Recombinación homóloga

La recombinación homóloga , o recombinación general [1] , es un tipo de recombinación genética durante la cual se produce el intercambio de secuencias de nucleótidos entre dos cromosomas similares o idénticos . Este es el método más utilizado por las células para reparar daños en el ADN de cadena doble o sencilla . La recombinación homóloga también crea una variedad de combinaciones de genes durante la meiosis , proporcionando un alto nivel de variabilidad hereditaria que, a su vez, permite que la población se adapte mejor durante la evolución [1] . Distintas cepas y especies de bacterias y virus utilizan la recombinación homóloga en el proceso de transferencia horizontal de genes .

Aunque el mecanismo de recombinación homóloga (HR) varía ampliamente entre diferentes organismos y tipos de células, a menudo se basa en el mismo mecanismo. Romper dos hebras de ADN hace que se eliminen los extremos 5' inmediatamente adyacentes al daño. El siguiente paso es insertar o invadir el extremo 3' de la hebra dañada en otro ADN intacto, que se utiliza como plantilla. La secuencia adicional de eventos puede seguir dos caminos (descritos a continuación), conocidos como DSBR o SDSA. La recombinación homóloga que ocurre durante la reparación del ADN por lo general da como resultado la restauración de la molécula en la misma forma en que estaba antes del daño.

Dado que el fenómeno GR se puede rastrear en los tres dominios de la naturaleza viva, así como en los virus, se puede considerar un mecanismo biológico universal. El descubrimiento de genes GR en protistas  , un grupo diverso de microorganismos eucariotas  , se ha interpretado como evidencia de que la meiosis surgió temprano en la evolución eucariota. Dado que la interrupción de estos genes a menudo se asocia con la aparición de varios tipos de cáncer , las proteínas codificadas por estos genes e involucradas en el proceso de GH son objeto de investigación activa. La orientación genética también se basa en la recombinación homóloga, un  proceso en el que se realizan cambios artificiales en el genoma de un organismo. Mario Capecchi , Martin Evans y Oliver Smithies recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2007 por el desarrollo de esta tecnología . Capecchi [2] y Smithies [3] descubrieron de forma independiente una forma de editar los genomas de las células madre embrionarias de ratón , sin embargo, los mecanismos altamente conservados que subyacen a la reparación del daño en el ADN, incluida la inserción de una secuencia genética alterada durante la terapia génica , fueron primero estudiado en experimentos con plásmidos realizados por Orr-Weaver, Shostak y Rothstein [4] [5] [6] . El estudio de plásmidos irradiados con radiación γ [7] condujo a experimentos en los que se cortaron cromosomas con la ayuda de endonucleasas para las necesidades de la ingeniería genética de células de mamíferos , donde la recombinación no homóloga es más común que en la levadura [8] .

Historia del estudio

A principios de la década de 1900, William Bateson y Reginald Pannet encontraron una excepción a una de las leyes de Mendel , descrita originalmente por Gregor Mendel en la década de 1860. En contraste con la idea de Mendel de que los rasgos se heredan de forma independiente cuando se transmiten a la descendencia, Bateson y Punnett han demostrado que algunos genes asociados con los rasgos físicos se pueden heredar juntos o vincularse genéticamente [9] [10] . En 1911, cuando quedó claro que los rasgos vinculados a veces podían transmitirse por separado, Thomas Hunt Morgan sugirió que se produce un entrecruzamiento entre genes vinculados [11] , durante el cual uno de los genes vinculados pasa físicamente a otro cromosoma . Veinte años más tarde, Barbara McClintock y Harriet Creighton demostraron que el intercambio de regiones cromosómicas ocurre durante la meiosis [12] [13] , generalmente asociada con la formación de gametos . En el mismo año en que se realizó el descubrimiento de McClintock, Kurt Stern demostró que el entrecruzamiento también puede ocurrir en células somáticas , como leucocitos y células de la piel , que están experimentando mitosis [12] [14] .

En 1947, el microbiólogo Joshua Lederberg demostró que las bacterias que se suponía que se reproducían solo por fisión binaria tenían una capacidad de recombinación genética que se asemejaba más a la reproducción sexual . Este trabajo se basó en el estudio de E. coli Escherichia coli [15] , y por ello Lederberg recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1958 [16] . En 1964, basándose en el estudio de los hongos , Robin Holliday propuso un modelo de recombinación en la meiosis, que incluía todos los aspectos clave de este proceso, incluido el intercambio de material genético entre cromosomas a través de la formación de la estructura de Holliday [17] . En 1983, Jack Szostak y sus colegas presentaron otro modelo, ahora conocido como vía de reparación de rotura de doble cadena (DSBR ) , que explicaba los detalles que el modelo de Holliday  [17] [6] no podía explicar . Durante los diez años siguientes, como resultado de experimentos con Drosophila , levaduras y células de mamíferos, se descubrió otro tipo de recombinación homóloga, no siempre siguiendo el modelo de Holliday, que se denominó recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA ) [17] .  

En eucariotas

La recombinación homóloga es esencial en la división celular de eucariotas: plantas , animales , hongos y protistas. En las células que se dividen por mitosis, la GH es una herramienta para reparar el daño del ADN causado por la radiación ionizante o los productos químicos [18] . Si no se reparan, estos daños pueden conducir a un reordenamiento cromosómico a gran escala en las células somáticas [19] y luego al cáncer [20] .

Además de reparar el daño, la GH proporciona diversidad genética durante la división meiótica, seguida de la formación de gametos y esporas. El papel central aquí lo juega el entrecruzamiento, como resultado de lo cual los cromosomas intercambian segmentos de ADN [21] [22] . Esto da lugar a nuevas combinaciones de genes posiblemente beneficiosas que pueden dar a la descendencia una ventaja evolutiva [1] . En la mayoría de los casos, el entrecruzamiento comienza cuando la proteína Spo11 realiza cortes dobles específicos en la cadena de ADN [23] de una manera bien definida, predominantemente en promotores y regiones ricas en GC [24] . Típicamente, estas regiones están ubicadas en los llamados puntos críticos de recombinación, regiones de aproximadamente 1000-2000 pares de bases que tienen una alta frecuencia de recombinación. La ausencia de puntos calientes junto a dos genes en el mismo cromosoma a menudo significa que estos genes serán heredados por generaciones futuras en proporciones iguales [25] .

Reglamento

Las roturas de doble cadena de ADN se pueden reparar mediante recombinación homóloga o unión de extremos no homólogos (NJC). NSC es un mecanismo de reparación que, a diferencia de GR, no requiere una plantilla homóloga. La elección de uno de estos dos mecanismos de reparación está determinada en gran medida por la fase del ciclo celular . GR es posible durante la fase S y la etapa G2 del ciclo celular, cuando las cromátidas hermanas se utilizan como plantilla homóloga intacta [1] . En comparación con los cromosomas homólogos , que portan los mismos genes pero diferentes alelos , los cromosomas hermanos son completamente idénticos entre sí y son plantillas ideales para la recombinación. A su vez, NSC ocurre durante la fase G1 del ciclo celular, cuando la célula está creciendo pero los cromosomas aún no se han reduplicado. Fuera de la fase G1, la frecuencia de NSC es mucho menor, pero su probabilidad se mantiene durante todo el ciclo celular. Los mecanismos que regulan tanto la GH como la NSC a lo largo del ciclo varían ampliamente de una especie a otra [26] .

Las quinasas dependientes de ciclina (cdk), que modifican la actividad de otras proteínas a través de la fosforilación , desempeñan un papel importante en la regulación del proceso GR en eucariotas [26] . En la levadura en ciernes , cuando comienza la replicación del ADN, las quinasas dependientes de ciclina activan GR mediante la fosforilación de la proteína Sae2 [27] . Activado de esta manera, Sae2 usa endonucleasas para hacer un corte preciso de doble cadena en el ADN, después de lo cual la proteína heterodimérica MRX de tres componentes se une al ADN y comienza una reacción impulsada por proteínas para intercambiar material genético entre dos moléculas de ADN [28] .

La activación de la vía NHEJ comienza con el reclutamiento de la proteína 53BP1 en el área dañada , lo que promueve una mayor reparación de la rotura de doble cadena a lo largo de la vía NHEJ. Hasta el momento de cortar los extremos, es posible pasar a la recombinación homóloga, que se logra atrayendo la proteína antagonista 53BP1 - BRCA1 al área dañada . Si BRCA1 desplaza a 53BP1, la ruptura de la doble hebra se reparará mediante recombinación homóloga [29] . Además de 53BP1 y BRCA1, las proteínas RIF1 y CtIP, una nucleasa involucrada en la terminación en las primeras etapas de la recombinación homóloga, están involucradas en la elección de una ruta para reparar una ruptura de doble cadena. Por lo tanto, 53BP1 y RIF1 dirigen la reducción a lo largo de la vía de unión de extremos no homólogos, mientras que BRCA1 y CtIP dirigen la reducción a lo largo de la vía de recombinación homóloga [30] .

La recombinación homóloga para reparar roturas de doble cadena solo puede usarse en las fases S y G2 , cuando aparece una plantilla para la reparación como resultado de la duplicación del ADN (por lo tanto, NHEJ, que está activo durante todo el ciclo celular, es el principal mecanismo para reparar roturas de doble cadena en células de mamíferos). Las excepciones son las regiones del genoma que contienen repeticiones, como las repeticiones de genes que codifican rRNA (rDNA). En el rDNA, la plantilla para reparar una ruptura de doble cadena en la repetición está disponible durante todo el ciclo celular ; puede ser cualquier otra repetición. En el caso del ADNr, las pequeñas lesiones son rápidamente eliminadas por NHEJ dentro del nucléolo (el tiempo de flujo de NHEJ es de unos 30 minutos, y la recombinación homóloga es de unas 7 horas), mientras que las lesiones grandes y complejas se desplazan junto con las proteínas de los centros fibrilares y el componente fibrilar denso a la periferia, formando el llamado casquete nucleolar. En el casquete nucleolar, ocurren todas las etapas de recombinación homóloga, excepto las primeras, con repeticiones de rDNA acercándose, lo que promueve la recombinación. NHEJ no ocurre en los casquetes nucleolares [31] . La elección de una ruta de reparación de rotura de doble hebra también está influenciada por la complejidad del daño. El NHEJ se usa típicamente para reparar lesiones menores [32] .

Modelos

Se conocen dos mecanismos principales de recombinación homóloga: la vía de reparación de ruptura de doble cadena (DSBR), también conocida como modelo de estructura doble de Holliday, y la vía de recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA) [33] . Ambos comienzan de la misma manera. Cuando se detecta una ruptura de doble hebra en la cadena, el complejo proteico MRX (en MRN humano ) se ubica a ambos lados de la ruptura, seguido de un truncamiento del terminal 5' en dos pasos separados. El primer paso es que el MRX emparejado con la proteína Sae2 corta los extremos 5' de la hebra cerca de la ruptura, dejando que sobresalgan los extremos 3'. La segunda etapa de corte 5' → 3' es continuada por la helicasa Sgs1 y las nucleasas Exo1 y Dna2 . Sgs1 "descomprime" la doble hélice, mientras que Exo1 y Dna2 crean rupturas en el ADN monocatenario liberado por Sgs1 [27] .

La proteína replicativa A (RPA), que tiene una alta afinidad por el ADN monocatenario, se une a los extremos 3' que sobresalen [34] y, con la ayuda de otras proteínas que intervienen en el proceso, como Rad51 (y Dmc1 en la meiosis), forma un complejo con el ADN monocatenario, cubriéndolo. La hebra de nucleoproteína luego busca una hebra de ADN similar o idéntica y se inserta en ella cuando la encuentra. En las células que se dividen por mitosis, la "víctima" de la introducción (dúplex de ADN receptor) suele ser una cromátida hermana idéntica al ADN dañado, que se utiliza con mayor frecuencia como plantilla para la reparación. En la meiosis, sin embargo, el dúplex de ADN receptor es un cromosoma homólogo, que es muy similar, pero no necesariamente idéntico, al cromosoma dañado [33] .

Durante la invasión de la hebra, se forma un bucle D entre el extremo 3' que sobresale de la hebra invasora y el cromosoma homólogo . La ADN polimerasa luego extiende los extremos 3'. La estructura cruzada resultante se llama estructura de Holliday . Después de esto , la síntesis de ADN se produce en la hebra insertada (es decir, en uno de los extremos 3' que sobresalen) , restaurándolo efectivamente como complemento del cromosoma homólogo en el lugar desde el que se desplazó el bucle D [33] .

Reparación de roturas de doble hebra

Después del corte, la inserción de la cadena en el cromosoma adyacente y la síntesis de ADN por la ADN polimerasa, las diferencias entre las vías de reparación de ruptura de doble cadena (DSBR) y recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA) se vuelven más claras [33] . La vía DSBR es única porque el segundo extremo 3' sobresaliente (que no participó en la inserción) también forma una estructura de Holliday con una cadena cromosómica homóloga. Además, la estructura doble de Holliday se convierte en un producto de recombinación bajo la acción de las endonucleasas  , restrictasas que introducen una ruptura en una sola hebra de ADN. DSBR suele implicar un cruce, aunque a veces el producto final puede ser diferente (no cruzado). Usando plásmidos y endonucleasas, usando el ejemplo de la mitosis de levadura en ciernes, se demostró la capacidad de una cadena de nucleótidos dañada para aceptar secuencias de nucleótidos de otras moléculas de ADN [35] [36] . Debido a la tendencia hacia el entrecruzamiento, la vía DSBR probablemente se puede considerar como un modelo para el entrecruzamiento que ocurre durante la meiosis [21] .

Si el DSBR se cruzará o no está determinado por cómo se corta o "resuelve" la estructura de Holliday. El cruce puede ocurrir si una estructura de Holliday se corta a lo largo de los hilos que se cruzan y la otra no. Solo se obtendrá un producto que no haya sufrido cruce si ambas estructuras se resuelven a lo largo de hebras que se cruzan [1] .

Recocido de cadena dependiente de síntesis

La recombinación homóloga por SDSA ( recocido de cadena dependiente de síntesis  ) conduce a la formación de cromosomas que no han sufrido el proceso de entrecruzamiento. Primero, SDSA sigue el escenario clásico: una de las hebras de ADN dañadas se introduce en la molécula molde, desplazando a la otra hebra de esta última, lo que da como resultado la formación de un bucle D y la estructura de Holliday. Además, la ADN polimerasa extiende la cadena insertada complementaria a la molécula molde y, al mismo tiempo, el resto del ADN dañado se sintetiza de manera complementaria a la cadena desplazada. En este caso, es posible el proceso de migración de puntos de ramificación , cuando el punto de intersección de las cadenas pertenecientes al ADN recombinante comienza a moverse entre ellas. A veces, en el proceso de fusión de cadenas recién sintetizadas con una molécula de ADN, pueden aparecer secciones que se salen del dúplex (doble hélice), así como otros posibles huecos y lagunas. Todos ellos se extirpan y eliminan con éxito durante el proceso de ligadura, después de lo cual la recombinación puede considerarse completa [37] .

Durante la mitosis, la vía SDSA es la principal vía GR para la reparación de las roturas de doble cadena del ADN [38] Sin embargo, durante la meiosis también se produce a menudo una recombinación homóloga sin entrecruzamiento, lo que probablemente sea un ejemplo de la reparación de diversos tipos de daños [38] [39] .

Recocido de cadena simple

La vía de hibridación de una sola hebra (SSA ) [40] es única porque, a diferencia de DSBR y SDSA, no requiere la presencia de otras moléculas de ADN en el proceso de recombinación homóloga .  Dado que las secciones de la cadena, que se caracterizan por SSA, consisten en secuencias repetidas de nucleótidos , estas mismas secuencias se utilizan como plantillas a partir de las cuales se construye la parte faltante de la cadena. SSA sigue un patrón relativamente simple: después de cortar los extremos 5' de la sección dañada de la cadena, los extremos 3' restantes se acercan y se empalman entre sí, restaurando el ADN a su forma anterior [37] [41] .

A medida que se recortan las secciones de ADN dañado, los extremos 3' resultantes se unen a la proteína A replicativa, lo que evita que se emparejen entre sí [42] . La proteína Rad52 luego alinea ambas hebras para permitir que las secuencias complementarias formen enlaces entre sí [42] . Los tramos de ADN zurdos y no homólogos que escapan del dúplex principal son cortados por un conjunto de nucleasas conocidas como Rad1/Rad10, a las que acceden las proteínas Saw1 y Slx4 [42] [43] . A esto le sigue la ligadura, que llena los huecos restantes en el ADN [44] . El proceso SSA se considera mutagénico , ya que provoca la pérdida de parte del ADN donde tuvo lugar la reparación [37] .

Replicación inducida por rotura

A veces pueden ocurrir roturas de doble cadena durante la replicación del ADN en la llamada horquilla de replicación , que se forma cuando la helicasa "descomprime" la molécula de ADN. Dicho daño se repara mediante la replicación inducida por rotura  (BIR ), otro tipo de recombinación homóloga cuyos mecanismos moleculares exactos aún no están claros. Por el momento, se han propuesto tres posibles variantes, y todas comienzan de la misma manera: una de las cadenas de ADN dañadas invade la molécula vecina, pero el mecanismo de formación del bucle D y el curso posterior de los eventos son diferentes para ellos [ 45] .

Se sabe que la vía BIR también puede mantener la longitud de los telómeros en ausencia de (o junto con) la telomerasa . Sin una telomerasa que funcione, los telómeros se acortan con cada ciclo de mitosis, lo que finalmente bloquea el ciclo celular y conduce al envejecimiento celular . En la levadura en ciernes, donde la telomerasa fue inactivada por mutaciones, se observaron dos tipos de células supervivientes que lograron evitar la senescencia por mucho más tiempo al mantener la longitud de los telómeros con BIR [45] .

Mantener la longitud de los telómeros es extremadamente importante para garantizar la inmortalidad celular, por ejemplo, para las células cancerosas. La mayoría de las células cancerosas evitan el acortamiento crítico de los telómeros mediante altos niveles de expresión de telomerasa . Sin embargo, hay cánceres en los que la tumorigénesis está respaldada por formas alternativas de mantener la longitud de los telómeros [46] . Este hecho ha llevado a los científicos a centrarse en la cuestión de si los mecanismos alternativos que mantienen la longitud de los telómeros pueden anular el efecto de algunos fármacos contra el cáncer, como los inhibidores de la telomerasa [47] .

En procariotas

Aunque la recombinación homóloga bacteriana difiere de la de los eucariotas, proporciona igualmente diversidad genética a las bacterias y es su principal mecanismo de reparación del ADN. El proceso GR se estudia mejor en E. coli [50] . El daño del ADN bacteriano bicatenario y monocatenario se repara de dos maneras diferentes: RecBCD y RecF , respectivamente [51] . Ambos métodos involucran una serie de reacciones conocidas como migración del punto de ramificación , durante la cual dos moléculas de ADN de doble cadena intercambian una de sus cadenas, y resolución, donde las dos moléculas cruzadas se separan y se restauran a su doble cadena normal. estado varado. .

RecBCD

La vía RecBCD es la principal vía de recombinación en bacterias que repara muchas roturas de doble cadena causadas por la radiación ultravioleta y otros tipos de radiación, así como por diversos productos químicos [52] [53] [54] . Las lesiones de doble cadena a menudo ocurren durante la replicación del ADN a partir de roturas de una sola cadena, lo que lleva al colapso de la horquilla de replicación y son reparadas por varias vías de GR, incluido RecBCD [55] .

La enzima RecBCD de tres subunidades inicia la recombinación uniéndose al extremo romo o casi romo del dúplex de ADN (el extremo romo es donde ninguna de las dos cadenas sobresale fuera de la molécula). Además, las subunidades RecB y RecD, que tienen actividad helicasa, desenrollan el dúplex, mientras que RecB también puede funcionar como nucleasa. El dúplex se desenrolla hasta que RecBCD encuentra una secuencia de nucleótidos específica (5'-GCTGGTGG-3'), conocida como el sitio Chi [54] .

La colisión con el sitio Chi cambia drásticamente la actividad de la enzima RecBCD [53] [48] [56] . El desenrollado de la cadena se congela durante unos segundos y luego se reanuda a una velocidad aproximadamente la mitad de rápida que al principio. Esto probablemente se deba al hecho de que, después del sitio Chi, la helicasa RecB desenrosca el ADN, que es más lenta que RecD, que desenrolla el ADN en el sitio Chi [57] [58] . El reconocimiento del sitio Chi hace que RecBCD rompa la hebra que contiene el sitio Chi y comience a cargar proteínas RecA en el extremo 3' recién formado. La hebra de nucleoproteína resultante busca una secuencia de ADN similar en el cromosoma homólogo y se inserta en él. El proceso de búsqueda provoca el estiramiento del dúplex de ADN, lo que mejora el reconocimiento homológico ( un mecanismo llamado revisión conformacional ) [59] [60] [61] . La introducción de un filamento de nucleoproteína desplaza una de las cadenas del dúplex del cromosoma homólogo y se forma un bucle D, cuyo corte adicional conducirá a la aparición de la estructura de Holliday [54] . Si las dos moléculas que interactúan difieren, entonces la resolución de la estructura por las proteínas RuvABC- o RecG crea dos moléculas de ADN recombinante de diferentes tipos genéticos (mecanismo recíproco). Sin embargo, también es posible un curso de eventos alternativo: la introducción de una cadena de nucleoproteína 3' con un sitio Chi al final puede provocar la síntesis de ADN y la formación de una horquilla de replicación, pero como resultado, solo un tipo de ADN recombinante se forma (mecanismo no recíproco) [48] .  

Ref

Las bacterias utilizan la vía RecF para reparar lesiones monocatenarias; sin embargo, cuando las mutaciones inactivan la proteína RecBCD y las nucleasas SbcCD y ExoI, las roturas dobles en el ADN también pueden repararse de esta manera [62] . Durante RecF, la helicasa RecQ desenrolla el ADN y la nucleasa RecJ destruye la cadena que mira hacia el extremo 5' de la enzima, dejando intacta la cadena que mira hacia el extremo 3'. Además, muchas proteínas RecA se asientan en esta cadena con la ayuda de proteínas como RecF, RecO y RecR. La hebra de nucleoproteína resultante busca una plantilla de ADN homóloga e intercambia con ella una secuencia de nucleótidos idéntica o aproximadamente idéntica [63] .

Aunque las proteínas y los mecanismos específicos implicados en las vías RecBCD y RecF son diferentes, ambas vías se basan en la inserción de una nucleoproteína dirigida en 3' y ambas implican procesos como la migración del punto de ramificación, la formación de la estructura de Holliday y la resolución de esta. estructura de tipo recíproco y no recíproco [64] [63] .

Migración de puntos de ramificación

Inmediatamente después de la introducción de la cadena, la estructura de Holliday resultante comienza a moverse a lo largo de los dúplex de ADN, entre los cuales se intercambian pares de bases en este momento . Para catalizar la migración de ramificación, la proteína RuvA reconoce y se une a la estructura de Holliday, después de lo cual recluta la proteína RuvB para el proceso, formando el complejo RuvAB. Los dos conjuntos de proteínas RuvB, cada uno formando ATPasas circulares, se cargan en lados opuestos de la estructura de Holliday, donde actúan como dos bombas de energía para el proceso de migración de ramificación. A continuación, dos conjuntos de proteínas RuvA se ensamblan entre los anillos RuvB en el centro de la estructura de Holliday de tal manera que el ADN de la estructura se intercala entre ellos. Dos dúplex recombinantes se desenrollan bajo la acción de RuvA e intercambian secuencias de nucleótidos [65] [66] .

Resolución

En la etapa de resolución de la recombinación, todas las estructuras de Holliday formadas durante la introducción de la hebra se escinden de cierta manera, separando dos moléculas de ADN. Esta escisión se lleva a cabo mediante la interacción de RuvAB con RuvC, que juntos forman el complejo RuvABC. RuvC es una endonucleasa que corta la secuencia de nucleótidos degenerada 5'-(A/T)TT(G/C)-3', que se produce en el ADN aproximadamente una vez cada 64 nucleótidos [66] . Antes de cortar, es probable que RuvC obtenga acceso a la estructura de Holliday al desplazar uno de los dos tetrámeros de RuvA , cubriendo el ADN en esa ubicación [65] . Como resultado de la recombinación, se forma un producto de empalme o un producto de parche, dependiendo de cómo la proteína RuvC corte la estructura de Holliday [66] . Un producto de empalme es aquel que se ha sometido a un proceso de cruce en el que se ha producido una reorganización del material genético alrededor de todo el sitio de recombinación. Los productos de parche no se cruzan y solo se reorganiza una pequeña parte de la cadena [67] .

Promoción de la transferencia de genes

La recombinación homóloga es un método importante para integrar el ADN del donante en el genoma del receptor durante la transferencia horizontal de genes . Por lo general, la recombinación en la transferencia horizontal de genes ocurre solo entre bacterias similares, ya que requiere que el ADN del donante y el receptor sean muy similares [68] . Estudios realizados en varios tipos de bacterias han establecido que existe una relación semi-logarítmica entre la diferencia en las secuencias de ADN del donante y el receptor y la frecuencia de las recombinaciones. Este último es menor, mayor es la diferencia en el genoma del donante y el receptor [69] [70] [71] .

En la conjugación bacteriana , donde el ADN se transfiere entre bacterias a través del contacto directo de célula a célula, la recombinación homóloga promueve la integración de ADN extraño en el genoma a través de la vía RecBCD. La enzima RecBCD promueve la recombinación después de que el ADN se convierte de la forma monocatenaria en la que originalmente entró en la bacteria a la forma bicatenaria durante la replicación. RecBCD también es necesario para la etapa final de la transducción , cuando se lleva a cabo la transferencia horizontal de genes entre bacterias con la ayuda de un virus bacteriófago . El ADN bacteriano es transportado por el virus en la cabeza de la cápside , donde a veces puede empaquetarse incorrectamente de la misma manera que el ADN viral se empaqueta durante la replicación del fago. Cuando un virus infecta a otra bacteria, el ADN de la bacteria huésped anterior ingresa a la célula ya en forma de doble hélice, donde es incorporado por la enzima RevBCD en el genoma del nuevo huésped [54] .

Transformación bacteriana

La transformación bacteriana natural implica la transferencia de ADN de una bacteria donante a una bacteria receptora, donde tanto el donante como el receptor suelen ser de la misma especie . La transformación, a diferencia de la conjugación y la transducción bacterianas, depende de muchos productos genéticos bacterianos que interactúan específicamente durante el proceso [72] . Por lo tanto, la transformación es claramente un mecanismo de adaptación bacteriano para la transferencia de ADN. Para que una bacteria tome e integre el ADN de un donante en un cromosoma mediante recombinación homóloga, primero debe entrar en un estado fisiológico especial llamado competencia. La familia de proteínas RecA/Rad51/DMC1 juega un papel central en la recombinación homóloga durante la transformación, como ocurre en la meiosis y la mitosis eucariotas. Por ejemplo, la proteína RecA es necesaria para la transformación en bacterias como Bacillus subtilis y Streptococcus pneumoniae [73] .

Como parte del proceso de transformación, la proteína RecA interactúa con el ADN monocatenario entrante (ssDNA) en forma de nucleofilamento RecA/ssDNA, que escanea el cromosoma local para identificar regiones homólogas y les lleva ssDNA, donde se produce la recombinación homóloga. [74] .

En virus

La recombinación homóloga es característica de varios grupos de virus. En el ADN de virus como el del herpes , la recombinación se produce de la misma forma que en eucariotas y bacterias [75] . Se sabe que los virus que contienen ARN pueden tener un genoma de polaridad positiva o polaridad negativa [ . Hay evidencia de recombinación en virus cuyo genoma está representado por ARN monocatenario de polaridad positiva, como retrovirus , picornavirus y coronavirus , pero no se sabe si la recombinación homóloga ocurre en virus de ARN con genoma de polaridad negativa, por ejemplo, en el virus de la gripe [76] .

La recombinación en los virus de ARN puede ser precisa o imprecisa. En el primer caso, en la recombinación ARN-ARN, no hay diferencia entre las dos secuencias de ARN parentales, así como tampoco en el entrecruzamiento resultante del proceso de recombinación. Debido a esto, a menudo es difícil determinar la ubicación de las secuencias de cruce. En la recombinación imprecisa, el entrecruzamiento es mucho más fácil de determinar, ya que se puede rastrear la adición de nuevos nucleótidos, la eliminación y otras modificaciones. El nivel de precisión del proceso depende de la secuencia de moléculas de ARN recombinantes: una secuencia rica en adenina y uracilo reduce la precisión del entrecruzamiento [77] [78] .

La recombinación homóloga es importante para la evolución de los virus [77] [79] . Por ejemplo, si los genomas de dos virus con diferentes mutaciones desfavorables se recombinan, pueden formar otro genoma completamente funcional y, en el caso de que dos virus similares infecten la misma célula, su recombinación homóloga puede conducir a un gen exitoso. intercambiar y por lo tanto crear versiones más poderosas de sí mismos [79] .

Además, se ha propuesto la recombinación homóloga como mecanismo por el cual el herpesvirus-6 humano que contiene ADN se integra en los telómeros humanos [80] .

Cuando dos o más virus, cada uno con daño genómico letal, infectan la misma célula huésped, los genomas virales a menudo se acoplan entre sí y se reparan, creando así un fago hijo viable. Este proceso, conocido como pliegue de reactivación, se ha estudiado en varios bacteriófagos, incluido el fago T4 [81] . Las enzimas implicadas en el proceso de reparación del fago T4 son funcionalmente homólogas a las enzimas bacterianas y eucariotas [82] . Para el gen requerido para la reacción de intercambio de cadena, un paso clave en la reparación recombinante homóloga, existe homología funcional de virus a humanos ( uvsX en fago T4; RecA en E. coli y otras bacterias, y rad51 y dmc1 en levadura y otros eucariotas , incluida la persona) [83] . También se ha demostrado la multiplicidad de reactivación en numerosos virus patógenos [84] .

Consecuencias de la disfunción

Sin una recombinación homóloga adecuada, los cromosomas a menudo se desalinean durante la primera fase de la meiosis, lo que provoca la no disyunción y la desalineación de los cromosomas. A su vez, la falta de disyunción puede hacer que el espermatozoide o el óvulo tengan muy pocos o demasiados cromosomas. El síndrome de Down , que es causado por una copia adicional del cromosoma 21,  es solo uno de los muchos trastornos que resultan de una falla del proceso de GH en la meiosis [66] [85] .

La carcinogénesis en humanos es a menudo el resultado de defectos en el mecanismo de recombinación homóloga. Por ejemplo, enfermedades como el síndrome de Bloom , el síndrome de Werner y el síndrome de Rothmund-Thompson son ​​causadas por disfunciones de los genes que codifican proteínas involucradas en la regulación del proceso de GH: BLM , WRN y RECQ4, respectivamente [86] . En las células de pacientes con síndrome de Bloom, que no tienen una copia de trabajo de la proteína BLM, la tasa de recombinación homóloga aumenta en comparación con la norma [87] . Experimentos en ratones deficientes en BLM han sugerido que esta mutación causa cáncer a través de la pérdida de heterocigosis causada por un mayor nivel de recombinación homóloga [88] . La pérdida de heterocigosidad es la pérdida de uno de los alelos de un gen en particular. Si el alelo perdido contribuye a la supresión del tumor, como el gen de la proteína del retinoblastoma , entonces esta pérdida de heterocigosidad puede conducir al cáncer [1] .

La eficiencia de la reparación del ADN disminuye con una disminución en la tasa de recombinación homóloga [1] , lo que también puede conducir al cáncer [89] , por ejemplo, en el caso de BRCA1 y BRCA2 , dos supresores de tumores  similares , cuyo mal funcionamiento se asocia con una probabilidad significativamente mayor de cáncer de mama y de ovarios . Las células con este mal funcionamiento tienen un nivel reducido de recombinación homóloga y una mayor sensibilidad a la radiación ionizante , lo que inevitablemente significa una mayor susceptibilidad al cáncer [89] . Dado que la única función conocida de BRCA2 es facilitar el inicio de la recombinación homóloga, los investigadores sugirieron que un estudio más detallado de esta proteína puede ser la clave para comprender las causas del cáncer de mama y de ovario [89] .

Conservadurismo evolutivo

Aunque el mecanismo por el cual ocurre la recombinación varía mucho, está presente en todos los dominios de la vida [90] . Según la similitud de sus secuencias de aminoácidos, se pueden encontrar homólogos de varias proteínas en diferentes dominios de la vida, lo que demuestra que aparecieron hace mucho tiempo y que desde entonces han evolucionado a partir de ancestros de proteínas comunes [90] .

La familia RecA de proteínas recombinasas se encuentra en casi todos los organismos: RecA en bacterias, Rad51 y DMC1 en eucariotas, RadA en arqueas y UvsX en el fago T4 [91] . En los tres dominios, se pueden rastrear proteínas relacionadas que se unen al ADN monocatenario , que desempeñan un papel en la recombinación y muchos otros procesos [92] ; Rad54, Mre11 , Rad50 y otras proteínas también se han encontrado en arqueas y eucariotas [90] [91] [93] .

La familia de proteínas RecA recombinasa

Se cree que las proteínas de la familia RecA descienden de un ancestro de recombinasa común. Esta familia incluye proteínas RecA de bacterias, proteínas Rad51 y Dmc1 de eucariotas y proteínas RadA de arqueas y varias proteínas parálogas . Los estudios de modelado de las relaciones evolutivas entre Rad51, Dmc1 y RadA sugieren que comparten un ancestro molecular común. Dentro de esta familia de proteínas, Rad51 y Dmc1 se agrupan en un clado separado de RadA . Una razón para agrupar estas tres proteínas es que todas tienen un motivo hélice-giro-hélice modificado que ayuda a las proteínas a unirse al ADN hacia su extremo N [90] . Se ha propuesto una antigua duplicación eucariótica de RecA y mutaciones posteriores como el origen probable de los genes modernos Rad51 y Dmc1 [90] .

Estas proteínas suelen tener secuencias conservadas durante mucho tiempo conocidas como el dominio RecA/Rad51 , que contiene dos secuencias de motivos : el motivo Walker-A y el motivo Walker-B . Los motivos A y B permiten que los miembros del dominio RecA/Rad51 se unan e hidrolicen ATP [90] [94] .

Proteínas específicas de la meiosis

El descubrimiento de la proteína Dmc1 en varias especies de Giardia , uno de los primeros eucariotas protozoarios , sugiere que la recombinación homóloga meiótica y, por lo tanto, la meiosis misma, surgió muy temprano en la evolución eucariota [95] . Además de los estudios sobre Dmc1, los estudios sobre la proteína Spo11 han proporcionado información sobre el origen de la recombinación meiótica [96] . Spo11 ( topoisomerasa tipo II ) puede iniciar la recombinación homóloga durante la meiosis al crear rupturas de doble cadena específicas en el ADN [23] . Los árboles filogenéticos basados ​​en la secuencia del gen Spo11 son similares en animales, hongos , plantas , protistas y arqueas, y han llevado a los científicos a creer que la versión moderna de Spo11 apareció en el último ancestro común de eucariotas y arqueas [96] .

Aplicación en tecnología

Orientación genética

Muchos métodos para introducir secuencias de ADN en un organismo para crear ADN recombinante y organismos modificados genéticamente utilizan el proceso de recombinación homóloga [97] . También llamada orientación genética , la técnica es especialmente común en la genética de levaduras y ratones . El método de selección genética en ratones knockout (modificados genéticamente) a través de células madre embrionarias proporciona material genético (principalmente con fines terapéuticos) que reprime el gen objetivo del ratón mediante el principio de recombinación homóloga. El ratón actúa así como un modelo de trabajo para comprender el funcionamiento de genes específicos de mamíferos. Mario Capecchi , Martin Evans y Oliver Smithies recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2007 por descubrir cómo se puede utilizar la recombinación homóloga para editar el genoma del ratón [98] .

Los avances en las tecnologías de orientación genética que utilizan el mecanismo de recombinación homóloga han llevado al desarrollo de una nueva ola de modelos isogénicos más precisos de enfermedades humanas (es decir, células seleccionadas o diseñadas para crear un modelo genético más preciso de enfermedades hereditarias ) . Estos modelos de células humanas diseñadas reflejan con mayor precisión la genética de la enfermedad que sus predecesores en ratones, debido en gran parte al interés en las mutaciones endógenas que ocurren de la misma manera que en pacientes reales, y al hecho de que se basan en el genoma humano. , no en el ratón. Además, algunas tecnologías permiten el uso del método knock-in en mutaciones específicas, y no solo knockout, como ocurría en versiones anteriores de la orientación genética [99] .

Ingeniería de proteínas

La ingeniería de proteínas con recombinación homóloga crea proteínas quiméricas mediante el intercambio de fragmentos de dos proteínas originales. Estos métodos explotan el hecho de que la recombinación puede conducir a un alto grado de diversidad de secuencias mientras se mantiene la capacidad de las proteínas para plegarse [100] . Esto contrasta con otras técnicas de ingeniería de proteínas, como la mutagénesis puntual aleatoria , en la que la probabilidad de conservar la función de las proteínas disminuye exponencialmente a medida que aumenta el número de sustituciones de aminoácidos [101] . Las quimeras creadas conservan la capacidad de funcionar normalmente debido a que los fragmentos parentales tienen un alto conservadurismo estructural y evolutivo . Estos bloques de construcción recombinantes retienen interacciones estructuralmente importantes, como los puntos de contacto físico de los aminoácidos. Los métodos computacionales como SCHEMA y el análisis de asociación estadística (SCA) se pueden utilizar para identificar fragmentos estructurales adecuados para la recombinación [102] [103] [104] .

Se utilizan métodos basados ​​en la recombinación homóloga para crear nuevas proteínas [102] . En un estudio publicado en 2007, los investigadores lograron crear una quimera a partir de dos enzimas involucradas en la biosíntesis de isoprenoides  , una clase diversa de compuestos que incluyen hormonas , pigmentos visuales y ciertas feromonas . Las proteínas quiméricas adquirieron la capacidad de catalizar importantes reacciones de biosíntesis de isoprenoides  , una de las vías biosintéticas más diversas de la naturaleza, capacidad que estaba ausente en las proteínas parentales [105] . La ingeniería de proteínas basada en la recombinación también crea enzimas quiméricas con nuevas funciones, miembros de un grupo de proteínas conocidas como la familia del citocromo P450 [106] , que en el cuerpo humano está involucrada en la desintoxicación de compuestos extraños como drogas, fármacos, aditivos alimentarios y conservantes [21] .

Terapia contra el cáncer

Las células cancerosas con mutaciones BRCA tienen anomalías en el proceso de recombinación homóloga, y se están desarrollando y utilizando con éxito fármacos que aprovechan estas deficiencias para el tratamiento del cáncer [107] [108] . Olaparib un inhibidor de PARP1 , inhibe o detiene por completo el crecimiento tumoral en los cánceres de mama , ovario y próstata causados ​​por mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 necesarios para la GH. Si BRCA1 o BRCA2 están ausentes, otros tipos de reparación del ADN deberían compensar esta deficiencia, como la reparación por escisión de base (BER) para reparar el daño en la horquilla de replicación, o la unión de extremos no homólogos en el caso de roturas de doble cadena [107]. ] . Al inhibir la BER en las células con deficiencia de GH, el olaparib activa el principio de letalidad sintética (combinación de dos o más mutaciones que conducen a la muerte celular) para destruir las células cancerosas. Aunque los inhibidores de PARP1 representan un nuevo enfoque para la terapia del cáncer, los científicos dicen que pueden no ser efectivos en el tratamiento del cáncer metastásico avanzado [107] . Las células cancerosas pueden volverse resistentes a los inhibidores de PARP1 si sufren una deleción durante la mutación del gen BRCA2, restaurando así la capacidad de recombinación homóloga y socavando el efecto de la letalidad sintética [109] .

Notas

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Alberts et al., 2013 , pág. 466-484.
  2. ↑ Capecchi MR Alteración del genoma por recombinación homóloga.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 1989. - vol. 244, núm. 4910 . - Pág. 1288-1292. — PMID 2660260 .
  3. ↑ Smithies O. , Gregg RG , Boggs SS , Koralewski MA , Kucherlapati RS Inserción de secuencias de ADN en el locus de beta-globina cromosómica humana mediante recombinación homóloga.  (Inglés)  // Naturaleza. - 1985. - vol. 317, núm. 6034 . - Pág. 230-234. —PMID 2995814 .
  4. ↑ Orr-Weaver TL , Szostak JW , Rothstein RJ Transformación de levadura: un sistema modelo para el estudio de la recombinación.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 1981. - vol. 78, núm. 10 _ - Pág. 6354-6358. —PMID 6273866 .
  5. ↑ Orr-Weaver TL , Szostak JW Recombinación de levadura: la asociación entre la reparación de brechas de doble hebra y el entrecruzamiento.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 1983. - vol. 80, núm. 14 _ - Pág. 4417-4421. —PMID 6308623 .
  6. ↑ 1 2 Szostak JW , Orr-Weaver TL , Rothstein RJ , Stahl FW El modelo de reparación de ruptura de doble cadena para la recombinación.  (Inglés)  // Celular. - 1983. - vol. 33, núm. 1 . - Pág. 25-35. —PMID 6380756 .
  7. ↑ Resnick MA La reparación de roturas de doble cadena en el ADN; un modelo que implica recombinación.  (Inglés)  // Revista de biología teórica. - 1976. - vol. 59, núm. 1 . - Pág. 97-106. — PMID 940351 .
  8. ↑ Jasin M. , Rothstein R. Reparación de roturas de cadenas mediante recombinación homóloga.  (Inglés)  // Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología. - 2013. - Vol. 5, núm. 11 _ - P. 012740. - doi : 10.1101/cshperspect.a012740 . — PMID 24097900 .
  9. ↑ Bateson P. William Bateson: un biólogo adelantado a su tiempo.  (Inglés)  // Revista de genética. - 2002. - vol. 81, núm. 2 . - Pág. 49-58. —PMID 12532036 .
  10. ↑ Reginald Crundall Punnett . NAHSTE, Universidad de Edimburgo. Fecha de acceso: 3 de julio de 2010. Archivado desde el original el 25 de noviembre de 2010.
  11. ↑ Lobo I., Shaw K. Thomas Hunt Morgan, recombinación genética y mapeo de genes  //  Nature Education: revista. - 2008. - Vol. 1 , no. 1 .
  12. ↑ 1 2 Coe E. , Kass LB Prueba de intercambio físico de genes en los cromosomas.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2005. - vol. 102, núm. 19 _ - Pág. 6641-6646. -doi : 10.1073 / pnas.0407340102 . — PMID 15867161 .
  13. ↑ Creighton HB , McClintock B. Una correlación de entrecruzamiento citológico y genético en Zea Mays.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 1931. - Vol. 17, núm. 8 _ - Pág. 492-497. —PMID 16587654 .
  14. ↑ Stern C. Zytologisch-genetische untersuchungen alsbeweise fur die Morgansche theorie des faktoraustauschs  (alemán)  // Biol. Zentbl. : tienda. - 1931. - Bd. 51 . - S. 547-587 .
  15. ↑ El desarrollo de la genética bacteriana . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. Consultado el 3 de julio de 2010. Archivado desde el original el 9 de junio de 2010.
  16. ↑ El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1958 . premio nobel.org. Fecha de acceso: 3 de julio de 2010. Archivado desde el original el 19 de febrero de 2007.
  17. ↑ 1 2 3 Haber JE , Ira G. , Malkova A. , Sugawara N. Reparación de una rotura cromosómica de doble hebra mediante recombinación homóloga: revisión del modelo de Robin Holliday.  (inglés)  // Transacciones filosóficas de la Royal Society of London. Serie B, Ciencias biológicas. - 2004. - vol. 359, núm. 1441 . - Pág. 79-86. -doi : 10.1098 / rstb.2003.1367 . —PMID 15065659 .
  18. ↑ Lodish H., Berk A., Zipursky SL, Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. 12.5: Recombinación entre sitios de ADN homólogos: roturas de doble cadena en el inicio de la recombinación de ADN // Biología celular molecular  (neopr.) . — 4to. — WH Freeman and Company, 2000. - ISBN 0-7167-3136-3 .
  19. ↑ Griffiths AJF et al. 8: Mutaciones cromosómicas: reordenamientos cromosómicos // Análisis genético moderno  (neopr.) . — WH Freeman and Company, 1999. - ISBN 0-7167-3118-5 .
  20. ↑ Khanna KK , Jackson SP Roturas de doble cadena de ADN: señalización, reparación y conexión con el cáncer.  (Inglés)  // Genética de la naturaleza. - 2001. - vol. 27, núm. 3 . - Pág. 247-254. -doi : 10.1038/ 85798 . —PMID 11242102 .
  21. ↑ 1 2 3 Nelson DL, Cox MM. Principios de Bioquímica  (neopr.) . — 4to. - Freeman, 2005. - S. 980-981. - ISBN 978-0-7167-4339-2 .
  22. ↑ Marcon E. , Moens PB La evolución de la meiosis: reclutamiento y modificación de proteínas de reparación de ADN somáticas.  (inglés)  // BioEssays: noticias y reseñas en biología molecular, celular y del desarrollo. - 2005. - vol. 27, núm. 8 _ - Pág. 795-808. doi : 10.1002 / bies.20264 . —PMID 16015600 .
  23. ↑ 1 2 Keeney S. , Giroux CN , Kleckner N. Las roturas de doble cadena de ADN específicas de la meiosis son catalizadas por Spo11, un miembro de una familia de proteínas ampliamente conservada.  (Inglés)  // Celular. - 1997. - vol. 88, núm. 3 . - Pág. 375-384. —PMID 9039264 .
  24. ↑ Longhese MP , Bonetti D. , Guerini I. , Manfrini N. , Clerici M. Roturas de doble cadena de ADN en la meiosis: verificación de su formación, procesamiento y reparación.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2009. - Vol. 8, núm. 9 _ - Pág. 1127-1138. -doi : 10.1016/ j.dnarep.2009.04.005 . —PMID 19464965 .
  25. ↑ Cahill LP , Mariana JC , Mauléon P. Poblaciones foliculares totales en ovejas de tasas de ovulación altas y bajas.  (inglés)  // Revista de reproducción y fertilidad. - 1979. - vol. 55, núm. 1 . - Pág. 27-36. —PMID 423159 .
  26. ↑ 1 2 Shrivastav M. , De Haro LP , Nickoloff JA Regulación de la elección de la ruta de reparación de roturas de doble cadena del ADN.  (Inglés)  // Investigación celular. - 2008. - Vol. 18, núm. 1 . - Pág. 134-147. -doi : 10.1038/ cr.2007.111 . — PMID 18157161 .
  27. ↑ 1 2 Mimitou EP , Symington LS Las nucleasas y las helicasas ocupan un lugar central en la recombinación homóloga.  (Inglés)  // Tendencias en ciencias bioquímicas. - 2009. - Vol. 34, núm. 5 . - Pág. 264-272. -doi : 10.1016/ j.tibs.2009.01.010 . —PMID 19375328 .
  28. ↑ Huertas P. , Cortés-Ledesma F. , Sartori AA , Aguilera A. , Jackson SP CDK apunta a Sae2 para controlar la resección del extremo del ADN y la recombinación homóloga.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2008. - Vol. 455, núm. 7213 . - Pág. 689-692. -doi : 10.1038/ naturaleza07215 . — PMID 18716619 .
  29. ↑ Ragu Sandrine , Matos-Rodrigues Gabriel , Thomas Melissa , Lopez Bernard S. Recombinación homóloga en células de mamíferos: de los mecanismos moleculares a la patología  //  Estabilidad del genoma. - 2021. - Pág. 367-392 . -doi : 10.1016/ B978-0-323-85679-9.00020-9 .
  30. ↑ Decottignies A. Mecanismos alternativos de unión de extremos: una perspectiva histórica.  (inglés)  // Fronteras en genética. - 2013. - Vol. 4 . - Pág. 48-48 . -doi : 10.3389/ fgene.2013.00048 . — PMID 23565119 .
  31. ↑ Blokhina Yana P. , Buchwalter Abigail. Moviéndose rápido y rompiendo cosas: Incidencia y reparación del daño del ADN dentro de las repeticiones del ADN ribosómico  //  Investigación de mutaciones/Mecanismos fundamentales y moleculares de la mutagénesis. - 2020. - mayo ( vol. 821 ). — Pág. 111715 . — ISSN 0027-5107 . -doi : 10.1016/ j.mrfmmm.2020.111715 .
  32. ↑ Shibata A. , Conrad S. , Birraux J. , Geuting V. , Barton O. , Ismail A. , Kakarougkas A. , Meek K. , Taucher-Scholz G. , Löbrich M. , Jeggo PA Factores que determinan la duplicación del ADN Elección de la vía de reparación de rotura de hebras en la fase G2.  (Inglés)  // El Diario EMBO. - 2011. - 16 de marzo ( vol. 30 , no. 6 ). - P. 1079-1092 . -doi : 10.1038/ emboj.2011.27 . — PMID 21317870 .
  33. ↑ 1 2 3 4 Sung P. , Klein H. Mecanismo de recombinación homóloga: mediadores y helicasas asumen funciones reguladoras.  (Inglés)  // Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular. - 2006. - vol. 7, núm. 10 _ - Pág. 739-750. -doi : 10.1038/ nrm2008 . —PMID 16926856 .
  34. ↑ Wold MS Replication protein A: una proteína heterotrimérica de unión a ADN monocatenaria necesaria para el metabolismo del ADN eucariótico.  (Inglés)  // Revisión anual de bioquímica. - 1997. - vol. 66. - Pág. 61-92. -doi : 10.1146 / annurev.biochem.66.1.61 . — PMID 9242902 .
  35. ↑ McMahill MS , Sham CW , Bishop DK Recocido de hebras dependiente de síntesis en meiosis.  (Inglés)  // Biblioteca Pública de Ciencias Biología. - 2007. - vol. 5, núm. 11 _ — Pág. e299. -doi : 10.1371 / journal.pbio.0050299 . —PMID 17988174 .
  36. ↑ Bärtsch S. , Kang LE , Symington LS RAD51 es necesario para la reparación de brechas de ADN de doble cadena de plásmido a partir de plantillas cromosómicas o de plásmido.  (Inglés)  // Biología molecular y celular. - 2000. - vol. 20, núm. 4 . - Pág. 1194-1205. —PMID 10648605 .
  37. ↑ 1 2 3 Helleday T. , Lo J. , van Gent DC , Engelward BP Reparación de ruptura de doble cadena de ADN: desde la comprensión mecánica hasta el tratamiento del cáncer.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2007. - vol. 6, núm. 7 . - Pág. 923-935. -doi : 10.1016/ j.dnarep.2007.02.006 . — PMID 17363343 .
  38. ↑ 1 2 Andersen SL , Sekelsky J. Recombinación meiótica versus mitótica: dos rutas diferentes para la reparación de roturas de doble cadena: las diferentes funciones de la reparación de DSB meiótica versus mitótica se reflejan en diferentes vías de uso y diferentes resultados.  (inglés)  // BioEssays: noticias y reseñas en biología molecular, celular y del desarrollo. - 2010. - Vol. 32, núm. 12 _ - Pág. 1058-1066. - doi : 10.1002/bies.201000087 . —PMID 20967781 .
  39. ↑ Allers T. , Lichten M. Tiempo diferencial y control de la recombinación cruzada y no cruzada durante la meiosis.  (Inglés)  // Celular. - 2001. - vol. 106, núm. 1 . - Pág. 47-57. — PMID 11461701 .
  40. ↑ Razin S. V., Bystritsky A. A. Cromatina: un genoma empaquetado. — M. : BINOM. Laboratorio del Conocimiento, 2013. - P. 148. - 172 p. — ISBN 978-5-9963-1611-3 .
  41. ↑ Haberlab. Recocido de una sola hebra . Universidad Brandeis. Consultado el 3 de julio de 2010. Archivado desde el original el 19 de enero de 2015.
  42. ↑ 1 2 3 Lyndaker AM , Alani E. Una historia de colas: conocimientos sobre la coordinación del procesamiento del extremo 3' durante la recombinación homóloga.  (inglés)  // BioEssays: noticias y reseñas en biología molecular, celular y del desarrollo. - 2009. - Vol. 31, núm. 3 . - Pág. 315-321. - doi : 10.1002/bies.200800195 . — PMID 19260026 .
  43. ↑ Mimitou EP , Resección del extremo del ADN de Symington LS : muchas nucleasas hacen que el trabajo sea ligero.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2009. - Vol. 8, núm. 9 _ - Pág. 983-995. -doi : 10.1016/ j.dnarep.2009.04.017 . —PMID 19473888 .
  44. ↑ Pâques F. , Haber JE Múltiples vías de recombinación inducidas por roturas de doble cadena en Saccharomyces cerevisiae.  (Inglés)  // Revisiones de microbiología y biología molecular: MMBR. - 1999. - vol. 63, núm. 2 . - Pág. 349-404. —PMID 10357855 .
  45. ↑ 1 2 McEachern MJ , Haber JE Ruptura inducida por replicación y elongación de telómeros recombinantes en levadura.  (Inglés)  // Revisión anual de bioquímica. - 2006. - vol. 75. - Pág. 111-135. -doi : 10.1146 / annurev.biochem.74.082803.133234 . —PMID 16756487 .
  46. ↑ Morrish TA , Greider CW Los telómeros cortos inician la recombinación de telómeros en células primarias y tumorales.  (Inglés)  // Genética PLoS. - 2009. - Vol. 5, núm. 1 . — Pág. e1000357. -doi : 10.1371 / journal.pgen.1000357 . — PMID 19180191 .
  47. ↑ Muntoni A. , Reddel RR Los primeros detalles moleculares de ALT en células tumorales humanas.  (Inglés)  // Genética molecular humana. - 2005. - vol. 14 n.º de especificación 2.- Pág. 191-196. doi : 10.1093 / hmg/ddi266 . — PMID 16244317 .
  48. ↑ 1 2 3 Amundsen SK , Taylor AF , Reddy M. , Smith GR Señalización de intersubunidades en la enzima RecBCD, una máquina de proteína compleja regulada por puntos calientes de Chi.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2007. - vol. 21, núm. 24 . - Pág. 3296-3307. -doi : 10.1101/ gad.1605807 . —PMID 18079176 .
  49. ↑ Singleton MR , Dillingham MS , Gaudier M. , Kowalczykowski SC , Wigley DB La estructura cristalina de la enzima RecBCD revela una máquina para procesar roturas de ADN.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2004. - vol. 432, núm. 7014 . - Pág. 187-193. -doi : 10.1038/ naturaleza02988 . —PMID 15538360 .
  50. ↑ Kowalczykowski SC , Dixon DA , Eggleston AK , Lauder SD , Rehrauer WM Bioquímica de la recombinación homóloga en Escherichia coli.  (Inglés)  // Revisiones microbiológicas. - 1994. - vol. 58, núm. 3 . - Pág. 401-465. —PMID 7968921 .
  51. ↑ Rocha EP , Cornet E. , Michel B. Análisis comparativo y evolutivo de los sistemas de recombinación homóloga bacteriana.  (Inglés)  // Genética PLoS. - 2005. - vol. 1, no. 2 . — Pág. e15. -doi : 10.1371 / journal.pgen.0010015 . — PMID 16132081 .
  52. ↑ Cromie GA Ubicuidad filogenética y barajado de los complejos de recombinación bacterianos RecBCD y AddAB.  (Inglés)  // Revista de bacteriología. - 2009. - Vol. 191, núm. 16 _ - Pág. 5076-5084. -doi : 10.1128/ JB.00254-09 . —PMID 19542287 .
  53. ↑ 1 2 Smith GR Cómo la enzima RecBCD y Chi promueven la reparación y recombinación de roturas de ADN: la visión de un biólogo molecular.  (Inglés)  // Revisiones de microbiología y biología molecular: MMBR. - 2012. - vol. 76, núm. 2 . - Pág. 217-228. -doi : 10.1128/ MMBR.05026-11 . —PMID 22688812 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Dillingham MS , Kowalczykowski SC Enzima RecBCD y reparación de roturas de ADN de doble cadena.  (Inglés)  // Revisiones de microbiología y biología molecular: MMBR. - 2008. - Vol. 72, núm. 4 . - Pág. 642-671. -doi : 10.1128/ MMBR.00020-08 . —PMID 19052323 .
  55. ↑ Michel B. , Boubakri H. , Baharoglu Z. , LeMasson M. , Lestini R. Proteínas de recombinación y rescate de horquillas de replicación detenidas.  (Inglés)  // Reparación del ADN. - 2007. - vol. 6, núm. 7 . - Pág. 967-980. -doi : 10.1016/ j.dnarep.2007.02.016 . — PMID 17395553 .
  56. ↑ Spies M. , Bianco PR , Dillingham MS , Handa N. , Baskin RJ , Kowalczykowski SC Un acelerador molecular: el chi del punto de acceso de recombinación controla la translocación del ADN por la helicasa RecBCD.  (Inglés)  // Celular. - 2003. - vol. 114, núm. 5 . - Pág. 647-654. — PMID 13678587 .
  57. ↑ Taylor AF , Smith GR La enzima RecBCD es una ADN helicasa con motores rápidos y lentos de polaridad opuesta.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2003. - vol. 423, núm. 6942 . - Pág. 889-893. -doi : 10.1038/ naturaleza01674 . — PMID 12815437 .
  58. ↑ Spies M. , Amitani I. , Baskin RJ , Kowalczykowski SC La enzima RecBCD cambia las subunidades motoras principales en respuesta al reconocimiento chi.  (Inglés)  // Celular. - 2007. - vol. 131, núm. 4 . - Pág. 694-705. -doi : 10.1016 / j.cell.2007.09.023 . — PMID 18022364 .
  59. ↑ Savir Y. , Tlusty T. Búsqueda de homología mediada por RecA como un sistema de detección de señales casi óptimo.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2010. - Vol. 40, núm. 3 . - Pág. 388-396. -doi : 10.1016/ j.molcel.2010.10.020 . —PMID 21070965 .
  60. ↑ Rambo RP , Williams GJ , Tainer JA Lograr la fidelidad en la recombinación homóloga a pesar de la extrema complejidad: decisiones informadas mediante perfiles moleculares.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2010. - Vol. 40, núm. 3 . - Pág. 347-348. -doi : 10.1016/ j.molcel.2010.10.032 . —PMID 21070960 .
  61. ↑ De Vlaminck I. , van Loenhout MT , Zweifel L. , den Blanken J. , Hooning K. , Hage S. , Kerssemakers J. , Dekker C. Mecanismo de reconocimiento de homología en la recombinación de ADN a partir de experimentos de moléculas duales.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2012. - vol. 46, núm. 5 . - Pág. 616-624. -doi : 10.1016/ j.molcel.2012.03.029 . —PMID 22560720 .
  62. ↑ Morimatsu K. , Kowalczykowski SC Las proteínas RecFOR cargan la proteína RecA en el ADN vacío para acelerar el intercambio de cadenas de ADN: un paso universal de la reparación recombinacional.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2003. - vol. 11, núm. 5 . - Pág. 1337-1347. —PMID 12769856 .
  63. ↑ 1 2 Handa N. , Morimatsu K. , Lovett ST , Kowalczykowski SC Reconstitución de los pasos iniciales de la reparación de roturas de dsDNA por la vía RecF de E. coli.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2009. - Vol. 23, núm. 10 _ - Pág. 1234-1245. -doi : 10.1101/ gad.1780709 . —PMID 19451222 .
  64. ↑ Hiom K. Reparación de ADN: enfoques comunes para reparar roturas de doble cadena.  (Inglés)  // Biología actual : CB. - 2009. - Vol. 19, núm. 13 _ - Pág. 523-525. -doi : 10.1016 / j.cub.2009.06.009 . —PMID 19602417 .
  65. ↑ 1 2 West SC Vistas moleculares de las proteínas de recombinación y su control.  (Inglés)  // Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular. - 2003. - vol. 4, núm. 6 _ - Pág. 435-445. doi : 10.1038 / nrm1127 . —PMID 12778123 .
  66. ↑ 1 2 3 4 James D. Watson, Tania A. Baker, Stephen P. Bell, Alexander Gann, Michael Levine, Richard Losick. Biología Molecular del Gen  (neopr.) . — 5to. - Pearson/Benjamin Cummings, 2003. - S. 259-291. - ISBN 978-0-8053-4635-0 .
  67. ↑ Gumbiner-Russo LM , Rosenberg SM Análisis físicos de productos de recombinación heterodúplex de E. coli in vivo: sobre la prevalencia de parches de 5' y 3'.  (Inglés)  // Biblioteca Pública de Ciencias UNO. - 2007. - vol. 2, núm. 11 _ - Pág. e1242. - doi : 10.1371/journal.pone.0001242 . —PMID 18043749 .
  68. ↑ Thomas CM , Nielsen KM Mecanismos y barreras para la transferencia horizontal de genes entre bacterias.  (Inglés)  // Reseñas de la naturaleza. microbiología. - 2005. - vol. 3, núm. 9 _ - Pág. 711-721. -doi : 10.1038 / nrmicro1234 . — PMID 16138099 .
  69. ↑ Vulić M. , Dionisio F. , Taddei F. , Radman M. Claves moleculares de la especiación: polimorfismo de ADN y el control del intercambio genético en enterobacterias.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 1997. - vol. 94, núm. 18 _ - Pág. 9763-9767. —PMID 9275198 .
  70. ↑ Majewski J. , Cohan FM El efecto de la reparación de desajustes y la formación de heterodúplex en el aislamiento sexual en Bacillus.  (Inglés)  // Genética. - 1998. - vol. 148, núm. 1 . - Pág. 13-18. — PMID 9475717 .
  71. ↑ Majewski J. , Zawadzki P. , Pickerill P. , Cohan FM , Dowson CG Barreras para el intercambio genético entre especies bacterianas: transformación de Streptococcus pneumoniae.  (Inglés)  // Revista de bacteriología. - 2000. - vol. 182, núm. 4 . - Pág. 1016-1023. —PMID 10648528 .
  72. ↑ Chen I. , Dubnau D. Adquisición de ADN durante la transformación bacteriana.  (Inglés)  // Reseñas de la naturaleza. microbiología. - 2004. - vol. 2, núm. 3 . - Pág. 241-249. -doi : 10.1038/ nrmicro844 . — PMID 15083159 .
  73. ↑ Claverys JP , Martin B. , Polard P. La maquinaria de transformación genética: composición, localización y mecanismo.  (Inglés)  // Revisiones de microbiología FEMS. - 2009. - Vol. 33, núm. 3 . - Pág. 643-656. -doi : 10.1111 / j.1574-6976.2009.00164.x . — PMID 19228200 .
  74. ↑ Kidane D. , Graumann PL Proteína intracelular y dinámica del ADN en células competentes de Bacillus subtilis.  (Inglés)  // Celular. - 2005. - vol. 122, núm. 1 . - Pág. 73-84. -doi : 10.1016 / j.cell.2005.04.036 . — IDPM 16009134 .
  75. ↑ Fleischmann Jr WR 43 // Microbiología médica  . — 4to. - Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston, 1996. - ISBN 0-9631172-1-1 .
  76. ↑ Boni MF , de Jong MD , van Doorn HR , Holmes EC Pautas para identificar eventos de recombinación homóloga en el virus de la influenza A.  (Inglés)  // Biblioteca Pública de Ciencias UNO. - 2010. - Vol. 5, núm. 5 . — Pág. e10434. - doi : 10.1371/journal.pone.0010434 . —PMID 20454662 .
  77. ↑ 1 2 Nagy PD , Bujarski JJ Recombinación de ARN homólogo en el virus del mosaico del bromo: las secuencias ricas en AU disminuyen la precisión de los cruces.  (Inglés)  // Revista de virología. - 1996. - vol. 70, núm. 1 . - Pág. 415-426. —PMID 8523555 .
  78. ↑ Chetverin AB El rompecabezas de la recombinación de ARN.  (inglés)  // Letras FEBS. - 1999. - vol. 460, núm. 1 . - Pág. 1-5. —PMID 10571050 .
  79. ^ 1 2 Roossinck MJ Mecanismos de evolución de virus de plantas.  (Inglés)  // Revisión anual de fitopatología. - 1997. - vol. 35. - Pág. 191-209. -doi : 10.1146 / annurev.phyto.35.1.191 . —PMID 15012521 .
  80. ↑ Arbuckle JH , Medveczky PG La biología molecular de la latencia del herpesvirus-6 humano y la integración de los telómeros.  (Inglés)  // Microbios e infección / Institut Pasteur. - 2011. - vol. 13, núm. 8-9 . - Pág. 731-741. -doi : 10.1016/ j.micinf.2011.03.006 . —PMID 21458587 .
  81. ↑ Bernstein C. Reparación de ácido desoxirribonucleico en bacteriófagos.  (Inglés)  // Revisiones microbiológicas. - 1981. - vol. 45, núm. 1 . - Pág. 72-98. —PMID 6261109 .
  82. ↑ Bernstein C, Bernstein H. Reparación de ADN en bacteriófagos. En: Nickoloff JA, Hoekstra MF (Eds.) Daño y reparación del ADN, Vol.3. Avances de los fagos a los humanos. Humana Press, Totowa, Nueva Jersey. - 2001. - P. 1–19. — ISBN 978-0896038035 .
  83. ↑ Story RM , Bishop DK , Kleckner N. , Steitz TA Relación estructural de las proteínas RecA bacterianas con las proteínas de recombinación del bacteriófago T4 y la levadura.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 1993. - vol. 259, núm. 5103 . - Pág. 1892-1896. —PMID 8456313 .
  84. ↑ Michod RE , Bernstein H. , Nedelcu AM Valor adaptativo del sexo en patógenos microbianos.  (inglés)  // Infección, genética y evolución: revista de epidemiología molecular y genética evolutiva en enfermedades infecciosas. - 2008. - Vol. 8, núm. 3 . - Pág. 267-285. -doi : 10.1016/ j.meegid.2008.01.002 . — PMID 18295550 .
  85. ↑ Lamb NE , Yu K. , Shaffer J. , Feingold E. , Sherman SL Asociación entre la edad materna y la recombinación meiótica para la trisomía 21.  //  Revista estadounidense de genética humana. - 2005. - vol. 76, núm. 1 . - Pág. 91-99. -doi : 10.1086/ 427266 . —PMID 15551222 .
  86. ↑ Laboratorio de Cold Spring Harbor. Helicasas humanas RecQ, recombinación homóloga e inestabilidad genómica . ScienceDaily (2007). Consultado el 3 de julio de 2010. Archivado desde el original el 10 de septiembre de 2015.
  87. ↑ Modesti M. , Kanaar R. Recombinación homóloga: de organismos modelo a enfermedades humanas.  (Inglés)  // Biología del genoma. - 2001. - vol. 2, núm. 5 . - Pág. 1014. - PMID 11387040 .
  88. ↑ Luo G. , Santoro IM , McDaniel LD , Nishijima I. , Mills M. , Youssoufian H. , Vogel H. , Schultz RA , Bradley A. Predisposición al cáncer causada por una recombinación mitótica elevada en ratones Bloom.  (Inglés)  // Genética de la naturaleza. - 2000. - vol. 26, núm. 4 . - Pág. 424-429. -doi : 10.1038/ 82548 . —PMID 11101838 .
  89. ↑ 1 2 3 Powell SN , Kachnic LA Roles de BRCA1 y BRCA2 en la recombinación homóloga, la fidelidad de replicación del ADN y la respuesta celular a la radiación ionizante.  (Inglés)  // Oncogén. - 2003. - vol. 22, núm. 37 . - Pág. 5784-5791. -doi : 10.1038 / sj.onc.1206678 . — PMID 12947386 .
  90. ↑ 1 2 3 4 5 6 Lin Z. , Kong H. , Nei M. , Ma H. Orígenes y evolución de la familia de genes recA/RAD51: evidencia de duplicación de genes antiguos y transferencia de genes endosimbiótica.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2006. - vol. 103, núm. 27 . - Pág. 10328-10333. -doi : 10.1073/ pnas.0604232103 . —PMID 16798872 .
  91. ↑ 12 PMID 19282450 _
  92. ↑ Rolfsmeier ML , Haseltine CA La proteína de unión a ADN monocatenario de Sulfolobus solfataricus actúa en el paso presináptico de la recombinación homóloga.  (Inglés)  // Revista de biología molecular. - 2010. - Vol. 397, núm. 1 . - Pág. 31-45. -doi : 10.1016 / j.jmb.2010.01.004 . — PMID 20080104 .
  93. ↑ Huang Q. , Liu L. , Liu J. , Ni J. , She Q. , Shen Y. La resección eficiente del extremo 5'-3' del ADN por parte de HerA y NurA es esencial para la viabilidad celular en Crenarchaeon Sulfolobus islandicus.  (Inglés)  // Biología molecular BMC. - 2015. - Vol. 16. - Pág. 2. - doi : 10.1186/s12867-015-0030-z . — PMID 25880130 .
  94. ↑ Jain SK , Cox MM , Inman RB Sobre el papel de la hidrólisis de ATP en el intercambio de hebras de ADN mediado por la proteína RecA. tercero Migración de rama unidireccional y formación extensa de ADN híbrido.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 1994. - vol. 269, núm. 32 . - Pág. 20653-20661. —PMID 8051165 .
  95. ↑ Ramesh MA , Malik SB , Logsdon JM Jr. Un inventario filogenómico de genes meióticos; evidencia de sexo en Giardia y un origen eucariótico temprano de la meiosis.  (Inglés)  // Biología actual : CB. - 2005. - vol. 15, núm. 2 . - Pág. 185-191. -doi : 10.1016 / j.cub.2005.01.003 . —PMID 15668177 .
  96. ↑ 1 2 Malik SB , Ramesh MA , Hulstrand AM , Logsdon JM Jr. Los homólogos protistas del gen meiótico Spo11 y la topoisomerasa VI revelan una historia evolutiva de duplicación de genes y pérdida específica de linaje.  (Inglés)  // Biología molecular y evolución. - 2007. - vol. 24, núm. 12 _ - Pág. 2827-2841. -doi : 10.1093 / molbev/msm217 . —PMID 17921483 .
  97. ↑ Lodish H., Berk A., Zipursky SL, Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. Capítulo 8.5: Reemplazo de genes y animales transgénicos: el ADN se transfiere a las células eucariotas de varias maneras // Biología celular molecular  (neopr.) . — 4to. — WH Freeman and Company, 2000. - ISBN 0-7167-3136-3 .
  98. ↑ El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2007 . La Fundación Nobel. Consultado el 15 de diciembre de 2008. Archivado desde el original el 8 de diciembre de 2015.
  99. ↑ Masters JR Líneas celulares de cáncer humano: realidad y fantasía.  (Inglés)  // Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular. - 2000. - vol. 1, no. 3 . - Pág. 233-236. -doi : 10.1038/ 35043102 . —PMID 11252900 .
  100. ↑ Drummond DA , Silberg JJ , Meyer MM , Wilke CO , Arnold FH Sobre la naturaleza conservadora de la recombinación intragénica.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2005. - vol. 102, núm. 15 _ - Pág. 5380-5385. -doi : 10.1073 / pnas.0500729102 . —PMID 15809422 .
  101. ↑ Bloom JD , Silberg JJ , Wilke CO , Drummond DA , Adami C. , Arnold FH Predicción termodinámica de la neutralidad de las proteínas.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2005. - vol. 102, núm. 3 . - Pág. 606-611. -doi : 10.1073 / pnas.0406744102 . — PMID 15644440 .
  102. ↑ 1 2 Carbone MN , Arnold FH Ingeniería por recombinación homóloga: exploración de secuencia y función dentro de un pliegue conservado.  (Inglés)  // Opinión actual en biología estructural. - 2007. - vol. 17, núm. 4 . - Pág. 454-459. -doi : 10.1016/ j.sbi.2007.08.005 . —PMID 17884462 .
  103. ↑ Otey CR , Landwehr M. , Endelman JB , Hiraga K. , Bloom JD , Arnold FH La recombinación guiada por estructuras crea una familia artificial de citocromos P450.  (Inglés)  // Biblioteca Pública de Ciencias Biología. - 2006. - vol. 4, núm. 5 . - Pág. e112. - doi : 10.1371/journal.pbio.0040112 . — PMID 16594730 .
  104. ↑ Socolich M. , Lockless SW , Russ WP , Lee H. , Gardner KH , Ranganathan R. Información evolutiva para especificar un pliegue de proteína.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2005. - vol. 437, núm. 7058 . - Pág. 512-518. -doi : 10.1038/ naturaleza03991 . —PMID 16177782 .
  105. ↑ Thulasiram HV , Erickson HK , Poulter CD Las quimeras de dos isoprenoides sintasas catalizan las cuatro reacciones de acoplamiento en la biosíntesis de isoprenoides.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2007. - vol. 316, núm. 5821 . - Pág. 73-76. -doi : 10.1126 / ciencia.1137786 . — PMID 17412950 .
  106. ↑ Landwehr M. , Carbone M. , Otey CR , Li Y. , Arnold FH Diversificación de la función catalítica en una familia sintética de citocromo p450 quimérico.  (Inglés)  // Química y biología. - 2007. - vol. 14, núm. 3 . - Pág. 269-278. -doi : 10.1016/ j.chembiol.2007.01.009 . — PMID 17379142 .
  107. ↑ 1 2 3 Iglehart JD , Silver DP Letalidad sintética: una nueva dirección en el desarrollo de fármacos contra el cáncer.  (Inglés)  // La revista de medicina de Nueva Inglaterra. - 2009. - Vol. 361, núm. 2 . - Pág. 189-191. -doi : 10.1056 / NEJMe0903044 . —PMID 19553640 .
  108. ↑ Fong PC , Boss DS , Yap TA , Tutt A. , Wu P. , Mergui-Roelvink M. , Mortimer P. , Swaisland H. , Lau A. , O'Connor MJ , Ashworth A. , Carmichael J. , Kaye SB , Schellens JH , de Bono JS Inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa en tumores de portadores de mutación BRCA.  (Inglés)  // La revista de medicina de Nueva Inglaterra. - 2009. - Vol. 361, núm. 2 . - Pág. 123-134. -doi : 10.1056 / NEJMoa0900212 . —PMID 19553641 .
  109. ↑ Edwards SL , Brough R. , Lord CJ , Natrajan R. , Vatcheva R. , Levine DA , Boyd J. , Reis-Filho JS , Ashworth A. Resistencia a la terapia causada por la eliminación intragénica en BRCA2.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2008. - Vol. 451, núm. 7182 . - Pág. 1111-1115. -doi : 10.1038/ naturaleza06548 . —PMID 18264088 .

Literatura

  • B. Alberts, A. Johnson, D. Lewis et al. Biología molecular de la célula: en 3 volúmenes. - M. - Izhevsk: Centro de Investigación "Dinámica Regular y Caótica", Instituto de Investigación Informática, 2013. - V. 1. - 808 p. - ISBN 978-5-4344-0112-8 .

Enlaces

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