Autotaxina

La autotaxina , también conocida como miembro de la familia de ectonucleótidos pirofosfatasa/fosfodiesterasa 2 ( E-NPP 2 ), es una enzima codificada en humanos por el gen ENPP2 [1] [2] .

Función

La autotaxina, también conocida como ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 2 (NPP2 o ENPP2), es una enzima secretada importante en la generación de la molécula de señalización lipídica ácido lisofosfatídico LPA). La autotaxina tiene actividad de lisofosfolipasa D , que convierte la lisofosfatidilcolina en LPA .

Inicialmente, la autotaxina se identificó como un factor que estimula la motilidad de las células tumorales; Más tarde se demostró que era LPA (que emite señales a través de los receptores de lisofosfolípidos ), el producto lipídico de una reacción catalizada por autotaxina que es responsable de su efecto sobre la proliferación celular.

La proteína codificada por este gen funciona como una fosfodiesterasa . La autotaxina se secreta y se procesa más para obtener una forma biológicamente activa. Se han identificado varias variantes de transcripciones empalmadas alternativamente. La autotaxina es capaz de escindir el enlace fosfodiéster entre las posiciones α y β de los nucleótidos trifosfato, actuando como una fosfodiesterasa ectonucleotídica productora de pirofosfato , como la mayoría de los miembros de la familia ENPP. Es importante destacar que la autotaxina también actúa como una fosfolipasa , catalizando la eliminación del grupo principal de varios lisolípidos .

La función fisiológica de la autotaxina es la producción del lípido señal ácido lisofosfatídico (LPK) en los fluidos extracelulares. La terapia de ejercicio induce respuestas similares a las del factor de crecimiento, incluida la estimulación de la proliferación celular y la quimiotaxis. Este producto génico estimula la motilidad de las células tumorales, tiene propiedades angiogénicas y su expresión está aumentada en algunos tipos de tumores [2] . Además, la autotaxina y el tratamiento con ejercicios están implicados en numerosas enfermedades inflamatorias como el asma y la artritis [3] . Fisiológicamente, la terapia de ejercicio promueve la respuesta de cicatrización de heridas en caso de daño tisular. En condiciones normales, el tratamiento con ejercicios regula negativamente la transcripción de autotaxinas, pero en el contexto de la cicatrización de heridas, las citocinas inducen la expresión de autotaxinas, aumentando la concentración total del tratamiento con ejercicios [4] .

Se ha demostrado que la función de la autotaxina puede ser regulada en su sitio alostérico por ciertos esteroides , a saber, los ácidos biliares [5] o por su propio producto, el ácido lisofosfatídico [6] .

Como diana farmacológica

Se han desarrollado varios inhibidores de autotaxina de bajo peso molecular para uso clínico. Un inhibidor específico de la fibrosis pulmonar idiopática mostró resultados prometedores en un ensayo de fase II que finalizó en mayo de 2018. [7] También se describió un inhibidor de la autotaxina del aptámero de ADN [8] .

Estructura

Se han resuelto las estructuras cristalinas de la autotaxina de rata [9] y ratón [10] . En cada caso, la estructura apo se resolvió junto con los complejos asociados con el producto o inhibidor. Ambas proteínas están compuestas por 4 dominios, 2 dominios tipo somatomedina-B (SMB) N-terminales , que pueden estar involucrados en la localización de la superficie celular. El dominio catalítico sigue a este y contiene un bolsillo hidrofóbico profundo en el que se une el sustrato lipídico. En el extremo C-terminal hay un dominio de nucleasa inactivo que puede actuar para promover la estabilidad de la proteína.

Véase también

• Ácido lisofosfatídico
• Receptor de lisofosfolípidos
• Señalización de lípidos
• Fosfolipasas

Notas

1. ^ "Clonación molecular y asignación cromosómica del gen de la fosfodiesterasa I/nucleótido pirofosfatasa de cerebro humano (PDNP2)". Genómica . 30 (2): 380-4. Noviembre de 1995. DOI : 10.1006/geno.1995.0036 . IDPM  8586446 .
2. ↑ 1 2 Entrez Gene: ENPP2 ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 2 (autotaxina) . (indefinido)
3. ^ "Autotaxin en la mira: apuntando al cáncer y otras condiciones inflamatorias". FEBS Cartas . 588 (16): 2712-27. Agosto de 2014. doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.009 . PMID24560789  ._ _
4. ^ "Regulación de la expresión y secreción de autotaxina por lisofosfatidato y esfingosina 1-fosfato". Revista de Investigación de Lípidos . 56 (6): 1134-44. Junio ​​de 2015. doi : 10.1194/ jlr.M057661 . PMID 25896349 . 
5. ^ "La unión de esteroides a la autotaxina une las sales biliares y la señalización del ácido lisofosfatídico". Comunicaciones de la Naturaleza . 7 :11248. Abril de 2016. DOI : 10.1038/ncomms11248 . PMID27075612  ._ _
6. ^ "El ácido lisofosfatídico producido por Autotaxin actúa como un modulador alostérico de su eficiencia catalítica". Revista de Química Biológica . 293 (37): 14312-14327. Julio de 2018. DOI : 10.1074/jbc.RA118.004450 . PMID  30026231 .
7. ↑ Ensayo clínico número NCT02738801 para "Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de GLPG1690" en ClinicalTrials.gov
8. ^ "Base estructural para la inhibición específica de la autotaxina por un aptámero de ADN". Naturaleza Biología Estructural y Molecular . 23 (5): 395-401. Mayo de 2016. DOI : 10.1038/nsmb.3200 . PMID27043297  ._ _
9. ^ "Base estructural de discriminación de sustrato y unión de integrina por autotaxina". Naturaleza Biología Estructural y Molecular . 18 (2): 198-204. Febrero de 2011. DOI : 10.1038/nsmb.1980 . PMID21240271  . _
10. ^ "Estructura cristalina de la autotaxina y comprensión de la activación de GPCR por mediadores de lípidos". Naturaleza Biología Estructural y Molecular . 18 (2): 205-12. Febrero de 2011. DOI : 10.1038/nsmb.1998 . PMID21240269  . _

Lecturas adicionales

• Perrakis A, Moolenaar WH (junio de 2014). "Autotaxina: estructura-función y señalización" . Revista de Investigación de Lípidos . 55 (6): 1010-8. doi : 10.1194/ jlr.r046391 . PMC 4031933 . PMID24548887 . _  
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (octubre de 2002). “Identificación de la lisofosfolipasa D plasmática humana, una enzima productora de ácido lisofosfatídico, como autotaxina, una fosfodiesterasa multifuncional”. El Diario de Química Biológica . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (julio de 2002). "La autotaxina tiene actividad de lisofosfolipasa D que conduce al crecimiento y la motilidad de las células tumorales mediante la producción de ácido lisofosfatídico" . El Diario de Biología Celular . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  ._ _ PMID  12119361 .
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• Stracke ML, Arestad A, Levine M, Krutzsch HC, Liotta LA (agosto de 1995). "La autotaxina es una glicoproteína ligada a N, pero los restos de azúcar no son necesarios para estimular la motilidad celular" . Investigación de melanomas . 5 (4): 203-9. DOI : 10.1097/00008390-199508000-00001 . PMID  7496154 .
• Murata J, Lee HY, Clair T, Krutzsch HC, Arestad AA, Sobel ME, Liotta LA, Stracke ML (diciembre de 1994). “La clonación de ADNc de la proteína estimulante de la motilidad tumoral humana, la autotaxina, revela una homología con las fosfodiesterasas”. El Diario de Química Biológica . 269 ​​(48): 30479-84. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0 . PMID  7982964 .
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• Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (marzo de 2000). "Secuenciación instantánea del transcriptoma humano con etiquetas de secuencia expresadas en ORF" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (7): 3491-6. DOI : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . PMID  10737800 .
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• van Meeteren LA, Ruurs P, Christodoulou E, Goding JW, Takakusa H, Kikuchi K, Perrakis A, Nagano T, Moolenaar WH (junio de 2005). "Inhibición de la autotaxina por el ácido lisofosfatídico y la esfingosina 1-fosfato". El Diario de Química Biológica . 280 (22): 21155-61. DOI : 10.1074/jbc.M413183200 . PMID  15769751 .