Receptor 5-HT2A

Receptor 5-HT 2A
Identificadores
SímboloHTR2A  ; 5-HT2A; HTR2
Identificaciones externasOMIM:  182135 MGI :  109521 HomoloGene :  68073 IUPHAR : 5-HT 2A ChEMBL : 224 GeneCards : Gen HTR2A
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez335615558
ConjuntoENSG00000102468ENSMUSG00000034997
UniProtP28223P35363
RefSeq (ARNm)NM_000621NM_172812
RefSeq (proteína)NP_000612NP_766400
Lugar geométrico (UCSC)Chr 13:
47.41 – 47.47 Mb		Canal 14:
74.64 – 74.71 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

El receptor 5-HT 2A de mamíferos es uno de los subtipos del receptor 5-HT 2 , una subfamilia de los receptores de serotonina . Es un receptor metabotrópico acoplado a proteína G. [1] El receptor de este subtipo (5-HT 2A ) es el principal subtipo de receptor excitador de todos los subtipos de receptores acoplados a proteína G para la serotonina (5-HT). Sin embargo, los receptores del subtipo 5-HT2A pueden , por el contrario, ejercer un efecto inhibidor [2] en algunas áreas del cerebro, como la corteza visual y la corteza orbitofrontal.

Además, el receptor del subtipo 5-HT 2A puede ser crítico para la endocitosis, es decir, la penetración en la célula del virus de la encefalopatía multifocal progresiva humana , el denominado virus JC, perteneciente a la familia de los poliomavirus. [3]

La regulación a la baja y la desensibilización (disminución del número y la densidad de ubicación) de los receptores 5-HT 2A postsinápticos y presinápticos es un proceso adaptativo desencadenado por el uso crónico de antidepresivos de varias clases, en particular ISRS , IRSN, IMAO , TCA , así como Antipsicóticos clásicos y especialmente atípicos . También se sabe que en pacientes que fallecieron por suicidio, así como en pacientes con depresión que fallecieron por varias otras causas, se encuentra un número total aumentado y una densidad aumentada de receptores 5-HT 2A en ciertas áreas del cerebro, en comparación con un grupo de control normal (pacientes que no sufran de depresión y/o no mueran por suicidio). Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que un mayor número total y una mayor densidad en ciertas áreas del cerebro de los receptores 5-HT 2A postsinápticos y presinápticos (es decir, su regulación al alza o sensibilización) pueden estar involucrados en la patogenia de la depresión y la regulación a la baja y la desensibilización. de los receptores 5-HT 2A durante el uso de antidepresivos y antipsicóticos puede participar en los mecanismos de aplicación de los efectos antidepresivos y antipsicóticos (especialmente "antinegativos", antideficiencia), respectivamente, de antidepresivos y antipsicóticos. [4] Además, se ha demostrado que el bloqueo de los receptores 5-HT 2A , junto con el bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos, media parcialmente la actividad hipotensora y antiespasmódica de la fenoxibenzamina y la ketanserina.

La sobreestimulación de los receptores 5-HT 2A , que puede ocurrir cuando se toman medicamentos serotoninérgicos (incluidos los antidepresivos serotoninérgicos), es responsable de la aparición de un efecto secundario raro pero potencialmente mortal: el síndrome de la serotonina , en particular sus manifestaciones como alteración de la coordinación, neuromuscular. excitación y aumento de la temperatura corporal [5] . Este efecto secundario se desarrolla especialmente a menudo cuando se usa una combinación de medicamentos serotoninérgicos.

Distribución en el cuerpo

La proteína del receptor 5-HT 2A se expresa ampliamente en varias partes del SNC .

En particular, se expresa en la mayoría de las regiones cerebrales ricas en terminales (receptores) serotoninérgicos, incluida la neocorteza (principalmente en la corteza prefrontal , parietal y somatosensorial), así como en el bulbo olfativo. Una concentración particularmente alta de esta proteína (es decir, una alta densidad de este receptor) se encuentra en las dendritas apicales de las células piramidales de la quinta capa de la corteza, que se supone que modula los procesos cognitivos , la memoria de trabajo (a corto plazo) y atención _ [6] [7] [8] al aumentar la liberación de glutamato con el posterior lanzamiento de interacciones complejas que involucran diferentes tipos de receptores como 5-HT 1A , [9] GABA A , [10] adenosina A 1 , [11] AMPA, [12] mGluR 2/3 , [13] mGluR 5 , [14] y OX 2 . [15] [16]

En el cerebelo de rata , la proteína receptora 5- HT2A también se encontró en las células de Golgi de la capa granular de la corteza [17] y en las células de Purkinje del cerebelo. [18] [19]

En los tejidos periféricos, los receptores de serotonina del subtipo 5-HT 2A se expresan ampliamente en la superficie de las plaquetas , así como en muchos tipos de células del sistema cardiovascular  : el corazón y los vasos sanguíneos , en la superficie de los fibroblastos ( células del tejido conjuntivo y neuronas del sistema nervioso periférico.Además, la expresión del receptor mRNA 2A se ha encontrado en monocitos humanos [20] .

Historial de descubrimientos

Los receptores de serotonina fueron divididos en dos subtipos o clases por Gaddum y Picarelli, quienes pudieron demostrar que algunos de los efectos de la serotonina en el intestino son bloqueados por la morfina , mientras que los efectos restantes son bloqueados por la fenoxibenzamina (dibenilina). Esto permitió a estos investigadores nombrar estos receptores, respectivamente, M (para morfina) y D (para dibenilina). Ahora se cree que los receptores del subtipo 5-HT2A son los  mismos que Gaddum y Picarelli describieron originalmente como el subtipo D de los receptores de serotonina. [21] En una época anterior a la clonación molecular de proteínas, cuando la prueba de ligandos radiomarcados era la única herramienta disponible, se demostró que la espiperona marcada y el LSD marcado se unían a dos subtipos diferentes de receptores de serotonina, pero ni la espiperona ni el LSD se unían a esos receptores de serotonina. receptores a los que se une la morfina y no desplazan a la morfina de su asociación con el receptor. Esto condujo al descubrimiento de los receptores 5-HT 1 -, 5-HT 2 - y 5-HT 3 , que fueron denominados, respectivamente, sitios de unión de alta afinidad para LSD , espiperona y morfina. [22]

Posteriormente se demostró que los receptores, originalmente llamados 5-HT 1C , en realidad son estructural y funcionalmente muy parecidos a los receptores 5-HT 2 y no a otros receptores de la subfamilia 5-HT 1 . Por lo tanto, fueron reclasificados a la subfamilia 5-HT 2 y se conocieron como 5-HT 2C . Y aquellos receptores que antes se llamaban simplemente 5-HT 2 (porque pensaban que sólo había un subtipo de los mismos) pasaron, tras esta reclasificación de 5-HT 1C a 5-HT 2C , respectivamente, a llamarse 5-HT 2A . Más tarde, se descubrió otro subtipo de receptor 5-HT 2 , originalmente llamado 5-HT 2F y luego rebautizado como 5-HT 2B . Por lo tanto, la subfamilia de receptores 5-HT 2 consta actualmente de tres subtipos moleculares distintos de receptores: 5-HT 2A (anteriormente conocido simplemente como 5-HT 2 o como D), 5-HT 2B (anteriormente conocido como 5-HT 2F ) , y 5-HT 2C (anteriormente conocido como 5-HT 1C ). [23]

Cascadas de señal

Según nuestro conocimiento actual, los receptores del subtipo 5-HT 2A se acoplan preferentemente a una cascada de señalización mediada por la proteína Gαq . Después de la estimulación del receptor por un agonista, las subunidades Gαq y β-γ se disocian (separan), lo que conduce a la iniciación (lanzamiento) de cascadas de señalización de efectores corriente abajo. Gα q estimula la actividad de la fosfolipasa C , que provoca la liberación de diacilglicerol e inositol trifosfato . Esto, a su vez, conduce a la activación de la proteína quinasa C y la liberación de iones de calcio Ca 2+ . [24]

Los receptores del subtipo 5-HT 2A también tienen muchas cascadas de señalización adicionales además de la principal. En particular, estas cascadas de señalización adicionales incluyen la activación de la fosfolipasa A 2 con la formación de ácido araquidónico , activación de la fosfolipasa D , la familia Rho-GTPasa, Rho-quinasa, ERK-quinasas, desencadenada por la activación del receptor por ciertos agonistas.

Efectos fisiológicos

Los efectos fisiológicos mediados por los receptores 5-HT 2A incluyen:

Ligandos

Agonistas

La activación de los receptores 5-HT 2A es fundamental para la realización de los efectos psicotomiméticos de los psicodélicos serotoninérgicos "clásicos" ( alucinógenos ), como el LSD , la psilocibina y la mescalina , que son agonistas totales o parciales de este subtipo de receptor. Los tres compuestos mencionados (LSD, psilocibina y mescalina) representan las tres clases principales de agonistas de 5-HT 2A , las ergolinas , triptaminas y fenetilaminas , respectivamente . Dentro de estas tres clases principales de compuestos, partiendo de la estructura química del LSD, la psilocibina y la mescalina como prototipos, se han sintetizado un gran número de derivados diferentes, y se ha estudiado detenidamente la relación entre su estructura química y su actividad. [32] [33] Se cree que los efectos psicotomiméticos de los agonistas del receptor 5-HT 2A están mediados por su interacción con los receptores 5-HT 2A en las dendritas apicales de las células piramidales en la corteza prefrontal . Estudios recientes muestran que los efectos psicotomiméticos de los psicodélicos clásicos están mediados por su unión al heterodímero del receptor 5-HT 2A con mGluR 2 , más que por su unión a los receptores monoméricos 5-HT 2A . [34] [35] [36] Los agonistas del receptor 5-HT 2A aumentan el nivel de dopamina en la corteza prefrontal , lo que, por un lado, puede provocar alucinaciones y psicosis [29] y, por otro lado, mejora la memoria . y la atención , que juega un papel en los procesos de aprendizaje . [37] [38]

Agonistas completos
  • 25I-NBOMe [39] y su análogo 2-hidroxi 25I-NBOH
  • (R)-DOI
  • TCB-2 [40]
  • Bromo-Libélula [41]
  • Mexamine es un agonista completo de varios tipos de receptores de serotonina.
  • Se dice que O-4310, un agonista selectivo del receptor 5-HT 2A , tiene una selectividad 100 veces mayor para 5-HT 2A que para 5-HT 2C y es inactivo para 5-HT 2B
  • PHA-57378, un agonista dual del subtipo de receptor 5-HT 2A y 5-HT 2C , ha mostrado efectos ansiolíticos (ansiolíticos) en estudios con animales. [42]
Agonistas parciales (parciales)
  • 25C-NBOMe
  • La metisergida, un derivado de la metilergonovina que se usa en el tratamiento de la migraña , bloquea los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C , pero a veces funciona como un agonista parcial.
  • OSU-6162 es un agonista parcial de los receptores 5-HT 2A y dopamina D 2
  • 25CN-NBOH es un potente agonista selectivo del receptor 5-HT 2A con una selectividad de 100 veces por 5-HT 2A sobre 5-HT 2C y una selectividad de 46 veces sobre 5-HT 2B . [43]
  • Djancosamine, un derivado estructuralmente restringido de 25B-NBOMe, es un potente agonista parcial del receptor 5-HT2A con una selectividad de 124 veces para 5-HT2A sobre 5-HT2C , lo que lo convierte en el agonista más selectivo conocido hasta la fecha. [44]
  • El cannabidiol , un fitocannabinoide , es uno de los principales alcaloides del cannabis . [45]
  • Efavirenz, un fármaco antirretroviral utilizado en el tratamiento del SIDA , provoca efectos secundarios psiquiátricos que se cree que se deben a su agonismo parcial 5-HT 2A . [46]
  • La mefloquina (mefloquin), un fármaco utilizado en el tratamiento de la malaria , también provoca efectos secundarios psiquiátricos que pueden estar relacionados con su actividad agonista parcial del receptor 5-HT 2A y/o 5-HT 2C . [47]
  • Lizuride, un fármaco derivado de la ergolina utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , es un agonista del receptor de dopamina , pero también es un agonista dual 5-HT 2A / 5-HT 2C [48] y un antagonista del receptor 5-HT 2B concurrente . [49]
Agonistas periféricos selectivos

Un efecto periférico importante de la activación del receptor 5-HT 2A es una disminución de la presión intraocular. Por lo tanto, en teoría, los agonistas del receptor 5-HT 2A podrían ser útiles en el tratamiento del glaucoma . Sin embargo, esto es impedido por su actividad psicotomimética alucinógena. Esto ha llevado al desarrollo de compuestos tales como AL-34662 que tienen actividad agonista de 5-HT 2A en la periferia pero no logran cruzar la BHE y provocan efectos secundarios psicotomiméticos. [50] Los estudios en animales han demostrado que este compuesto carece de efectos alucinógenos en dosis de hasta 30 mg/kg, aunque algunos de sus análogos más lipofílicos (y por lo tanto con mejor cruce de BBB) produjeron efectos característicos de los alucinógenos en roedores (como la cabeza rotación). [51]

Antagonistas "silenciosos"

  • Aunque los alcaloides del cornezuelo del centeno son principalmente antagonistas no específicos de los receptores de serotonina , algunos de sus derivados, como la metergolina, se unen preferentemente a la subfamilia de receptores 5- HT2 .
  • El descubrimiento de la ketanserina fue un hito importante en la farmacología de los receptores 5-HT 2 . La ketanserina es capaz de inhibir la agregación plaquetaria causada por la serotonina al unirse a los receptores 5-HT 2 en su superficie. Sin embargo, su bien conocida actividad hipotensora se realiza principalmente no a través del antagonismo de los receptores de la subfamilia 5-HT 2 (aunque desempeña un papel), sino a través de su capacidad de unión antagonista de alta afinidad a los receptores adrenérgicos α 1 . La ketanserina también tiene una alta afinidad antagonista por los receptores de histamina H 1 , igual a su afinidad por los receptores 5-HT 2A . Es la actividad antagonista frente a los receptores de histamina H 1 la que se debe principalmente a la actividad sedante de la ketanserina (aunque aquí también juega un papel el antagonismo frente a 5-HT 2A ). Algunos otros compuestos químicamente relacionados con la ketanserina, como la ritanserina, son antagonistas de 5-HT 2A más selectivos con baja afinidad por los receptores alfa-adrenérgicos y por los receptores de histamina. Sin embargo, la ritanserina, como la mayoría de los otros antagonistas del receptor 5-HT 2A , también antagoniza fuertemente los receptores 5-HT 2C . El antagonismo de 5-HT 2A y 5-HT 2C también explica la presencia de actividad antidepresiva y ansiolítica en ketanserina y ritanserina, la capacidad de potenciar los antidepresivos (ISRS, IRSN, TCA) y corregir algunos de sus efectos secundarios (efectos negativos sobre la libido, el sueño, el apetito, etc.), así como la capacidad de reducir los efectos secundarios extrapiramidales de los antipsicóticos y añadir el "atipismo" a su perfil de acción.
  • La trazodona y su nefazodona químicamente relacionada funcionan como antidepresivos al bloquear los receptores postsinápticos y presinápticos 5-HT2A y 5-HT2C y, en menor medida, al inhibir la recaptación de las monoaminas serotonina y norepinefrina . Es la actividad frente a 5-HT 2A y 5-HT 2C la responsable de la baja incidencia de efectos secundarios sexuales de trazodona y nefazodona, así como de sus efectos positivos a menudo observados sobre la libido, el sueño, el apetito y su capacidad para corregir los efectos secundarios sexuales de los ISRS, los IRSN, la clomipramina y su impacto negativo sobre el sueño y el apetito.
  • Los antipsicóticos atípicos como la clozapina , la olanzapina , la quetiapina , la risperidona y la asenapina son antagonistas de los receptores 5-HT 2A y/o 5-HT 2C relativamente potentes , que en parte median su acción antipsicótica (especialmente "antinegativa", antideficiencia) y actividad antidepresiva, y también median en parte sus efectos sedantes y ansiolíticos y, para algunos de ellos (que son antagonistas de los receptores de dopamina relativamente débiles), también su capacidad para corregir los efectos secundarios sexuales de los ISRS y los IRSN y sus efectos negativos sobre el sueño. y apetito. Los antagonistas relativamente fuertes de los receptores 5-HT 2A y/o 5-HT 2C también son algunos antipsicóticos típicos ("clásicos") "antiguos", especialmente los menos potentes, con actividad sedante pronunciada y/o con SEP leve.
  • Otro ejemplo de un antagonista del receptor 5-HT 2A es MDL-100,907, que es el prototipo de toda una nueva clase de antagonistas de 5-HT 2A .
  • El fármaco antihistamínico ciproheptadina (peritol) no solo es un potente antagonista del receptor H1 de la histamina , sino también un potente antagonista del receptor 5-HT2A , lo que determina sus propiedades, como la capacidad de aumentar el apetito, los efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, la capacidad para corregir los efectos secundarios sexuales de los ISRS y los IRSN y eliminar la pérdida de apetito (anorexia) o el insomnio y la ansiedad causados ​​por ellos.
  • Pizotifen (Sandomigran), utilizado en el tratamiento de la migraña , es un antagonista no selectivo de varios tipos de receptores de serotonina , incluidos el 5-HT 2A y el 5-HT 2C , lo que hace que tenga actividad antidepresiva, ansiolítica y sedante. la capacidad de aumentar el apetito y la capacidad de corregir los efectos secundarios sexuales de los ISRS, los IRSN, la clomipramina y sus efectos negativos sobre el sueño y el apetito. [52]
  • LY-367,265 es un antagonista dual de 5-HT 2A e ISRS con actividad antidepresiva.
  • La familia de las 2-alquil-4-aril-tetrahidro-pirimido-azepinas son antagonistas selectivos del subtipo 5-HT 2A de los receptores de serotonina (por lo tanto, un miembro de la familia exhibe una selectividad 60 veces mayor para 5-HT 2A en comparación con 5 -HT 2C ). [53]
  • El 9-aminometil-9,10-dihidroantraceno (AMDA) y sus derivados son un ejemplo de otra familia de antagonistas selectivos de 5-HT 2A . [54] [55] [56] [57] [58]
  • La hidroxizina (Atarax), además de ser un potente antagonista del receptor H1 de la histamina, también es un antagonista del receptor 5-HT2A , que es en parte responsable de su actividad ansiolítica, sedante e hipnótica y de su capacidad para aumentar el apetito, corregir los efectos secundarios sexuales, insomnio, anorexia y ansiedad con ISRS e IRSN.
  • La mianserina y la mirtazapina son antagonistas de 5-HT 2A y 5-HT 2C , lo que no solo contribuye a sus efectos antidepresivos y ansiolíticos, sino que también reduce la frecuencia de los efectos secundarios y también explica su efecto positivo sobre el sueño, el apetito, la libido y la función sexual y su capacidad para corregir los efectos secundarios extrapiramidales de los antipsicóticos (agregar "atipismo"), los efectos secundarios sexuales de los ISRS y los IRSN, la clomipramina y sus efectos negativos sobre el sueño y el apetito.
  • La fenoxibenzamina (dibenilina) no sólo es un antagonista α 1 , sino también un agonista-antagonista parcial de los receptores 5-HT 2A con actividad predominantemente antagonista, lo que determina en parte su actividad hipotensora y antiespasmódica y sus propiedades antidepresivas y ansiolíticas.
  • 5-MeO-NBpBrT también es un antagonista del subtipo de receptor de serotonina 5-HT2A.

Agonistas inversos

  • AC-90179 es un potente y selectivo agonista inverso de 5-HT 2A y antagonista de 5- HT 2C . [59] [60]
  • La nelotanserina (APD-125) es un agonista inverso selectivo de 5-HT 2A desarrollado por Arena Pharmaceuticals para el tratamiento del insomnio. Los estudios clínicos han demostrado la seguridad y eficacia de la nelotanserina. [61]
  • Eplivanserin (Sanofi Aventis) también se comercializa como ayuda para dormir. Llegó a los ensayos clínicos de fase II, pero luego se retiró la solicitud de la compañía para la aprobación de la FDA. Es un agonista inverso selectivo de 5-HT 2A .
  • Pimavanserin es más selectivo que AC-90179, es activo cuando se toma por vía oral, exhibe actividad antipsicótica in vivo y actualmente se encuentra en ensayos clínicos en voluntarios humanos. [62] [63] [64] [65]
  • volinanserina

Selectividad funcional

Diferentes ligandos del receptor 5-HT 2A pueden activar cascadas de señalización intracelular aguas abajo de diferentes maneras. Varios estudios han estudiado la activación de dos efectores que juegan un papel clave en las respectivas cascadas, la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2 , midiendo las concentraciones de segundos mensajeros involucrados en estas cascadas. Algunos compuestos resultaron tener selectividad funcional para una u otra cascada. En particular, la dimetoxianfetamina 2,5-DMA y 2C-N resultaron ser tales. El último induce la acumulación de trifosfato de inositol (un producto de la activación de la fosfolipasa C) sin signos de activación de la fosfolipasa A2, mientras que el primero induce la acumulación de ácido araquidónico (un producto de la activación de la fosfolipasa A2) sin signos de activación de la fosfolipasa C. [66]

Estudios recientes sugieren que puede haber diferencias en la selectividad funcional (activación primaria de ciertas cascadas de señales intracelulares) en la corteza somatosensorial entre aquellos agonistas de 5-HT 2A que causan efectos conductuales típicos de los alucinógenos (en particular, asentir con la cabeza) en ratones y aquellos que no causa tales efectos, como la lisurida. Es interesante notar, sin embargo, que aquellos agonistas 5-HT2A que no inducen estos efectos conductuales típicos de los alucinógenos en ratones (en particular, la lisurida antes mencionada ) tampoco son alucinógenos en humanos, incluso en dosis altas, a pesar de ser muy activos. , agonistas de 5-HT 2A altamente potentes . [67] [68]

Un ejemplo bien conocido de diferencias funcionales en la transducción de señales intracelulares es la diferencia entre el mediador endógeno serotonina y la 2,5-dimetoxi-4-yodafetamina , cuya acción sobre el receptor 5-HT 2A conduce a una activación (reclutamiento) diferente de una familia de proteínas intracelulares específicas llamadas β-arrestinas, en particular β 2 -arrestina. [69] [70]

Papel de la lipofilicidad

Al estudiar varios ligandos del receptor 5-HT 2A , se encontraron varios patrones. Así, en particular, para los agonistas de los receptores 5-HT 2A , se encontró una correlación lineal muy significativa entre la constante de disociación (es decir, la afinidad de unión) y el grado de lipofilia del compuesto. Para los ligandos que son agonistas o antagonistas parciales de los receptores 5-HT 2A , la lipofilicidad fue más a menudo (casi siempre) naturalmente significativamente más alta que la lipofilicidad esperada para un agonista con un grado comparable de afinidad por el receptor 5-HT 2A . [71]

Genética

Los receptores de serotonina del subtipo 5-HT2A están codificados por el gen HTR2A . En humanos, este gen está ubicado en el cromosoma 13 en el locus 13q14-21. Este gen anteriormente se llamaba simplemente HTR2 , antes del descubrimiento de otros dos genes estrechamente relacionados en esta familia, HTR2B y HTR2C .

Se han encontrado varios polimorfismos interesantes en este gen:

  • A-1438G (rs6311)
  • C102T (rs6313)
  • His452Tyr (rs6314)

Sin embargo, estos no son todos los polimorfismos descritos para este gen. Un artículo de 2006 describe 255 polimorfismos del gen HTR2A diferentes . [72]

Asociación con enfermedad mental

Algunos estudios han encontrado una asociación entre un polimorfismo del gen HTR2A llamado −1438G/A y trastornos afectivos como el trastorno bipolar [73] y la depresión mayor . [74]

En uno de los estudios se encontró una débil asociación entre el polimorfismo del gen HTR2A , denominado T102C, y la esquizofrenia , con una probabilidad 1,3 veces mayor de detectar esta desviación. [75]

Este polimorfismo (T102C) también se ha estudiado en víctimas de suicidio . Un estudio encontró un mayor número de personas con el genotipo C/C entre quienes intentaron suicidarse. [76]

Varios otros estudios se han dedicado a intentar encontrar la conexión de ciertos polimorfismos de este gen con la esquizofrenia, con resultados diferentes ya menudo contradictorios. [77]

Sin embargo, los resultados de estos estudios individuales no proporcionan una imagen completa. Así, una metarevisión de 2007, que resumía todo lo que se sabía en ese momento sobre la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido del gen HTR2A con la aparición de una predisposición a determinadas enfermedades mentales, concluía que “los estudios que estudian la asociación de variantes del gen HTR2A con enfermedades mentales muestran resultados contradictorios y generalmente negativos. Al mismo tiempo, en diferentes estudios, o no existe correlación alguna entre una u otra variante del gen HTR2A estudiada y la enfermedad mental en estudio, o esta correlación es débil, o no se confirma (no se reproduce) en otros estudios sobre el mismo tema. [78]

Reacción al tratamiento

Un estudio encontró que las diferencias genéticas en el gen HTR2A entre diferentes individuos pueden influir hasta cierto punto en la diferencia en los resultados del tratamiento con citalopram en diferentes pacientes con depresión mayor. Específicamente, algunos pacientes con una variante genética HTR2A en particular que sufren de depresión mayor pueden, en promedio, beneficiarse de citalopram más que el resultado promedio del tratamiento para todos los demás pacientes sin esa variante genética HTR2A . [79] Este estudio examinó 768 polimorfismos de un solo nucleótido diferentes en 68 genes. Y se ha identificado un polimorfismo de nucleótido único específico en el gen HTR2A , llamado rs7997012 y ubicado en el segundo intrón de este gen. Fue esta variante del gen HTR2A la que mostró una asociación estadísticamente significativa con los resultados del tratamiento.

También hay evidencia de que las variaciones genéticas en el gen HTR2A pueden estar asociadas hasta cierto punto con la incidencia de efectos secundarios de la terapia antidepresiva en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. [80] [81]

Un estudio encontró una asociación entre los polimorfismos HTR2A anormales , que pueden conducir a una mayor actividad de este receptor, y el síndrome de fatiga crónica . [82]

Estudios de neuroimagen

Los receptores del subtipo 5-HT 2A pueden visualizarse funcionalmente usando PET con (flúor-18) 18 F-altanserina marcada radiactivamente [83] o 18 F-MDL 100,907 [84] marcada , un radioligando que se une a este receptor. Por ejemplo, un estudio encontró una unión reducida de 18F -altanserina radiomarcada en el hipocampo de pacientes con depresión mayor . [85]

Otro estudio PET encontró una mayor unión de 18F -altanserina radiomarcada en el núcleo caudal de pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo , en comparación con un grupo de control de individuos sanos sin TOC. [86]

También se han estudiado pacientes con síndrome de Tourette . El estudio encontró una mayor unión de 18 F-altanserina radiomarcada en pacientes con síndrome de Tourette en comparación con controles sanos. [87]

La unión de 18 F-altanserina radioactiva marcada en individuos sanos disminuye con el envejecimiento , lo que indica una pérdida de receptores 5-HT 2A específicos con la edad. Esta puede ser una de las razones del deterioro de la memoria, las capacidades cognitivas, la motivación y los niveles de energía y el aumento de la frecuencia de la depresión con la edad. [88] [89] [90]

En otro estudio en voluntarios sanos, se encontró una correlación positiva entre el grado de unión de 18 F-altanserina radiomarcada en la región frontolímbica y el rasgo de personalidad neurótico medido utilizando el Cuestionario de Características de Personalidad NEO PI-R . En otras palabras, este estudio muestra que más individuos neuróticos a menudo tienen una mayor unión de 18 F-altanserina radiactiva (es decir, tienen un mayor número y densidad de receptores 5-HT 2A ) en la región frontolímbica y, a la inversa, que los individuos con una mayor unión de 18 F-altanserina marcada (es decir, un mayor número y una mayor densidad de receptores 5-HT 2A ) en la región frontolímbica, se observa con mayor frecuencia un rasgo de personalidad como el neuroticismo. [91]

Papel en la endocitosis PMLV

Los receptores del subtipo 5-HT 2A pueden ser críticamente necesarios para la endocitosis mediada por clatrina , entrada del virus de la encefalopatía multifocal progresiva humana , el llamado virus JC, que es capaz de entrar en oligodendrocitos , astrocitos , linfocitos B , células epiteliales renales . Estas células deben expresar tanto el componente ligado al ácido siálico alfa-2-6 del receptor 5-HT 2A para que puedan endocitar el virus JC (es decir, para que infecte una célula, ingrese en ella). [3]

Notas

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Enlaces

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 Receptores de neurotransmisores de monoamina
receptores de serotonina
adrenorreceptores
  • Subfamilia de receptores adrenérgicos α₁ ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Subfamilia de receptores adrenérgicos α₂ ( α₂ A
  • α₂B _
  • α₂C ) _
  • Subfamilia de receptores β-adrenérgicos ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
receptores de dopamina
Receptores de histamina
receptores de melatonina
  • MT₁
  • MT₂
Receptores de trazas de amina
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉