Enfermedad de Huntington

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enfermedad de Huntington
CIE-11 8A01.10
CIE-10 G 10 , F 02.2
MKB-10-KM G10
CIE-9 333.4 , 294.1
MKB-9-KM 333.4 [1] [2]
OMIM 143100
EnfermedadesDB 6060
Medline Plus 000770
Malla D006816
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La enfermedad de Huntington ( síndrome de Huntington , corea de Huntington, corea de Huntington [3] ) es una enfermedad genética autosómica dominante del sistema nervioso, caracterizada por un inicio gradual, generalmente a la edad de 30 a 50 años, y una combinación de Hipercinesia coreica progresiva y trastornos mentales. La enfermedad es causada por la multiplicación del codón CAG en el gen HTT. Este gen codifica una proteína de 350 kDa, la huntingtina , de función desconocida. En el gen de tipo salvaje(no mutado) diferentes personas tienen un número diferente de repeticiones CAG, sin embargo, cuando el número de repeticiones supera las 36, se desarrolla la enfermedad. El cuadro neuromorfológico se caracteriza por atrofia del cuerpo estriado y, en una etapa posterior, también por atrofia de la corteza cerebral.

Epidemiología

Alrededor de 7.000 personas en los Estados Unidos sufren actualmente de corea de Huntington. La incidencia de la enfermedad entre la población con raíces europeas es de aproximadamente 3-7:100.000 y 1:1.000.000 entre otras razas [4] . El nombre de la enfermedad se le da en honor a las tres generaciones de médicos que la estudiaron en el estado de Connecticut . En particular, se cree que la enfermedad lleva el nombre del médico estadounidense George Huntington (Huntington), quien fue el primero en dar su descripción clásica [5] [6] [a] .

Genética

El gen HTT , presente en todos los humanos, codifica la proteína huntingtina (Htt). El gen HTT se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) [7] . Este gen contiene una sección con una secuencia repetitiva de tres bases nitrogenadas  - citosina - adenina - guanina (es decir, CAGCAGCAG...). El triplete CAG codifica el aminoácido glutamina , por lo que la proteína huntingtina sintetizada contiene una secuencia de aminoácidos de glutamina denominada tracto de poliglutamina [8] .

El número de trillizos CAG varía entre los individuos y puede cambiar con las generaciones posteriores. Si hay más de 36 de ellos, entonces se sintetiza un tracto de poliglutamina alargado y se forma la proteína mutante de huntingtina (mHtt) [9] , que tiene un efecto tóxico en las células y causa la enfermedad de Huntington. Por regla general, el grado de daño depende del número de repeticiones CAG, la presencia de alrededor del 60% de repeticiones por encima de la norma provoca la aparición de síntomas a diferentes edades [7] . 36-40 repeticiones conducen a una penetración reducida de la forma de esta enfermedad, que se manifiesta mucho más tarde y progresa más lentamente. En algunos casos, el inicio de la enfermedad puede ser tan tardío que los síntomas nunca se detectan [10] . Con un recuento de repeticiones muy alto, la enfermedad de Huntington tiene penetrancia completa y puede presentarse antes de los 20 años, momento en el cual la enfermedad se clasifica como variante juvenil, acinética-rígida o de Westfalia. Representa aproximadamente el 7% de los casos de enfermedad de Huntington [11] .

El gen mutante supuestamente fue traído a los EE. UU. en 1630 por dos hermanos que emigraron de Essex a Boston [12] [13] .

La enfermedad se hereda. El alelo mutante es dominante, por lo tanto, en una familia donde uno de los padres porta dicha mutación, cada uno de los descendientes puede tenerla con una probabilidad del 50%. La herencia no depende del sexo del portador ni de sus hijos.

Patogenia

La proteína Htt interactúa con cientos de otras proteínas y probablemente realiza muchas funciones biológicas [14] . El mecanismo de acción de mHtt no se comprende completamente, pero se sabe que es tóxico para algunos tipos de células, especialmente en el cerebro. Básicamente, el cuerpo estriado ( striatum ) se ve afectado, pero con la progresión de la enfermedad, otras áreas del cerebro también se dañan significativamente [9] . La planificación y corrección de movimientos es la principal función del cuerpo estriado, y las alteraciones en esta zona provocan síntomas [9] .

Función Htt

Htt se produce en todas las células de mamíferos. Su mayor concentración se encuentra en el cerebro y los testículos , así como en cantidades moderadas en el hígado , el corazón y los pulmones [9] . La función de Htt en humanos no está clara. Interactúa con proteínas implicadas en la transcripción , la señalización celular y el transporte intracelular [9] [15] . Algunas funciones de Htt se han encontrado en modelos animales experimentales: juega un papel importante en el desarrollo del embrión y está asociado con la muerte del embrión en ausencia de la proteína [16] . También actúa como agente antiapoptótico , previniendo la muerte celular programada y controla la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (una proteína que protege las neuronas y regula su producción durante la neurogénesis ). Si aumenta la expresión de Htt , aumenta la supervivencia de las células nerviosas y disminuye el efecto de mHtt, por el contrario, una disminución en la expresión de Htt da una imagen de una presencia más típica de mHtt [16] . En los humanos, la destrucción de un gen normal no conduce a la enfermedad. Actualmente, se cree que la enfermedad no es causada por una formación insuficiente de Htt, sino por un aumento en el efecto tóxico de mHtt [9] .

Cambios celulares bajo la acción de mHtt

Bajo la influencia del mHtt formado, ocurren muchos cambios en la célula, lo que causa la enfermedad de Huntington. El alargamiento de la secuencia de poliglutamina cambia la conformación de la proteína huntingtina y la une fuertemente a otras proteínas [17] . Esto conduce a la agregación de la huntingtina, con la formación de los llamados cuerpos de inclusión intracelulares [18] . Estas inclusiones impiden mecánicamente el movimiento de vesículas que contienen neurotransmisores a través del citoesqueleto , lo que interrumpe la señalización en las neuronas [18] . Los cuerpos de inclusión se encuentran tanto en el núcleo celular como en el citoplasma . Algunos experimentos han demostrado que pueden ser tóxicos para las células, mientras que otros han demostrado que los cuerpos, por el contrario, protegen a la neurona de la muerte acumulando la huntingtina mutante, y es la proteína no agregada la que es tóxica [19] .

Hay varias formas en que mHtt provoca la muerte celular. Estos incluyen: influencia en las proteínas chaperonas ; interacción con caspasas que están involucradas en la apoptosis; efecto tóxico de la glutamina sobre las células nerviosas ; interrupción de la producción de energía en las células e influencia en la expresión génica. El efecto tóxico de mHtt aumenta significativamente cuando interactúa con la proteína RASD2 (Rhes), que se forma principalmente en el cuerpo estriado . RASD2 induce la sumolación ( SUMOilación ) de mHtt para formar grumos de proteínas y desagregarlos; los estudios de cultivos celulares han demostrado que los grumos son menos tóxicos que la forma desagregada [20] .

Cambios macroscópicos bajo la influencia de mHtt

La enfermedad de Huntington afecta áreas específicas del cerebro. Los cambios tempranos más notables involucran un área de los ganglios basales llamada cuerpo estriado , que está compuesto por el núcleo caudado y el putamen [9] . Otras áreas dañadas incluyen la sustancia negra , las capas 3, 5 y 6 de la corteza cerebral , el hipocampo , las células de Purkinje en el cerebelo , los núcleos tubérculos laterales del hipotálamo y parte del tálamo [7] . Estas áreas reciben daño de acuerdo con su estructura y los tipos de neuronas que contienen, disminuyendo de tamaño debido a la muerte celular [7] . Las neuronas estrelladas del cuerpo estriado son las más vulnerables, especialmente aquellas que se proyectan hacia la superficie del globo pálido , las neuronas intercalares y estrelladas que se proyectan hacia el centro del globo pálido reciben menos daño [7] [21] . La enfermedad de Huntington también provoca un aumento anormal de astrocitos [22] .

Los ganglios basales, la parte del cerebro más dañada en la enfermedad de Huntington, juegan un papel clave en el control del movimiento y el comportamiento. Su función no está del todo clara, pero las teorías actuales apuntan a que forman parte del sistema ejecutivo cognitivo . Los ganglios basales normalmente inhiben un gran número de circuitos que generan movimientos específicos. Para iniciar movimientos específicos, la corteza envía señales a los ganglios basales para liberar la inhibición. El daño a los ganglios basales puede conducir a una pérdida de la inhibición o sus cambios descontrolados permanentes, lo que provoca dificultad para iniciar el movimiento o un inicio involuntario, o puede interrumpirse el movimiento antes o después de lograr el resultado deseado. El daño acumulado en esta área conduce a los movimientos erráticos característicos de la enfermedad de Huntington [23] .

Síntomas

Los síntomas de la enfermedad de Huntington pueden aparecer a cualquier edad, pero la mayoría de las veces ocurre entre los 35 y los 44 años [24] [25] . En las primeras etapas, hay pequeños cambios en la personalidad, las capacidades cognitivas y las habilidades físicas [24] . Los síntomas físicos suelen detectarse primero, ya que los trastornos cognitivos y psiquiátricos no son tan pronunciados en las primeras etapas [24] . Casi todos los pacientes con la enfermedad de Huntington terminan con síntomas físicos similares, pero el inicio de la enfermedad, la progresión y el grado de deterioro cognitivo y psiquiátrico difieren entre los individuos [26] [27] .

Para el inicio de la enfermedad, la corea es más característica  : movimientos erráticos e incontrolados. La corea puede manifestarse inicialmente como inquietud, pequeños movimientos involuntarios o incompletos, alteración de la coordinación y ralentización de los movimientos oculares espasmódicos [24] .

Al principio, los problemas suelen surgir debido a síntomas físicos, que se expresan en movimientos bruscos, repentinos e incontrolables. En otros casos, por el contrario, el paciente se mueve con demasiada lentitud. Hay violaciones de la coordinación de movimientos, el habla se vuelve arrastrada. Gradualmente, se violan todas las funciones que requieren control muscular: una persona comienza a hacer muecas, tiene problemas para masticar y tragar. Debido al rápido movimiento de los ojos, se producen trastornos del sueño. Por lo general, el paciente pasa por todas las etapas del trastorno físico, pero el impacto de la enfermedad en la función cognitiva es muy individual para todos. En la mayoría de los casos, se produce un trastorno del pensamiento abstracto, una persona deja de poder planificar sus acciones, seguir las reglas, evaluar la idoneidad de sus acciones. Poco a poco aparecen problemas de memoria, depresión y pánico, déficits emocionales, egocentrismo , agresividad , obsesiones, problemas para reconocer a otras personas, hipersexualidad , y pueden aparecer un aumento de malos hábitos como el alcoholismo o el juego . Sucede que una persona que sufre de corea de Huntington no entiende si está llena o hambrienta. Luego, los pacientes deben alimentarse 3-4 veces al día y no sobrealimentarse.

Diagnósticos

Métodos clínicos

Un examen físico , a veces combinado con un examen psicológico, puede determinar la extensión de la enfermedad [24] . Las imágenes médicas ( tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM)) muestran solo atrofia cerebral visible en la etapa avanzada de la enfermedad. Las técnicas de neuroimagen funcional ( fMRI y tomografía por emisión de positrones (PET)) pueden mostrar cambios en la actividad cerebral antes del inicio de los síntomas clínicos [7] .

Métodos genéticos

Para el diagnóstico genético de la enfermedad de Huntington, se requiere una muestra de sangre, seguida de la determinación del número de repeticiones CAG en cada alelo HTT [28] . Un resultado positivo no confirma el diagnóstico, ya que puede obtenerse varios años antes de la aparición de los primeros síntomas. Sin embargo, un resultado negativo indica claramente que no hay probabilidad de desarrollar la enfermedad de Huntington [7] .

Embriones

Los embriones resultantes de la fecundación in vitro pueden ser objeto de diagnóstico genético de la enfermedad de Huntington mediante el diagnóstico genético preimplantacional . Con este método, se toma una célula de un embrión de 4 a 8 células y luego se analiza para detectar una patología genética. La información obtenida puede utilizarse posteriormente para seleccionar un embrión sano para la implantación. Además, es posible el diagnóstico prenatal de un embrión o feto en el útero [29] .

Diagnóstico diferencial

Alrededor del 90% de los diagnósticos de la enfermedad de Huntington, basados ​​en la detección de síntomas típicos y antecedentes familiares, se confirman mediante pruebas genéticas. La mayoría de los demás trastornos con síntomas similares se denominan trastornos similares a la EH (HDL ) [30] . Se desconocen las causas de la mayoría de las enfermedades de HDL. Solo se sabe que algunos de ellos surgen como resultado de mutaciones en los genes PRNP (HDL1), junctophilin 3 (HDL2), el gen HTT de herencia recesiva (HDL3 - encontrado en la misma familia y poco estudiado) y el gen que codifica el Proteína de unión a TATA (HDL4/SCA17) [30] . Otras enfermedades con herencia autosómica dominante que son similares a la enfermedad de Huntington incluyen la atrofia dental rubro-palidoluis y la neuroferritinopatía [30] .

Tratamiento

No existe una cura para la enfermedad de Huntington, pero existen tratamientos que pueden aliviar algunos de los síntomas. [31]

La tetrabenazina se desarrolló específicamente para reducir la gravedad de los síntomas de la enfermedad de Huntington [32] y se aprobó en 2008 en los Estados Unidos . [33] Los antipsicóticos y las benzodiazepinas ayudan a reducir los síntomas de la corea [25] . La amantadina y la remacemida están bajo investigación pero han mostrado resultados positivos. [34] Los fármacos antiparkinsonianos se prescriben para aliviar la hipocinesia y la rigidez muscular , y el ácido valproico se prescribe para aliviar la hipercinesia mioclónica . [35] En Rusia, la droga se vende bajo el nombre comercial Normokineztin. Desde el 1 de enero de 2018, Normokineztin se incluye en la lista actualizada de medicamentos esenciales .

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la mirtazapina se utilizan para eliminar la depresión , y los antipsicóticos atípicos se prescriben para la psicosis y los trastornos del comportamiento [36] .

Actualmente, se está realizando una investigación activa para desarrollar un método de tratamiento y se están explorando direcciones potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Huntington [37] . Por ejemplo, Teva investigó el fármaco inmunomodulador lahinimod , que tiene un efecto protector sobre el sistema nervioso central . Los ensayos del fármaco llegaron a la fase II, pero durante el ensayo clínico el fármaco no logró alcanzar el punto final de evaluación de la eficacia. Sin embargo, los sujetos determinaron que la tasa de atrofia cerebral se redujo durante el tratamiento con lahinimod . Basándose en la experiencia del estudio fallido, la empresa decidió no seguir estudiando el fármaco [38] [39] .

Pronóstico

Desde el momento en que aparecen los primeros síntomas, la esperanza de vida es de unos 15-20 años.

Por lo general, la muerte no se debe a la enfermedad de Huntington, sino a las complicaciones asociadas con ella, como neumonía, enfermedades cardíacas y traumatismos. Los pacientes a menudo se suicidan .

Línea de investigación

Descripción general de los estudios clínicos

Hasta noviembre de 2021, se han lanzado 208 ensayos clínicos en todo el mundo [40] , 59 de ellos están en estado activo [41] .

Los estudios clínicos utilizan una variedad de modalidades de tratamiento.

Disminución de los niveles de huntingtina

La causa de la EH es la presencia de una mutación en un gen que produce una variante de la proteína huntingtina que es tóxica para las células. Uno de los tratamientos más prometedores surge de la idea de reducir la producción de esta variante de la proteína mediante el uso de tecnologías de supresión de genes . Los estudios en modelos de ratones indican que la reducción del nivel de la proteína mutante en el sistema nervioso mejora su condición [42] . La seguridad de algunos métodos de supresión de genes, como la interferencia de ARN o el uso de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO), se ha probado en estudios en modelos de ratón, así como en cerebros de macacos [43] [44] . La supresión específica de alelo tiene la capacidad de reducir la cantidad de ambas variantes de proteínas (salvajes y mutantes), o ser específica solo para el mutante, por ejemplo, al determinar el polimorfismo de un solo nucleótido entre dos variantes de genes [45] . Las tecnologías de edición del genoma también se consideran un mecanismo de supresión, por ejemplo, utilizando sistemas basados ​​en CRISPR/Cas9 [46] .

Para ASO, ya hay resultados definitivos de varios estudios. En 2015, Ionis Pharmaceuticals y el Instituto de Neurología de la UCL lanzaron un ensayo clínico de fase 1/2a de IONIS-HTTRx. Esta etapa del estudio fue para mostrar tanto la seguridad de uso en humanos, como para obtener la primera información sobre la efectividad. IONIS-HTTRx está diseñado para reducir la expresión de ambas copias del gen. Como método para detectar una disminución en el nivel de proteína huntingtina, se tomó un método para medir su contenido en el líquido cefalorraquídeo. Los resultados de esta Fase mostraron que todos los participantes a los que se les inyectó la droga mostraron una disminución estadísticamente significativa en el nivel de huntingina. La Fase 3 se lanzó en 2019 en asociación con Roche Pharmaceuticals. La droga en este punto pasó a llamarse "tominersen". Sin embargo, en marzo de 2021, los reguladores detuvieron el estudio de tominersen debido a un balance beneficio/riesgo subóptimo.

Hay otros estudios que exploran la posibilidad de suprimir la expresión génica. En 2021, Wave Life Sciences completó las pruebas clínicas de dos medicamentos que son específicos solo para la variante del gen mutante. Los resultados del estudio de estos medicamentos no fueron exitosos, en este momento Wave Life Sciences se está preparando para comenzar a probar la tercera versión del medicamento. Uniqure anunció su versión de ASO en 2019.

Notas

Comentarios

  1. ↑ George Huntington, quien describió la enfermedad que lleva su nombre en 1872, no fue el primero en describirla. Así lo han hecho varios autores en al menos cinco publicaciones desde 1832 [3]

Fuentes

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Literatura

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 hipercinesia