adeninas pueden formar un bucle, o un bucle que consta de cuatro nucleótidos, en el que hay un par de bases adenina-guanina [19] .

Una característica estructural importante del ARN que lo distingue del ADN  es la presencia de un grupo hidroxilo en la posición 2' de la ribosa, lo que permite que la molécula de ARN exista en la conformación A en lugar de la B que se observa más comúnmente en el ADN [20]. . La forma de A tiene un surco mayor estrecho y profundo y un surco menor poco profundo y ancho [21] . La segunda consecuencia de la presencia de un grupo hidroxilo en 2' es que, conformacionalmente plásticas, es decir, no involucradas en la formación de una doble hélice, las regiones de la molécula de ARN pueden atacar químicamente otros enlaces fosfato y romperlos [22] .

La forma "funcional" de una molécula de ARN monocatenario, como las proteínas , a menudo tiene una estructura terciaria. La estructura terciaria se forma sobre la base de los elementos de la estructura secundaria, formados con la ayuda de enlaces de hidrógeno dentro de una molécula. Hay varios tipos de elementos de la estructura secundaria: bucles de tallo, bucles y pseudonudos [23] . Debido a la gran cantidad de posibles apareamientos de bases, la predicción de la estructura secundaria del ARN es una tarea mucho más difícil que la predicción de la estructura secundaria de las proteínas, pero en la actualidad existen programas efectivos, por ejemplo, mfold [24] .

Un ejemplo de la dependencia de la función de las moléculas de ARN de su estructura secundaria son los sitios internos de entrada al ribosoma ( IRES ). IRES es una estructura en el extremo 5' del ARN mensajero, que asegura la unión del ribosoma, evitando el mecanismo habitual para iniciar la síntesis de proteínas, que requiere la presencia de una base modificada especial ( tapa ) en el extremo 5' y proteína factores de iniciación. Inicialmente, los IRES se encontraron en los ARN virales, pero ahora se acumula cada vez más evidencia de que los ARNm celulares también utilizan un mecanismo de iniciación dependiente de IRES bajo estrés [25] .

Muchos tipos de ARN, como el ARNr y el ARNsn, funcionan en la célula como complejos con proteínas que se asocian con moléculas de ARN después de su síntesis o (en eucariotas) se exportan desde el núcleo al citoplasma. Tales complejos de ARN-proteína se denominan complejos de ribonucleoproteínas o ribonucleoproteínas .

Comparación con el ADN

Hay tres diferencias principales entre el ADN y el ARN:

  1. El ADN contiene el azúcar desoxirribosa , el ARN contiene ribosa , que tiene un grupo hidroxilo adicional en comparación con la desoxirribosa . Este grupo aumenta la probabilidad de hidrólisis de la molécula, es decir, reduce la estabilidad de la molécula de ARN.
  2. La base nitrogenada complementaria a la adenina en el ARN no es la timina , como en el ADN, sino que el uracilo  es la forma no metilada de la timina.
  3. El ADN existe en forma de doble hélice , que consta de dos moléculas separadas. Las moléculas de ARN son, en promedio, mucho más cortas y predominantemente monocatenarias.

El análisis estructural de moléculas de ARN biológicamente activas, incluyendo tRNA , rRNA , snRNA y otras moléculas que no codifican proteínas, mostró que no consisten en una hélice larga, sino en numerosas hélices cortas ubicadas cerca unas de otras y formando algo similar a estructura terciaria de la proteína . Como resultado, el ARN puede catalizar reacciones químicas, por ejemplo, el centro de la peptidil transferasa del ribosoma, involucrado en la formación del enlace peptídico de las proteínas, se compone completamente de ARN [26] [27] .

Síntesis

La síntesis de ARN en una célula viva se lleva a cabo mediante una enzima - ARN polimerasa . En los eucariotas, diferentes tipos de ARN son sintetizados por diferentes polimerasas de ARN especializadas. En general, tanto el ADN como otra molécula de ARN pueden actuar como molde para la síntesis de ARN. Por ejemplo, los poliovirus utilizan ARN polimerasa dependiente de ARN para replicar su material genético de ARN [28] . Pero la síntesis de ARN dependiente de ARN, que anteriormente se consideraba característica solo de los virus, también ocurre en organismos celulares, en el proceso de la llamada interferencia de ARN [29] .

Tanto en el caso de la ARN polimerasa dependiente de ADN como en el de la ARN polimerasa dependiente de ARN, la enzima está unida a una secuencia promotora . La estructura secundaria de la molécula matriz se deshace por la actividad helicasa de la polimerasa, que, cuando el sustrato se mueve en la dirección del extremo 3' al 5' de la molécula, sintetiza ARN en la dirección 5' → 3'. El terminador de la transcripción en la molécula original determina el final de la síntesis. Muchas moléculas de ARN se sintetizan como moléculas precursoras, que se someten a "edición": eliminación de partes innecesarias utilizando complejos de ARN-proteína [30] .

Por ejemplo, en Escherichia coli , los genes de rRNA están ubicados como parte de un solo operón (en rrnB, la disposición es la siguiente: 16S - tRNA Glu 2  - 23S -5S) se leen como una molécula larga, que luego se escinde en varios regiones con la formación de pre-ARNr primero, y luego moléculas de ARNr maduras [31] . El proceso de cambiar la secuencia de nucleótidos del ARN después de la síntesis se denomina procesamiento o edición del ARN.

Después de completar la transcripción, el ARN a menudo sufre modificaciones (ver arriba), que dependen de la función que realiza esta molécula. En los eucariotas, el proceso de "maduración" del ARN, es decir, su preparación para la síntesis de proteínas, a menudo incluye el empalme : la eliminación de secuencias de proteínas no codificantes ( intrones ) utilizando la ribonucleoproteína del espliceosoma . Luego , se agrega un nucleótido modificado especial ( tapa ) al extremo 5' de la molécula de pre- ARNm eucariota , y se agregan varias adeninas al extremo 3' , la llamada “cola poliA” [30] .

Tipos de ARN

Matriz (informativa) ARN  - ARN, que sirve como intermediario en la transferencia de información codificada en el ADN a los ribosomas , máquinas moleculares que sintetizan proteínas de un organismo vivo. La secuencia de codificación del ARNm determina la secuencia de aminoácidos de la cadena polipeptídica de la proteína [32] . Sin embargo, la gran mayoría de los ARN no codifican proteínas. Estos ARN no codificantes pueden transcribirse a partir de genes individuales (por ejemplo, ARN ribosómico ) o derivarse de intrones [33] . Los tipos clásicos y bien estudiados de ARN no codificantes son los ARN de transferencia ( ARNt ) y los ARNr que están involucrados en el proceso de traducción [34] . También hay clases de ARN responsables de la regulación de genes, el procesamiento de ARNm y otras funciones. Además, existen moléculas de ARN no codificantes que pueden catalizar reacciones químicas, como cortar y ligar moléculas de ARN [35] . Por analogía con las proteínas que pueden catalizar reacciones químicas, las enzimas ( enzimas ), las moléculas de ARN catalíticas se denominan ribozimas .

Locutores

La información sobre la secuencia de aminoácidos de una proteína está contenida en el ARNm . Tres nucleótidos consecutivos ( codón ) corresponden a un aminoácido. En las células eucariotas, el precursor de ARNm transcrito o pre-ARNm se procesa en ARNm maduro. El procesamiento implica la eliminación de secuencias de proteínas no codificantes ( intrones ). Después de eso, el ARNm se exporta desde el núcleo al citoplasma, donde se une a los ribosomas que traducen el ARNm con la ayuda de ARNt conectados a aminoácidos.

En las células no nucleares ( bacterias y arqueas ), los ribosomas pueden unirse al ARNm inmediatamente después de la transcripción de una sección de ARN. Tanto en eucariotas como en procariotas, el ciclo de vida del ARNm termina con su destrucción controlada por las enzimas ribonucleasas [32] .

Transporte ( ARNt ) - pequeñas, que consisten en aproximadamente 80 nucleótidos , moléculas con una estructura terciaria conservadora. Llevan aminoácidos específicos al sitio de síntesis de enlaces peptídicos en el ribosoma. Cada ARNt contiene un sitio de unión de aminoácidos y un anticodón para el reconocimiento y la unión a codones de ARNm. El anticodón forma enlaces de hidrógeno con el codón, lo que coloca al tRNA en una posición que promueve la formación de un enlace peptídico entre el último aminoácido del péptido formado y el aminoácido unido al tRNA [33] .

El ARN ribosómico (ARNr) es el componente catalítico de los ribosomas. Los ribosomas eucarióticos contienen cuatro tipos de moléculas de ARNr: 18S , 5.8S , 28S y 5S . Tres de los cuatro tipos de ARNr se sintetizan en el nucléolo . En el citoplasma, los ARN ribosómicos se combinan con proteínas ribosómicas para formar una nucleoproteína llamada ribosoma [32] . El ribosoma se une al ARNm y sintetiza la proteína. El ARNr representa hasta el 80 % del ARN que se encuentra en el citoplasma de las células eucariotas [36] .

Un tipo inusual de ARN que actúa tanto como ARNt como ARNm (tmRNA) se encuentra en muchas bacterias y plástidos . Cuando el ribosoma se detiene en los ARNm defectuosos sin codones de terminación, el ARNtm se une a un pequeño péptido que dirige la degradación de la proteína [37] .

Participa en la regulación de los genes

Se han encontrado varios tipos de ARN en células vivas que pueden reducir el grado de expresión génica cuando son complementarios al ARNm o al propio gen. Los micro-ARN (de 21 a 22 nucleótidos de longitud) se encuentran en los eucariotas y actúan a través del mecanismo de interferencia del ARN . En este caso, el complejo de microARN y enzimas puede conducir a la metilación de nucleótidos en el ADN del gen promotor , lo que sirve como señal para reducir la actividad del gen. Cuando se utiliza otro tipo de regulación del ARNm, se degrada el miARN complementario [38] . Sin embargo, hay miRNAs que aumentan en lugar de disminuir la expresión génica [39] . Los pequeños ARN de interferencia ( ARNsi , 20-25 nucleótidos) a menudo se forman como resultado de la escisión de los ARN virales , pero también existen ARNsi celulares endógenos [40] . Los ARN de interferencia pequeños también actúan a través de la interferencia de ARN en mecanismos similares a los miARN [41] . Los llamados ARN se han encontrado en animales que interactúan con Piwi ( piRNA , 29-30 nucleótidos), contrarrestan el aumento en el número de copias de transposones en las células germinales y juegan un papel en la formación de gametos [42] [43] . Además, los piRNA pueden heredarse epigenéticamente a través de la línea materna, transmitiendo a la descendencia su capacidad para inhibir la expresión de transposones [44] .

Los ARN antisentido están ampliamente distribuidos en las bacterias, muchos de ellos reprimen la expresión génica, pero algunos activan la expresión [45] . Los ARN antisentido actúan uniéndose al ARNm, lo que conduce a la formación de moléculas de ARN de doble cadena, que son degradadas por las enzimas [46] . Los eucariotas tienen moléculas de ARN similares al ARNm de alto peso molecular que no codifican proteínas. Estas moléculas también regulan la expresión génica [47] . Un ejemplo es Xist, que se une e inactiva uno de los dos cromosomas X en las hembras de los mamíferos [48] .

Además del papel de las moléculas individuales en la regulación génica, se pueden formar elementos reguladores en las regiones no traducidas 5' y 3' del ARNm. Estos elementos pueden actuar por sí solos para evitar el inicio de la traducción, o pueden unirse a proteínas como la ferritina o moléculas pequeñas como la biotina [49] .

En el procesamiento de ARN

Muchos ARN participan en la modificación de otros ARN. Los intrones son eliminados del pre-ARNm por los espliceosomas que, además de las proteínas, contienen varios ARN nucleares pequeños (ARNsn) [34] . Además, los intrones pueden catalizar su propia escisión [50] . El ARN sintetizado como resultado de la transcripción también puede modificarse químicamente. En eucariotas, las modificaciones químicas de los nucleótidos de ARN, como su metilación, son realizadas por pequeños ARN nucleares (ARNsn, 60-300 nucleótidos). Este tipo de ARN se localiza en el nucléolo y en los cuerpos de Cajal [33] . Después de la asociación de los snRNA con las enzimas, los snRNA se unen al RNA diana mediante el emparejamiento de bases entre dos moléculas y las enzimas modifican los nucleótidos del RNA diana. Los ARN ribosómicos y de transferencia contienen muchas de estas modificaciones, cuya posición específica a menudo se conserva en el curso de la evolución. Los snRNA y los propios snRNA también pueden modificarse [51] [52] . Los ARN guía llevan a cabo el proceso de edición del ARN en el cinetoplasto  , una sección especial de las mitocondrias de los protistas cinetoplástidos (por ejemplo, los tripanosomas ).

Genomas de ARN

Al igual que el ADN, el ARN puede almacenar información sobre procesos biológicos. El ARN se puede utilizar como genoma de virus y partículas similares a virus. Los genomas de ARN se pueden dividir en aquellos que no tienen una etapa intermedia de ADN y aquellos que se copian en una copia de ADN y vuelven a reproducirse en ARN ( retrovirus ).

Virus ARN

Muchos virus, como el virus de la influenza , contienen un genoma de ARN completo en todas las etapas. El ARN está contenido dentro de una cubierta de proteína normal y es replicado por las polimerasas de ARN dependientes de ARN codificadas dentro de él. Los genomas de ARN viral se dividen en

Los viroides  son otro grupo de patógenos que contienen un genoma de ARN y ninguna proteína. Son replicados por las polimerasas de ARN del organismo huésped [53] .

Retrovirus y retrotransposones

Otros virus tienen un genoma de ARN durante solo una de las fases del ciclo de vida. Los viriones de los llamados retrovirus contienen moléculas de ARN que, cuando entran en las células huésped, sirven como molde para la síntesis de una copia de ADN. A su vez, el genoma de ARN lee de la plantilla de ADN. Además de los virus , la transcripción inversa también es utilizada por una clase de elementos móviles del genoma  : los retrotransposones [54] .

ARN de doble cadena

El ARN de doble cadena (dsRNA) es ARN con dos cadenas complementarias, similar al ADN que se encuentra en todas las células, pero con la timina reemplazada por uracilo y la adición de un átomo de oxígeno. El ARN de doble cadena forma el material genético de algunos virus (virus de ARN de doble cadena). El ARN de doble cadena, como el ARN viral o el siARN, puede desencadenar una interferencia de ARN en eucariotas, así como una respuesta de interferón en vertebrados [55] [56] [57] [58] .

ARN circular

A fines de la década de 1970, se demostró que existe una forma de ARN monocatenario, cerrado covalentemente, es decir, circular, expresado en todo el reino animal y vegetal (ver circRNA ) [59] . Se cree que los ARN circulares resultan de una reacción de "empalme inverso", cuando un spliceosoma conecta un donante subyacente a un sitio aceptor de empalme aguas arriba. Hasta ahora, la función de los circRNA se desconoce en gran medida.

La hipótesis del mundo del ARN

El Mundo del ARN es una etapa hipotética en la historia evolutiva de la vida en la Tierra en la que las moléculas de ARN autorreplicantes proliferaron antes de la evolución del ADN y las proteínas.

El concepto del mundo del ARN fue propuesto en 1962 por Alexander Rich [60] , el término fue acuñado por Walter Gilbert en 1986 [61] . Además del mundo del ARN, se han propuesto otras vías químicas para el origen de la vida [62] , y es posible que la vida basada en el ARN no haya sido la primera [61] [63] . Sin embargo, se ha encontrado suficiente evidencia de la posibilidad de la existencia de un mundo de ARN, por lo que la hipótesis ha sido ampliamente aceptada [60] [64] [65] .

Al igual que el ADN, el ARN puede almacenar y replicar información genética, en forma de enzimas - ribozimas , puede catalizar (iniciar o acelerar) reacciones químicas que son cruciales para la existencia de la vida [66] . Uno de los componentes más importantes de una célula, los ribosomas se componen principalmente de ARN. Los fragmentos de ribonucleótidos en muchas coenzimas, como acetil-CoA , NADH , FADH y F420 , se han considerado durante mucho tiempo como restos conservados de coenzimas unidas covalentemente en el mundo del ARN [67] .

Si existió el mundo del ARN, probablemente fue seguido por la etapa de evolución de las ribonucleoproteínas (mundo RNP) [68] , que, a su vez, fueron heredadas por el ADN y las proteínas más largas. La razón por la que el ADN se ha convertido en la molécula de almacenamiento predominante para la información genética puede deberse al hecho de que es más estable y duradero que el ARN [68] . Las enzimas proteicas pueden haber reemplazado a las ribozimas basadas en ARN como biocatalizadores porque la diversidad de monómeros (aminoácidos) las hace más versátiles. Dado que algunos cofactores contienen características tanto de nucleótidos como de aminoácidos, es posible que los aminoácidos, los péptidos y, por último, las proteínas fueran originalmente cofactores de las ribozimas [67] .

Véase también

Notas

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Literatura

Enlaces

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