La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante progresiva crónica de etiología desconocida que ocurre predominantemente en ancianos, afecta solo a los pulmones y se asocia con el patrón histológico y/o radiológico de neumonía intersticial común (NOI). El diagnóstico de FPI requiere la exclusión de otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial, como exposición ocupacional y doméstica, enfermedad del tejido conjuntivo y toxicidad por fármacos.
Los factores de riesgo de la FPI no deben ser considerados como la causa de la enfermedad (que aún no se conoce), sino como factores que exacerban su curso.
Existen factores de riesgo ambientales y genéticos que se interrelacionan en esta enfermedad.
Uno de los factores de riesgo más comunes que se ha demostrado que está significativamente asociado con la FPI es la exposición respiratoria al humo del tabaco.
Un mayor riesgo de desarrollar FPI se asocia con una amplia gama de polvos inorgánicos y orgánicos con los que una persona entra en contacto en entornos profesionales y no laborales. El riesgo de desarrollar la enfermedad aumenta en la producción industrial en contacto con polvo de metal, madera y piedra.
Se estudió el posible papel etiológico de varios virus en la FPI, entre ellos el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus , virus de la hepatitis C , herpesvirus , etc. Sin embargo, los resultados obtenidos fueron contradictorios. La evaluación del papel de los virus también se ve obstaculizada por su alta prevalencia no solo entre pacientes con FPI, sino también en la población humana en general.
El RGE se asocia con una amplia gama de enfermedades pulmonares [1] , incluida la fibrosis pulmonar . Se supone que la microaspiración de contenido gástrico puede jugar un papel fundamental en la transformación fibrosa del parénquima pulmonar. Por el contrario, no se puede descartar que la FPI pueda contribuir al desarrollo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) al aumentar la presión intratorácica negativa. Directrices internacionales recientes recomiendan el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en la FPI según estudios que muestran que los IBP pueden estabilizar la función pulmonar, reducir la incidencia de enfermedades y reducir las hospitalizaciones. Por otro lado, estudios recientes no solo cuestionan estos resultados, sino que también relacionan el uso de IBP con un mayor riesgo de infecciones pulmonares y un pronóstico negativo [2] .
Este factor se considera como un factor de riesgo independiente para la FPI. Se observó diabetes mellitus tipo 2 en el 11,3 % de los pacientes con FPI, mientras que en el grupo control solo en el 2,9 % de los casos. Se obtuvieron resultados similares para la diabetes insulinodependiente .
Los estudios genómicos modernos han permitido estimar la prevalencia de mutaciones genéticas que predisponen a la FPI. La mutación más común (35%) es MUC5B (mucina 5B), con menos frecuencia (dentro del 3%), se registran mutaciones con respecto a las proteínas C y A del surfactante (SPC y SPA), así como a la telomerasa . Los genes de la telomerasa, la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) y la telomerasa del ácido ribonucleico de la matriz para la síntesis de telómeros (TERC), son de particular importancia porque la función biológica de los telómeros es proteger a los cromosomas del daño.
Según los datos preliminares calculados obtenidos sobre la base de los resultados de una encuesta en los grandes centros neumológicos de la Federación de Rusia, la prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente 9-11 casos por cada 100 000 habitantes, y la incidencia en otros países es de 4-6 casos. por 100.000 habitantes. Se observó un aumento en las tasas de incidencia según la edad: la enfermedad ocurre con mayor frecuencia en la sexta y séptima década de la vida, pero en aproximadamente el 10-12% de los pacientes, la enfermedad comienza a la edad de aproximadamente 40 años y, como regla general, tiene antecedentes familiares. La mayoría de los pacientes son fumadores o ex fumadores.
La enfermedad a menudo ocurre después de los 50 años. La frecuencia de la enfermedad aumenta con la edad y prevalece después de los 60-70 años. La enfermedad predomina en hombres, la proporción de sexos es de aproximadamente 1.7:1 a favor de los hombres. En el momento del examen, la mayoría de los pacientes tienen antecedentes de la enfermedad que duran de 1 a 3 años y, muy raramente, menos de 3 meses.
La principal queja de los pacientes es la dificultad para respirar durante el esfuerzo físico. A medida que se desarrolla la enfermedad, hay un aumento de la dificultad para respirar, hasta la discapacidad: debido a la dificultad para respirar, el paciente no puede pronunciar una frase, no puede caminar, servirse a sí mismo.
Un síntoma frecuente de la FPI es la tos seca (alrededor del 75%), a veces productiva (hasta un 20-30%), así como la producción de esputo purulento, especialmente en pacientes con formas graves de FPI. Otros síntomas pueden ser debilidad general, cambios en las falanges ungueales en forma de "baquetas" (50-90%), pérdida de peso.
En la FPI, se observa un signo auscultatorio característico: crepitación al final de la inspiración, que se escucha en el punto álgido de la inhalación y se asemeja al sonido de un velcro que se desabrocha (sibilancias del velcro). En las primeras etapas es silencioso, de alta frecuencia, en las últimas etapas es áspero.
A medida que la enfermedad progresa, aparecen signos de insuficiencia respiratoria e hipertensión pulmonar : cianosis gris ceniza difusa , aumento del tono II sobre la arteria pulmonar, taquicardia , galope S3, hinchazón de las venas yugulares, edema periférico.
Un diagnóstico preciso de FPI requiere la exclusión cuidadosa de enfermedades alternativas con la participación de neumólogos , radiólogos y morfólogos con experiencia en el diagnóstico de enfermedades pulmonares intersticiales.
El diagnóstico de FPI requiere la presencia de las siguientes características:
La precisión del diagnóstico está determinada por el acuerdo clínico, radiológico e histológico y se completa con una discusión multidisciplinaria de expertos con experiencia en el diagnóstico de la enfermedad pulmonar intersticial. Especialmente en los casos en que los signos histológicos y radiológicos no coincidan.
El diagnóstico primario de cambios en los pulmones se realiza mediante radiografía simple . Los cambios revelados suelen ser inespecíficos y requieren aclaración con la ayuda de CT. En alrededor del 10 % de los pacientes con FPI, es posible que no se detecten cambios en el tejido pulmonar en las radiografías. En casos típicos, la radiografía revela cambios difusos en el tejido pulmonar en forma de deformación de malla fina (malla fina) del patrón pulmonar debido al componente intersticial. Por lo general, son de naturaleza bilateral, más pronunciados en las regiones corticales de los pulmones (por encima del diafragma ). Es típica una disminución del volumen pulmonar, que se manifiesta por una ubicación más alta de la cúpula del diafragma y una ubicación más horizontal de la sombra del corazón. Las raíces de los pulmones pueden expandirse debido a varios factores, que incluyen una ubicación más alta de lo normal del diafragma, expansión de las arterias pulmonares grandes con el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar, un ligero aumento de los ganglios linfáticos broncopulmonares .
La tomografía computarizada permite una evaluación más precisa que la radiografía y la tomografía lineal del estado del tejido pulmonar en la FPI, identifica los signos característicos de la enfermedad y elige un sitio para una biopsia, si es necesario.
Indicaciones de TC:
Las pruebas de función pulmonar se utilizan para diagnosticar trastornos de la ventilación en la FPI, predecir y controlar el curso de la enfermedad. El alcance mínimo de los estudios debe incluir la determinación obligatoria de la capacidad vital forzada (FVC) y la medición de la capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (CO) utilizando el método de respiración única en apnea (DLCO).
El sustrato morfológico de la FPI es la neumonía intersticial común (OIP), que se caracteriza por una combinación de características morfológicas (inflamación crónica, durante el período de exacerbación hay una violación de la reparación y fibrosis progresiva del intersticio pulmonar de las secciones respiratorias del pulmón, lo que conduce a alteración del intercambio gaseoso, insuficiencia respiratoria crónica progresiva). En el 12-14% de los casos, el cáncer de pulmón periférico se desarrolla con predominio del adenocarcinoma con crecimiento reptante. Los cambios en el tejido pulmonar son bilaterales, de naturaleza en mosaico, con áreas afectadas alternas y estructura normal.
Los signos histológicos de AIP se dividen en 2 grupos: "grande" y "pequeño". Los signos "principales" incluyen: focos fibroblásticos (miofibroblásticos) con áreas de inflamación crónica intersticial y fibrosis, formados principalmente en las zonas de las uniones bronquioloalveolares; compromiso focal del tejido pulmonar principalmente en áreas subpleurales/paraseptales; con progresión - la formación de "panales". Los signos "pequeños" incluyen: acumulación intraalveolar de macrófagos ; hiperplasia folicular ; hiperplasia/ hipertrofia de los músculos lisos; endarteritis ; acumulación intraalveolar de neutrófilos ; metaplasia bronquiolar y escamosa del epitelio , metaplasia ósea y grasa del intersticio; neumonía lipídica endógena; manifestaciones mínimas de pleuresía , fibrosis pleural ; ampollas subpleurales; infiltración eosinofílica ; acumulaciones focales intraalveolares de fibrina . Para la FPI, la presencia de polvo inorgánico, granulomas , células de Langerhans no es característica .
Con AIP, hay cambios adenomatosos , metaplasia escamosa del epitelio bronquiolar y epitelio que recubre las estructuras adenomatosas en "panal de abeja", con menos frecuencia: focos de osificación y endarteritis obliterante . Algunos pacientes describen neumonía eosinofílica focal.
El curso natural de la FPI se debe a la remodelación gradual del tejido pulmonar, que se basa en un daño fibrótico progresivo, comenzando con focos fibroblásticos subpleurales microscópicos, extendiéndose gradualmente a través del tejido pulmonar en forma de fibrosis, y terminando con cambios macroscópicos característicos de un pulmón de panal. El aumento de la fibrosis pulmonar es la base patobiológica del deterioro subjetivo y objetivo progresivo del estado funcional de los pacientes hasta la muerte por insuficiencia respiratoria u otras complicaciones de la FPI. El equivalente clínico del curso natural de la FPI será un aumento de los síntomas respiratorios (principalmente disnea y tos), una disminución de la función pulmonar, un aumento de los cambios fibróticos en la TCAR, el desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda y la aparición de la muerte.
La causa más frecuente de muerte en la FPI es la insuficiencia respiratoria progresiva (60 % de los casos), la cardiopatía coronaria , la embolia pulmonar y el cáncer de pulmón . En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas pronunciadas de la FPI se observan en personas mayores de 60 años, lo que está asociado con los mecanismos del envejecimiento.
Los estudios retrospectivos realizados entre pacientes con FPI muestran que la mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico es de 2 a 3 años. En pacientes con función pulmonar preservada, esta cifra puede ser mayor. Así, desde el momento en que aparecen los primeros síntomas de FPI (en ausencia de síntomas respiratorios en pacientes y con función pulmonar normal, pero con cambios característicos en el TC), la mediana de supervivencia es de unos 6 años. Las diferencias en la esperanza de vida en función del momento de aparición de los primeros síntomas o del diagnóstico indican el infradiagnóstico de la FPI y el estadio subclínico de la enfermedad, cuando los cambios morfológicos se adelantan a los trastornos clínicos y funcionales.
La variante más común del curso de la FPI: una progresión lenta y gradual de la enfermedad durante varios años. En una pequeña proporción de pacientes, la condición permanece estable durante bastante tiempo. La variante menos favorable del curso se caracteriza por una rápida progresión de la enfermedad. Con cada una de las opciones descritas son posibles las exacerbaciones, que pueden ser mortales o ir acompañadas de una disminución irreversible de la función pulmonar. El curso de la enfermedad también puede verse afectado por comorbilidades (enfisema, hipertensión pulmonar, enfermedad por reflujo gastroesofágico).
El pronóstico de la FPI es desfavorable, ya que la enfermedad se caracteriza por un curso progresivo con desenlace fatal.
El deterioro agudo de la condición clínica de los pacientes con FPI ocurre en 5-10% de los casos. Estos episodios pueden desarrollarse en el contexto de neumonía, embolia pulmonar, neumotórax , insuficiencia cardíaca. Los criterios para una exacerbación de la FPI son un aumento inexplicable de la disnea durante 1 mes, hipoxemia documentada (deterioro o alteración grave del intercambio gaseoso), infiltrados alveolares recientes en la radiografía de tórax y la ausencia de otra explicación, como causas extraparenquimatosas (neumotórax, derrame pleural, TEP) o insuficiencia cardiaca y sobrecarga volumétrica. La exacerbación puede ocurrir en cualquier momento de la enfermedad, a veces se convierte en el primer síntoma de la manifestación de la FPI, acompañada de un aumento de la tos, la fiebre y un aumento del volumen del esputo.
El pronóstico de agudización de la FPI es desfavorable, la mortalidad durante la hospitalización alcanza el 65%, más del 90% a los 6 meses desde el inicio de la agudización.
No existen tratamientos eficaces probados para las exacerbaciones de la FPI. Es posible la atención de apoyo, que incluye: oxigenoterapia, soporte respiratorio e intervenciones que no tienen una base de evidencia.
Las complicaciones más probables son: hipertensión pulmonar (HP) secundaria, cor pulmonale , reflujo gastroesofágico , enfisema pulmonar . El curso de la FPI puede empeorar por el tabaquismo y la infección viral.
En algunos pacientes, en el contexto de la monoterapia con glucocorticosteroides (GCS), hay una mejora en la función pulmonar. Sin embargo, no se han realizado ensayos controlados aleatorios de dicha monoterapia, y en estudios retrospectivos no controlados no se ha logrado un aumento de la supervivencia. La terapia a largo plazo con corticosteroides se acompaña del desarrollo de eventos adversos significativos.
Tampoco hay evidencia convincente de una mejora en la supervivencia de los pacientes con FPI en terapia combinada con corticosteroides e inmunosupresores ( azatioprina , ciclofosfamida ). El riesgo de desarrollar efectos secundarios de la terapia combinada supera la probabilidad de mejora en la función pulmonar en el contexto de la terapia combinada.
En el ensayo controlado aleatorizado PANTHER-IPF se obtuvieron resultados positivos en un grupo de pacientes tratados con monoterapia con acetilcisteína . Pero no hubo diferencias significativas entre los grupos de acetilcisteína y placebo para la mayoría de los criterios de valoración, incluidos DLCO y FVC. Según estudios recientes, la terapia con acetilcisteína puede ser altamente efectiva en pacientes con FPI con ciertos polimorfismos genéticos (por ejemplo, el genotipo TOLLIP TT).
Una combinación de prednisolona , azatioprina y acetilcisteína. Anteriormente , los inmunosupresores se consideraban una parte importante del tratamiento de la FPI. Se creía que el tratamiento farmacológico dual (glucocorticosteroides más azatioprina o ciclofosfamida) podría ser más eficaz que los corticosteroides solos. Último estudio replicado que compara la terapia de combinación triple con placebo para los tres componentes. Este ensayo clínico aleatorizado multicéntrico se terminó antes de tiempo después de encontrar que el grupo de terapia triple tenía una mayor mortalidad (cociente de riesgos instantáneos 9,26; IC del 95 %: 1,16 a 74,1) y una tasa de hospitalización (p < 0,001) que en el grupo de placebo.
Entre los fármacos no recomendados para el tratamiento de la FPI: warfarina y ambrisentan en estudios clínicos se demostró un empeoramiento del pronóstico de los pacientes con FPI cuando se prescribieron, y no se encontraron efectos positivos de imatinib , sildenafilo , bosentan y macitentan.
Los únicos fármacos con eficacia demostrada en el tratamiento de la FPI son la pirfenidona y el nintedanib (A, 1+).
Nintedanib es un fármaco antifibrótico para la terapia patogénica específica. Se refiere a los inhibidores de la tirosina quinasa intracelular que actúan sobre los receptores de varios factores de crecimiento, incluido el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-1, FGFR-2 y FGFR-3 ) y factor de crecimiento plaquetario (PDGRF-? y PDGRF-?), que juegan un papel importante en la patogenia de la FPI.
La pirfenidona es un fármaco antifibrótico oral con múltiples efectos (regulación de las cascadas de citocinas profibróticas y proinflamatorias , reducción de la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno).
Los métodos de terapia no farmacológica para la FPI incluyen: oxigenoterapia a largo plazo, trasplante de pulmón , ventilación artificial de los pulmones con el desarrollo de insuficiencia respiratoria, rehabilitación pulmonar.
No hay estudios que investiguen el uso a largo plazo de la oxigenoterapia en pacientes con FPI.
Después del trasplante de pulmón, la tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con FPI oscila entre el 50 % y el 56 %. Un estudio de 46 pacientes con FPI remitidos para trasplante de pulmón demostró una reducción en el riesgo de muerte dentro de los 5 años posteriores al trasplante. No existen datos precisos sobre el momento más óptimo para el trasplante y la diferencia de supervivencia tras el trasplante de uno y ambos pulmones.
Se han publicado varios estudios pequeños de ventilación mecánica en pacientes con FPI e insuficiencia respiratoria, en todos los casos se obtuvo una alta mortalidad hospitalaria. Estos estudios tenían diferentes criterios de inclusión, algunos estudios incluyeron pacientes con insuficiencia respiratoria de etiología no especificada. Para algunos pacientes, la ventilación con presión positiva no invasiva puede estar justificada (en casos raros, la ventilación no invasiva (VNI) puede usarse como un "puente" antes del trasplante de pulmón).
Los programas de rehabilitación pulmonar incluyen entrenamiento aeróbico y de fuerza, entrenamiento de flexibilidad, conferencias educativas, apoyo nutricional y asistencia psicológica. Se ha estudiado la rehabilitación pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. Dos ensayos controlados de rehabilitación pulmonar en la FPI demostraron una mejor distancia recorrida, síntomas reducidos y una mejor calidad de vida. Otros estudios no controlados han mostrado resultados similares. El impacto positivo de la rehabilitación pulmonar puede ser más significativo en pacientes con un deterioro más pronunciado del estado funcional.
El tratamiento más razonable para la hipertensión pulmonar (HP) sigue siendo la oxigenoterapia a largo plazo en casa. Los pacientes con HP grave confirmada por cateterismo del corazón derecho (es decir, mPPA > 35 mmHg) pueden tratarse con medicamentos diseñados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En una serie de estudios en pacientes con HP en el contexto de la FPI, se demostraron los efectos positivos del sildenafil : hemodinámica pulmonar mejorada sin empeorar la oxigenación y distancia mejorada con una prueba de 6 minutos. También hay datos sobre los efectos positivos del epoprostenol intravenoso (mejora de la hemodinámica pulmonar) y del bosentán (aumento de la distancia durante los 6-MT y mejora de la calidad de vida).
Existe evidencia de que la terapia médica o quirúrgica para la enfermedad por reflujo gastroesofágico puede estabilizar la función pulmonar. Un gran estudio de cohortes demostró que el uso de fármacos para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2) en pacientes con FPI se asoció con una menor gravedad de la fibrosis pulmonar según la TCAR y un mejor pronóstico de los pacientes. Además, el mismo estudio encontró que la fundoplicatura gástrica de Nissen, que reduce no solo el reflujo ácido sino también el reflujo no ácido y la microaspiración, también mejora la supervivencia en pacientes con FPI. Sin embargo, el uso regular de inhibidores de la bomba de protones se asocia con un mayor riesgo de fracturas de cadera y neumonía adquirida en la comunidad. Las modificaciones del estilo de vida (comer comidas pequeñas, elevar la cabecera de la cama, etc.) son recomendaciones razonables para los pacientes con FPI con síntomas de reflujo gastroesofágico.
El seguimiento de los pacientes con FPI es necesario para detectar activamente los casos de evolución progresiva de la enfermedad, evaluar la dinámica de los síntomas e identificar las complicaciones del tratamiento.
La progresión de la FPI puede manifestarse por un aumento de los síntomas respiratorios, una disminución de la función pulmonar, un aumento de los cambios fibróticos en la TCAR o episodios de deterioro respiratorio agudo.
En ausencia de otras causas, la progresión de la FPI se define por la aparición de cualquiera de los siguientes criterios:
Varios estudios clínicos de cohortes han confirmado que una disminución del 10 % en la FVC absoluta (con o sin una disminución concomitante de la DLCO) o una disminución del 15 % en los valores absolutos de la DLCO (con o sin una disminución simultánea de la FVC) sirven como marcador sustituto de mortalidad y, en ausencia de otras explicaciones, un marcador de progresión de la enfermedad. La progresión de la enfermedad también puede reflejar una disminución más pequeña (5-10 %) pero constante en la FVC. En los grupos de placebo, varios ensayos controlados aleatorios grandes han demostrado que, en general, en la población de pacientes con FPI con deterioro inicial leve o moderado de la función pulmonar, la disminución anual promedio de la FVC es de aproximadamente 200 ml.
Se recomienda medir FVC y DLCO para monitorear el curso de la FPI en la práctica médica diaria con un intervalo de 3 a 6 meses.
Es importante identificar a los pacientes con FPI con aumento de los síntomas clínicos, principalmente disnea. Con un aumento de los síntomas respiratorios, es necesario evaluar la progresión de la enfermedad, medir la oxigenación en reposo y durante el ejercicio, y excluir el desarrollo de complicaciones (trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores y embolia pulmonar).
Se debe evaluar la oxigenación con oxímetro de pulso en reposo y durante el ejercicio en todos los pacientes, independientemente de los síntomas, para determinar la necesidad de oxigenoterapia, tanto al inicio como durante el seguimiento. En general, una desaturación por debajo del 88% durante 6-MT o una prueba de esfuerzo equivalente es una indicación para la oxigenoterapia. Dichas mediciones deben realizarse al inicio del estudio y cada 3 a 6 meses de seguimiento.
Los pacientes con FPI pueden desarrollar condiciones comórbidas como HP, EP, cáncer de pulmón, enfermedad coronaria, que afectan la supervivencia. Sin embargo, no se ha estudiado el papel de los exámenes de rutina para el diagnóstico de estas afecciones y enfermedades en pacientes con FPI (p. ej., TCAR anual para la detección temprana de cáncer de pulmón).
Si los síntomas respiratorios se desarrollan rápidamente, se debe considerar una exacerbación de la FPI y se deben descartar otras causas de dicho deterioro, como embolia pulmonar, neumotórax, infecciones respiratorias o aspiración.
El Registro Ruso de Pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática es un proyecto creado en 2016 bajo el auspicio de la Sociedad Respiratoria Rusa con el apoyo de Boehringer Ingelheim . Combina pacientes con FPI y especialistas en diversas áreas: neumólogos, morfólogos, especialistas en tomografía computarizada y otros expertos a nivel federal e interregional. El registro permite a los especialistas regionales recibir asesoramiento de los principales expertos en FPI y compartir experiencias, almacenar información sobre estudios de laboratorio e instrumentales de pacientes, realizar actividades educativas para especialistas con el fin de aumentar la detección de casos de fibrosis pulmonar idiopática y mejorar la calidad de vida. de pacientes El proyecto brinda la oportunidad de evaluar la efectividad y seguridad de la terapia prescrita en Rusia para pacientes con FPI y consolidar especialistas regionales en la lucha contra esta enfermedad [3] [4] .
También hay una línea directa gratuita de FPI en Rusia, creada por la Sociedad Respiratoria en cooperación con instituciones médicas líderes y especialistas involucrados en el diagnóstico y tratamiento de la FPI. El proyecto tiene como objetivo aumentar la conciencia pública sobre la enfermedad [5] .
| Enfermedades respiratorias ( J00-J99 ), enfermedades respiratorias | |||||||||||
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