La nucleofosmina ( ing. Nucleophosmin , también conocida como numatrin , NPM1 , NPM , NO38 , fosfoproteína nucleolar B23 ) es una proteína nucleolar , en humanos está codificada por el gen NPM1 , localizado en el quinto cromosoma . La nucleofosmina viaja entre el núcleo y el citoplasma y actúa como un acompañante de ácido nucleico multifuncional involucrado en procesos como la biogénesis de los ribosomas , la remodelación de la cromatina , la regulación de la mitosis , el mantenimiento de la estabilidad del genoma , la reparación del ADN y la transcripción . Las violaciones en el trabajo de la nucleofosmina pueden conducir al desarrollo de neoplasmas malignos y otras enfermedades; en particular, las mutaciones que afectan a su gen conducen al desarrollo de leucemia mieloide aguda [1] [2] .
La nucleofosmina fue descrita por primera vez junto con la nucleolina (C23) por Busch y colegas en 1973 [3] .
En humanos, el gen NPM1 está ubicado en el quinto cromosoma en el locus 5q35.1 y contiene 12 exones . Se conocen más de una docena de pseudogenes de este gen [2] . La nucleofosmina humana (la isoforma principal ) consta de una sola cadena polipeptídica con una longitud de 294 residuos de aminoácidos y tiene una masa de 32 575 daltons [4] . La nucleofosmina está altamente conservada entre organismos como humanos, roedores , pollos y peces . Se conocen tres isoformas de nucleofosmina: NPM1.1 de longitud completa, NPM1.2 resultante de corte y empalme alternativo y NPM1.3. El ARNm NPM1.2 y NPM1.1 difieren en el exón 3'-terminal, y NPM1.2 es más corto que la isoforma principal (consta de 259 residuos de aminoácidos). Poco se sabe acerca de las funciones y características de expresión de la isoforma NPM1.3 descrita recientemente, pero se ha encontrado que carece de una región interna en el dominio C-terminal [1] .
La nucleofosmina pertenece a la familia de las chaperonas de histonas de tipo nucleoplasmina (NPM-proteínas), a la que, además de ella, pertenecen dos proteínas más (NPM2 y NPM3 ). Estas proteínas se encuentran en mamíferos , peces, pájaros , moscas , pero no en bacterias y levaduras . Una característica distintiva de las proteínas NPM es la presencia de un dominio de oligomerización N-terminal conservado . Estas proteínas funcionan como pentámeros y pueden ensamblarse en decámeros cuando dos pentámeros se apilan uno encima del otro para formar una estructura tipo sándwich. Se cree que de esta forma pueden unirse a las histonas . Se ha demostrado que los enlaces disulfuro formados por los residuos de cisteína no juegan un papel significativo en el ensamblaje de los pentámeros [1] . En 2014, también se demostró que el dominio de oligomerización N-terminal exhibe polimorfismo estructural a medida que pasa entre diferentes estados conformacionales de NPM1: de pentámero altamente ordenado a monómero desordenado . El equilibrio entre las formas monomérica y pentamérica de NPM1 está regulado por su fosforilación y unión a otras proteínas . Así, la fosforilación desplaza el equilibrio hacia los monómeros [5] .
NPM1 contiene sitios necesarios para la oligomerización, la actividad de chaperonas, la unión de ácidos nucleicos y la localización nuclear. El funcionamiento de NPM1 como chaperona es totalmente coherente con la extrema estabilidad térmica y química de su dominio N-terminal [6] . Los primeros 15 aminoácidos forman la región rica en metionina , pero se desconoce el significado funcional de esta región. Tal vez sea necesario para mejorar el inicio de la traducción , ya que los codones de metionina están incluidos en buenas secuencias de Kozak . Aunque esta región rica en metionina no es una parte necesaria del núcleo hidrofóbico de la proteína, puede influir en su conformación. NPM1 contiene tres regiones enriquecidas en residuos de aminoácidos cargados negativamente (ácidos) (A1, A2 y A3). Posiblemente, los sitios ácidos juegan un papel en la neutralización de la carga de la proteína. El núcleo NPM1 que contiene A1 solo puede unirse débilmente a las histonas H3 y H4 , sin embargo, la unión a las histonas H2A y H2B requiere sitios ácidos A2 y A3 (su carga negativa imita la carga negativa del azúcar fosfato columna vertebral de ADN y ARN ). El dominio C-terminal de NPM1 contiene grupos de aminoácidos cargados positivamente (básicos) seguidos de una región enriquecida en aminoácidos con radicales aromáticos . Este sitio está involucrado en la unión de ácidos nucleicos, la unión de ATP , la transferencia de histonas, tiene actividad de ribonucleasa y contiene la señal de localización nucleolar (NoLS) [1] . Además, el dominio C-terminal de la nucleofosmina es capaz de reconocer específicamente G-quadruplexes en el ADN [7] [8] .
En 2015, se demostró que la hélice α H2 (residuos 264-277) del dominio C-terminal de la nucleofosmina puede formar agregados tóxicos de tipo amiloide con una estructura fibrilar en capas β en condiciones fisiológicas [9] .
La siguiente figura muestra la estructura de NPM1.
| Oligomerización | Trama principal | ||||||||||
| Reunió | A1 | A2 | NLS | A3 | HeD/DBD | NoLS | |||||
| 1 - | − 294 | ||||||||||
La nucleofosmina sufre modificaciones postraduccionales como fosforilación, acetilación , ubiquitinación y sumoilación . NPM1 se considera una fosfoproteína nucleolar y puede ser fosforilada por varias quinasas como la caseína quinasa 2 (CKII), la quinasa tipo polo 2 (Plk2), la CDK1 y el complejo ciclina E / CDK2 . La fosforilación de la nucleofosmina afecta su actividad, la oligomerización, la capacidad de moverse dentro del núcleo y de la célula como un todo, así como la localización en la célula; en particular, la fosforilación puede aumentar su afinidad por los componentes del ribosoma y, por lo tanto, afectar la biogénesis del ribosoma. Por lo tanto, CKII fosforila a NPM1 en el residuo S 125, que se encuentra en una de las regiones ácidas. Este sitio es necesario para que NPM1 funcione como acompañante, y la fosforilación en S125 provoca la disociación del sustrato de NPM1 [10] . La fosforilación en este residuo, además, reduce la capacidad de NPM1 para realizar movimientos intracelulares e intranucleares. La fosforilación por la caseína quinasa II mejora la unión de NPM1 a las señales de localización nuclear (NLS) del antígeno T grande del virus SV40 y la proteína HIV Rev . Los sitios exactos de sumoilación de NPM1 no se han identificado claramente, pero la sumoilación de NPM1 puede afectar su localización y estabilidad. SENP3 puede eliminar la "etiqueta" SUMO de NPM1. Las "etiquetas" de ubiquitina de NPM1 son eliminadas por la enzima USP36 , lo que estabiliza a NPM1, mientras que la ausencia de USP36 conduce a defectos en la biogénesis de los ribosomas. Curiosamente, NPM1 puede por sí mismo entregar USP36 al nucléolo mediante unión directa [1] . La acetilación de NPM1 por p300 tiene un doble efecto: estimula el movimiento de NPM1 desde el nucleolo al nucleoplasma y, además, es necesaria para la estimulación de la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II por parte de NPM1. En la infección por VIH causada por el VIH-1, el nivel de acetilación de NPM1 aumenta [11] .
NPM1 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma y contiene señales de importación nuclear (NLS) y exportación nuclear (NES). El movimiento de NPM1 entre el núcleo y el citoplasma es necesario para la implementación de algunas de sus funciones, en particular, para la exportación de la proteína ribosomal L5 desde el núcleo y el control de la duplicación del centrosoma . NPM1 puede entregar pequeñas proteínas centrales al nucléolo. En particular, puede unirse a las proteínas virales y nucleolares Rev, Rex, Tat y p120 y promover su localización en el nucléolo. En el núcleo, NPM1 se localiza principalmente en el nucléolo, aunque parte de él está presente en el nucleoplasma. Durante la mitosis, se encuentra en los restos del nucléolo en la capa pericromosómica y en la región del huso mitótico . En el nucléolo, NPM1 se localiza principalmente en el componente granular, donde maduran las partículas preribosómicas, y también en el borde del componente fibrilar denso [10] .
Las secuencias y los mecanismos moleculares responsables de la localización nucleolar de NPM1 no están del todo claros, pero se conocen varios puntos clave. Por ejemplo, las mutaciones que destruyen la estructura de monómeros y oligómeros reducen significativamente la acumulación de esta proteína en el nucléolo. Además, se ha demostrado que dos residuos de triptófano , W288 y W290, son indispensables para la localización nucleolar de NPM1, lo que presumiblemente proporciona la estructura secundaria correcta para unirse a los ácidos nucleicos y, por lo tanto, facilita la unión. Se demostró que también se requieren dos residuos de lisina K263 y K267 para la localización nucleolar y la estabilidad de NPM1. NMP1 definitivamente contiene una señal de localización nuclear, pero existe controversia sobre qué motivo en la región central juega este papel. La isoforma NPM1.2 se encuentra en las células en pequeñas cantidades, además, en el citoplasma y el nucleoplasma, lo que indica a favor de la necesidad del extremo C-terminal para la localización nucleolar [1] . Actualmente se cree que la base mecánica para la retención de la nucleofosmina en el nucléolo es la fuerte unión de su extremo C-terminal a los cuádruplex G en la región del ADNr [12] .
Se consideran varios candidatos posibles para el papel de la señal de exportación nuclear, que en NPM1 se encuentra en el dominio de oligomerización. El primero de ellos es la secuencia 42- L S L R T V SL-49, donde las mutaciones en las posiciones L42A y L44A bloquean la exportación nuclear de NPM1. El segundo motivo es 94-IT P PVVLRL -102, donde la mutación L102A bloquea no solo la exportación nuclear, sino también el movimiento general de NPM1 entre el núcleo y el citoplasma [1] .
La pequeña GTPasa Rac1 tiene una gran influencia en la localización intracelular de NPM1 . En las células que expresan Rac1 activo, NPM1 se mueve del núcleo al citoplasma. Sin embargo, NPM1 es capaz de regular negativamente a Rac1 [13] .
La nucleofosmina tiene muchas funciones celulares diversas, que se detallan a continuación.
NPM1 tiene el sello distintivo de las proteínas chaperonas: se une a sustratos proteicos desnaturalizados . En condiciones in vitro previene la agregación y desnaturalización térmica de algunas proteínas. NPM1 puede unirse a partículas preribosómicas (particularmente 60S ) y, por lo tanto, puede actuar como un factor de ensamblaje de ribosomas. En condiciones in vitro , promueve la escisión de pre - rRNA y funciona como una endoribonucleasa que asegura la maduración de la transcripción de rRNA. NPM1 también participa en el control de calidad de la maduración de los ARNr [10] . La eliminación de NPM1 con pequeños ARN de interferencia interrumpe el procesamiento previo al ARN (en particular, en el ARNr 28S ), y el bloqueo de su movimiento entre el núcleo y el citoplasma inhibe la exportación de subunidades ribosómicas, lo que conduce a una disminución en la tasa de crecimiento celular. NPM1 puede interactuar directamente con varias proteínas ribosómicas, en particular, RPL5, RPS9 y RPL23 . NPM1 forma un complejo con otra proteína de su familia, NPM3, y NPM3 regula negativamente la actividad de NPM1 durante la biogénesis de los ribosomas. Curiosamente, las variantes de NPM1 que carecen de un dominio de unión a ácidos nucleicos también suprimen la biogénesis de los ribosomas de manera similar a NPM3. Por lo tanto, NPM1 promueve el crecimiento y la proliferación celular al participar en varias etapas de la biogénesis de los ribosomas [1] .
En condiciones in vitro , NPM1 puede ensamblar nucleosomas y descondensar el ADN de los espermatozoides . Existe evidencia del funcionamiento de NPM1 en el nucléolo como chaperona de histonas. Curiosamente, NPM3 in vitro suprime la capacidad de NPM1 para ensamblar nucleosomas [1] .
El supresor tumoral nucleolar p14ARF (en adelante, ARF) es una de las proteínas más importantes a las que se une NPM1. Un aumento en la cantidad de ARF en la célula impide el movimiento de NPM1 entre el núcleo y el citoplasma, promueve su degradación y ralentiza la maduración de 28S rRNA. En condiciones normales, NPM1 promueve la localización nucleolar y la estabilidad de ARF [1] .
NPM1 participa en los procesos de replicación , transcripción, recombinación y reparación del ADN . Puede estar involucrado en la remodelación de la cromatina al influir en el ensamblaje del nucleosoma o al regular las modificaciones de las histonas al reclutar las enzimas apropiadas [1] .
NPM1 se une a la proteína de retinoblastoma (pRB) y estimula la ADN polimerasa α in vitro , por lo que puede influir en la replicación del ADN. Además, NPM1 estimula la replicación del ADN del adenovirus in vitro [1] .
NPM1 está directamente involucrado en la regulación de la transcripción de ADN en varios niveles. En primer lugar, se une a los promotores con los que interactúa la proteína c - Myc y estimula la transcripción mediada por la ARN polimerasa II. NPM1 participa en la regulación del recambio de c-Myc y, por lo tanto, puede influir en el crecimiento y la transformación maligna de las células. En segundo lugar, NPM1 interactúa con HEXIM1 , un regulador negativo de la ARN polimerasa II, y facilita la transcripción. En tercer lugar, NPM1, bajo la condición de acetilación de histonas centrales, aumenta la tasa de transcripción. La acetilación de NPM1 (con la formación de la forma acetilada de Ac-NPM1) conduce a la destrucción de los nucleosomas y la activación de la transcripción. Ac-NPM1 ocurre principalmente en el nucleoplasma en forma asociada con la ARN polimerasa II. Sin embargo, durante la mitosis, NPM1 se une a GCN5 e inhibe la acetilación de histonas libres y mononucleosómicas mediada por GCN5. En cuarto lugar, NPM1 puede actuar como un correpresor o coactivador transcripcional al unirse a YY1 , IRF1 , p53 , NF-κB y otros factores de transcripción . Por ejemplo, se ha demostrado que NPM1 participa en la respuesta transcripcional al ácido retinoico en las células mieloides . Durante la diferenciación impulsada por el ácido retinoico, NPM1 forma un complejo con el factor de transcripción activador 2α y funciona como un correpresor, reclutando histona desacetilasas . En quinto lugar, NPM1 participa en la regulación de la transcripción de genes por la ARN polimerasa I en el nucléolo y activa el factor de transcripción TAF(I)48, que controla la transcripción de genes de ARNr. La actividad de la ARN polimerasa I está estrechamente regulada por varios supresores de tumores (p53) y oncogenes (c-Myc). Dado que tanto c-Myc como NPM1 se unen a la cromatina nucleolar en la región del ADNr y pueden activar la transcripción mediada por la ARN polimerasa I, es posible que la sobreexpresión de NPM1 mejore la síntesis de ARNr desencadenada por c-Myc (similar a cómo estas dos proteínas activan la transcripción de promotores con los que trabaja la ARN polimerasa II). Este fenómeno es importante en el contexto de la regulación del crecimiento celular y la transformación maligna. La unión de NPM1 a la cromatina nucleolar requiere la capacidad de unión al ARN de NPM1 y el factor de transcripción nucleolar UBTF . Además, NPM1 promueve la localización nucleolar del factor I de terminación de la ARN polimerasa TTF-1 . Por lo tanto, NPM1 juega un papel importante en la transcripción mediada por las ARN polimerasas I y II [1] .
Se ha demostrado que el NPM1 fosforilado es atraído por el ADN dañado por la radiación. La supresión de la transcripción de rDNA y el procesamiento de rRNA en ausencia de daño en el ADN provoca una rápida translocación de la proteína nucleolar NPM1 al nucleoplasma. Se observó que los niveles de ARNm y proteína de NPM1 (así como su capacidad de unión al ARN) estaban significativamente elevados en el daño del ADN inducido por UV . El aumento de la expresión de NPM1 hace que las células sean más resistentes a la muerte inducida por UV. Aparentemente, NPM1 funciona como acompañante de histonas durante o después de la reparación de roturas de doble cadena de ADN [1] . Además, NPM1 regula la estabilidad, la actividad y la acumulación en el nucléolo de proteínas implicadas en la reparación por escisión de bases [14] .
La sumoilación es una modificación postraduccional que implica la unión covalente de pequeñas proteínas SUMO a otras proteínas, lo que altera su función en una variedad de procesos celulares, incluida la apoptosis , el transporte intracelular , la regulación de la transcripción, la estabilidad de la proteína, y reparación del ADN. La "etiqueta" SUMO se elimina de la proteína por la acción de la proteasa desconjugante SUMO (SENP). SENP3 y SENP5 están ubicados en el nucléolo y se unen a NPM1, por lo que NPM1 puede estar involucrado en la regulación de la sumoilación. La eliminación de NPM1 y la eliminación de SENP nucleolares da como resultado defectos similares en la biogénesis de los ribosomas [1] .
En ratones heterocigotos para Npm1 , se observaron varias anomalías mitóticas, a saber, replicación del centrosoma sin restricciones e inestabilidad genómica. Se ha establecido que una cierta cantidad de la proteína NPM1 se encuentra en la región del huso de fisión durante la metafase . En el huso, NPM1 se encuentra junto a la proteína NuMA . NPM1 ubicado en el huso se modifica (en particular, se fosforila). NPM1 puede estar directamente involucrado en la duplicación del centrosoma en algunas células. Esto está respaldado por el hecho de que NPM1 se une a los centrosomas no duplicados durante la interfase y los deja cuando son fosforilados por el complejo cdk2/ciclina E en el residuo T199, lo que desencadena la duplicación del centrosoma. Sin embargo, en ratones, la fosforilación de NPM1 en T198 se produce durante todo el ciclo celular [1] . La fosforilación en T199 aumenta la afinidad de NPM1 por la proteína quinasa ROCK II , que a su vez aumenta la actividad de ROCK II. La eliminación de ROCK II evita la duplicación del centrosoma y la promueve la expresión constante de la forma activa de la enzima. Además, ubicado cerca y entre dos centriolos de un centrosoma no duplicado, NPM1 está adyacente a la proteína Crm1 , que está involucrada en la regulación de la duplicación del centrosoma y el ensamblaje del huso. La supresión de la actividad de Crm1 conduce a un aumento en el contenido de ciclina E en el centrosoma, la disociación de NPM1 y el inicio de la duplicación del centrosoma. También se ha demostrado que NPM1 se une a los centrosomas mitóticos y, aparentemente, a través de la interacción con el complejo Ran /Crm1, inhibe su reduplicación. Después de la fosforilación de cdk2, NPM1 abandona el centrosoma mitótico [10] .
Se ha demostrado que NPM1 se une a la proteína centromérica CENPA , que reemplaza a la histona H3 en la región del centrómero. Por lo tanto, NPM1 puede desempeñar un papel en el mantenimiento de la estabilidad del centrómero. En las células HeLa de rápido crecimiento , la falta de NPM1 condujo a la detención mitótica debido a la falla del punto de control del huso [en] y la activación de p53 En estas células se observaron alteraciones en la formación del huso mitótico y la duplicación de centrosomas [1] .
NPM1 promueve la supervivencia celular al asociarse con las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK/ERK . El número de NPM1 disminuye durante la apoptosis y la diferenciación celular . Interactúa con muchos reguladores importantes de la apoptosis: proteínas Bax , PARP1 y PARP2 , GAGE y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5) P3) [ 1] . Después de la radiación UV, NPM1 interactúa brevemente con la proteína Mdm2 , como resultado de lo cual esta última pierde su capacidad para ubiquitinar p53 y prevenir la apoptosis [15] . NPM1 puede interactuar con CAD - una DNasa activada por caspasa que introduce roturas de doble cadena en el ADN y conduce a su fragmentación durante la apoptosis - en ausencia de un inhibidor de esta proteína, ICAD , y por lo tanto previene la fragmentación del ADN . Sin embargo, el efecto antiapoptótico de NPM1 depende de la unión a PI(3,4,5)P3 y ATP: en ausencia de unión a estos compuestos, durante la apoptosis, NPM1 se desplaza hacia el nucleoplasma, donde se vuelve inestable y posteriormente puede escindirse. por caspasa 3 y destruido en el proteasoma [10] .
En 2015, se descubrió que NPM1 (así como PARP1) puede interactuar con el ARN largo no codificante Lnc_bc060912 y, a través de la interacción con estas proteínas, Lnc_bc060912 suprime la apoptosis [16] .
Se ha demostrado que NPM1 puede desempeñar un papel en la regulación de la estabilidad y el empalme del ARNm . Puede actuar como un receptor nuclear PIP3, y el complejo PIP3-NPM1 media la acción antiapoptótica del factor de crecimiento neural (NGF) al inhibir la ADNasa activada por caspasa. En la siguiente tabla [1] se proporciona una lista de proteínas con las que interactúa NPM1 y sus respectivas funciones .
| Procesos y Estructuras | Ardillas |
|---|---|
| Replicación, transcripción, reparación del ADN | MI C; APE1/Ref-1; NFKB1 ; AR ; MIZ1 ; AP2α; HEXIM1; YY1; CBF-A; IRF1; MNDA ; GCN5; histonas; C/EBPα ; Tpt1 ; DOT1L |
| control del ciclo celular | p53; FRA; MDM2; PRB; p21 ; GADD45A |
| Biogénesis de ribosomas | EBP1; SENP3 y SENP5; RPL5; RPS9; RPL23; nucleolina ; p120; NPM3; USP36; nucleostemina ; PES1 ; TTF1; FRGY2a/YB1; NSUN2 |
| replicación de virus | Rex ( virus linfotrópico T humano ); Rev y Tat (VIH); antígenos del virus de la hepatitis delta ; proteína central del virus de la hepatitis B ; p14 ( virus del tumor mamario en ratones ); proteínas centrales del virus de la hepatitis C ; proteína central del virus de la encefalitis japonesa ; la principal proteína central del adenovirus; proteína de matriz del virus de la enfermedad de Newcastle [17] ; antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr [18] |
| apoptosis | bax; PARP-1 y PARP-2; PIP3; CALIBRAR |
| Estabilidad y empalme del ARNm | hnRNPU ; hnRNPA1 ; NSP 5a3a |
| Modificaciones, síntesis y destrucción de proteínas. | PKR ; BRCA1 - BARD1 ; AKT ; Fbw7γ; HLJ1 |
| Huso, citoesqueleto y centrómeros | CRM1; RPGR y RPGRIP1 ; ej.5; Plk2 ; CTCF |
La eliminación de Npm1 en ratones da como resultado una duplicación del centrosoma sin restricciones, inestabilidad genómica y alteraciones en la biogénesis de los ribosomas. Los ratones Npm1 -/- se caracterizan por una organogénesis alterada ; en particular, el cerebro anterior no se desarrolla correctamente. Dichos ratones mueren en la etapa embrionaria como resultado de anemia , que es consecuencia de un deterioro significativo de la hematopoyesis . Sin embargo, los fibroblastos embrionarios de ratón que carecen tanto de p53 como de Npm1 son viables y capaces de proliferar in vitro , por lo que NPM1 no es una proteína estrictamente necesaria para el crecimiento y la proliferación celular. Curiosamente, los embriones de ratones Npm1 -/- mueren más tarde que los embriones con pérdida de las funciones de las proteínas ribosómicas, lo que indica un papel importante, pero no necesario, de NPM1 en la formación de ribosomas [1] .
Dentro del sistema inmunitario, NPM1 puede actuar como patrones moleculares asociados al daño ( DAMP ) o alarminas. Se ha demostrado el papel de NPM1 en el mantenimiento de la viabilidad de las células madre neurales y hematopoyéticas [1] . NPM1 es esencial para la función y viabilidad de las neuronas maduras que no se dividen . Sin embargo, a pesar de la abundante expresión de NPM1 en el cerebro , se sabe poco sobre sus funciones específicas en las neuronas que no se dividen [10] .
NPM1 juega un papel importante en el desarrollo de varios tipos de tumores malignos y puede estimular y suprimir el crecimiento tumoral. La sobreexpresión de NPM1 mejora el crecimiento y la división celular , probablemente al estimular la transcripción del ADNr, la exportación de subunidades ribosómicas y la replicación del ADN en fase S. NPM1 puede promover la tumorigénesis al interferir con p53 a través de ARF. Como regla general, el nivel de NPM1 en las células tumorales es significativamente mayor que en las células normales. En particular, esto es característico de tumores humanos como el cáncer de tiroides , glioblastoma , carcinoma hepatocelular , carcinoma oral de células escamosas , cáncer de pulmón de células no pequeñas , cáncer de colon, cáncer de ovario , carcinoma de endometrio , cáncer de vejiga y cáncer próstata [19] . La capacidad de NPM1 para suprimir la apoptosis y estimular la reparación del ADN puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del tumor [1] .
La inactivación del gen NPM1 por translocaciones o deleciones heterocigotas en humanos da como resultado cambios hematopoyéticos malignos como la leucemia mieloide aguda (AML), el linfoma anaplásico de células grandes ALCL) y el síndrome mielodisplásico premaligno (MDS). Durante las translocaciones, el dominio N-terminal de NPM1 se "cose" a otras proteínas, como ALK quinasa , el receptor de ácido retinoico α (RARα) y MLF1 en ALCL, AML y MDS, respectivamente [1] . En AML, la forma mutante de NPM1, denominada NPMc+, contiene una mutación en el exón 12 que da como resultado el reemplazo del residuo de triptófano 288 con una cisteína. Como resultado, NPMc+ pierde su capacidad de localización y movimiento nucleolar entre el núcleo y el citoplasma [10] .
En las células sanguíneas, NPM1 actúa como un supresor tumoral haploinsuficiente Esto significa que la pérdida de uno de los alelos de NPM1 acerca a las células un paso más a la malignidad; sin embargo, no se ha demostrado que NPM1 regule a la baja los genes que activan el ciclo celular, induzca la apoptosis o la detención del ciclo celular tras el daño del ADN, por lo que no puede llamarse un supresor tumoral clásico. Más bien, se le puede llamar un supresor de tumores dependiente del medio ambiente, es decir, el nivel de expresión, localización y otras proteínas aguas abajo que regulan el ciclo celular son de importancia clave en su trabajo [1] .
Como se señaló anteriormente, NPM1 es extremadamente importante para el funcionamiento normal de las neuronas maduras, por lo que puede estar involucrado en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas [10] .
Se ha demostrado una relación entre la pérdida de cabello humano y el nivel de expresión de nucleofosmina [20] .
La nucleofosmina puede estar involucrada en algunas infecciones virales . Por ejemplo, la proteína de la cápside del virus de la necrosis neuronal ( Virus de la necrosis nerviosa ) se une a la nucleofosmina al comienzo de una infección viral y se acumula en el núcleo, en particular, en el nucléolo. La eliminación de B23 condujo a una disminución de los efectos citopáticos del virus y a la inhibición de su replicación, por lo que la nucleofosmina promueve la replicación del virus y lleva la proteína de la cápside al núcleo [21] .