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La nucleolina ( English Nucleolin, NCL ) es una proteína que se encuentra en los eucariotas superiores ( animales , plantas y levaduras ) [1] . En humanos , está codificado por el gen NCL [2] [3] ubicado en el segundo cromosoma en el locus 2q37.1.
La nucleolina es una de las proteínas nucleolares más comúnmente encontradas. Participa en la formación de los ribosomas , pero también realiza funciones que no están directamente relacionadas con el nucléolo y la biogénesis de los ribosomas que ocurren en él. La capacidad de la nucleolina para participar en muchos procesos celulares viene dada por su organización estructural y la capacidad de interactuar con muchas proteínas, así como con los ácidos nucleicos . La nucleolina juega un papel en el desarrollo de diversas infecciones virales , así como en la aparición de cáncer , actuando como un oncogén .
El gen NCL humano está ubicado en el cromosoma 2 en el locus y consta de 14 exones y 13 intrones con un tamaño total de alrededor de 11 kilobases . El undécimo intrón del gen NCL codifica un pequeño ARN nucleolar U20 [4] .
Los mecanismos de regulación de la expresión del gen de la nucleolina son poco conocidos. En células mononucleares de sangre periférica tratadas con éster de forbol , el nivel de ARNm de NCL aumentó bajo la influencia de la proteína quinasa ERK . A nivel postranscripcional, HuR interactúa con la región 3' no traducida del ARNm de NCL y aumenta su traducción , mientras que el microARN miR-494 compite con HuR y suprime la traducción. La expresión de nucleolina también está regulada por los microARN miR-194 y miR-206 [5] . A nivel postraduccional, el número de moléculas de esta proteína puede ser regulado por proteólisis [6] .
Los genes codificadores de nucleolina se encuentran en todos los animales , plantas y levaduras . En la mayoría de los animales, incluidos los humanos, los ratones y los hámsters , hay un gen de nucleolina por genoma haploide . Sin embargo, organismos tetraploides como la carpa Cyprinus carpio y la rana Xenopus laevis tienen hasta tres genes para esta proteína. La levadura también tiene un gen de nucleolina: NSR1 en Saccharomyces cerevisiae y GAR2 en Schizosaccharomyces pombe . Por el contrario, las plantas tienen al menos dos genes de nucleolina por genoma. La estructura de esta proteína resultó estar altamente conservada en el curso de la evolución [1] .
La nucleolina fue identificada en 1973 por Orrick y sus colegas en extractos de células de rata y originalmente se denominó C23 debido a su movilidad en un gel de electroforesis 2D . Aunque la masa prevista de nucleolina era de 77 kDa , resultó que esta proteína tiene una masa de 100-110 kDa. Posteriormente, esta contradicción fue explicada por la composición de aminoácidos del dominio N-terminal [1] .
La nucleolina tiene tres dominios estructurales clave: N-terminal, central y C-terminal . El dominio N-terminal contiene alrededor de 300 residuos de aminoácidos. Contiene repeticiones altamente cargadas de los aminoácidos ácidos glutamato y aspartato , que están separados por filas de aminoácidos básicos. El número de repeticiones varía según la especie. Debido a los aminoácidos ácidos , el punto isoeléctrico de esta región es relativamente bajo en 5,5. Por lo tanto, la acumulación de nucleolina y otra proteína nucleolar numerosa, la nucleofosmina, proporciona una correlación significativa entre la intensidad de la tinción con plata del nucléolo y la tasa de biosíntesis de ARN preribosómico . El dominio N-terminal de la nucleolina está involucrado en muchas interacciones proteína-proteína. Las repeticiones ácidas de esta proteína interactúan con la histona H1 e inducen la descondensación de la cromatina . Debido a esta característica, la nucleolina se puede considerar como una proteína similar a HMG Además, el dominio N-terminal sufre numerosas modificaciones postraduccionales ; por ejemplo, contiene sitios para la fosforilación por las proteínas quinasas Cdk1 y CK2 , por lo que se sugiere que el dominio N-terminal es importante para la regulación de la función de la nucleolina dependiendo del ciclo celular [7] .
El dominio de nucleolina central contiene cuatro (en humanos) dominios de unión a ARN conservados (RBD de RNA Binding Domain o RRM de RNA Recognition Motif [1] ), que proporcionan una interacción específica con secuencias de ácido nucleico . La cantidad de RBD en el dominio central en diferentes organismos, desde levaduras hasta humanos, puede ser diferente. Curiosamente, los experimentos de desactivación han demostrado que los RBD realizan funciones redundantes y, en condiciones in vivo , no se necesita una actividad específica de unión al ARN para realizar las funciones vitales de la nucleolina [8] .
El dominio C-terminal de la nucleolina está enriquecido en residuos de glicina , arginina y fenilalanina , por lo que se denomina dominio GAR- (del inglés Glycine- and Arginine-Rich ) o RGG- (Arg-Gly-Gly). La longitud del dominio de nucleolina C-terminal varía entre especies, aunque es bastante conservadora. Se ha demostrado que este dominio contiene giros β repetidos . La interacción no específica del dominio GAR con los ácidos nucleicos puede desempeñar un papel en la mejora de la unión de la nucleolina al ARN a través de RBD. El dominio C-terminal también está involucrado en las interacciones proteína-proteína. Numerosos residuos de arginina en este dominio sufren metilación postraduccional (principalmente N G , N G -dimetilarginina, pero a veces también se encuentra N G -monometilarginina) [8] .
Se sabe que la nucleolina puede sufrir fosforilación, metilación, ADP-ribosilación y glicosilación . Las consecuencias de estas modificaciones de proteínas son en gran parte desconocidas [9] .
La fosforilación es la modificación postraduccional de la nucleolina más estudiada, y varias quinasas pueden fosforilar varios residuos de aminoácidos de serina y treonina . Los residuos de serina, ubicados principalmente cerca de las dos regiones altamente ácidas del dominio N-terminal, son fosforilados por la caseína quinasa II (CK2) durante la interfase . Durante la mitosis , la cinasa dependiente de ciclina 1 (Cdk1) fosforila la nucleolina en los residuos de treonina ubicados en la repetición principal TPXKK. También se ha demostrado que la nucleolina es un sustrato para la proteína quinasa C-ζ (PKC-ζ), PI3K y la proteína quinasa asociada a Rho . En plantas y levaduras, la fosforilación N-terminal se conserva [10] .
Aunque la nucleolina se conoce desde su descubrimiento como una proteína altamente fosforilada, el papel funcional de esta fosforilación aún no está claro. Se supone que la fosforilación de la nucleolina afecta su proteolisis y transcripción de la RNA polimerasa I , así como su localización intracelular. Por ejemplo, en la rana Xenopus laevis , la localización citoplasmática de la nucleolina coincide con su abundante fosforilación de Cdk1, y la transición al núcleo va acompañada de desfosforilación. Además, la fosforilación de la nucleolina parece regular su interacción con los ácidos nucleicos. A diferencia de las proteínas quinasas de la nucleolina, se sabe mucho menos sobre las fosfatasas que regulan su estado de fosforilación. Se ha demostrado que esta proteína interactúa con la tirosina fosfatasa PRL-3. La actividad de esta enzima es necesaria para la supresión de la nucleolina en el citoplasma y su acumulación en el nucléolo, por lo que se cree que la PRL-3 puede desfosforilar la nucleolina en el citoplasma, regulando así su localización [10] .
La nucleolina contiene bastante N G , N G -dimetilarginina y trazas de N G -monometilarginina. Aproximadamente un tercio de todos los residuos de arginina en la nucleolina están metilados, lo que convierte a esta última en una de las proteínas nucleares más metiladas. La dimetilarginina puede participar en la modulación de la interacción de la nucleolina con los ácidos nucleicos. El principal sustrato de metilación es el dominio GAR. La metilación asimétrica puede llevarse a cabo mediante la proteína arginina metiltransferasa tipo I (PRMT1). Se ha demostrado que la nucleolina interactúa con PRMT5 en células de cáncer de próstata , y el complejo de nucleolina y PRMT5 contiene ω-NG , N'G - dimetilarginina simétrica . Para probar el papel de la metilación del dominio GAR en la localización nucleolar de la nucleolina, se creó una nucleolina en la que se reemplazaron 10 residuos de arginina en el dominio GAR por residuos de lisina . Esta nucleolina, aunque no fue metilada por la levadura Hmt1p/Rmt1 metiltransferasa, permaneció en el nucléolo, por lo que la metilación de los residuos de arginina en la nucleolina no afecta su localización intracelular [11] .
Se ha demostrado que, en células HeLa en crecimiento exponencial , la nucleolina puede modificarse mediante ADP-ribosilación, pero no se sabe qué residuos sufren modificación [12] .
En el dominio de nucleolina central, cinco residuos pueden sufrir N-glicosilación en las secuencias Asn -Xaa-Ser y Asn-Xaa-Thr. Una pequeña proporción de la nucleolina que se encuentra en la superficie de las células de varios tipos puede sufrir N- y O-glicosilación . Se identificaron dos sitios de glicosilación: N317 y N492, ubicados en RBD1 y RBD3, respectivamente. La inhibición de la N-glicosilación por el tratamiento de las células con tunicamicina impide la expresión de nucleolina en las superficies celulares, por lo que esta modificación postraduccional es fundamental para la correcta localización intracelular de la proteína. Dado que la nucleolina de superficie sirve como receptor para varios ligandos extracelulares que están involucrados en la proliferación , diferenciación , adhesión , mitogénesis y angiogénesis , es posible que se requiera su glicosilación para estas interacciones [12] .
La mayor parte de la nucleolina se encuentra en el nucléolo, sin embargo, también se encuentra en el nucleoplasma , el citosol e incluso en la membrana celular . La nucleolina nucleolar está involucrada en la biogénesis de los ribosomas , está involucrada en la transcripción de genes de ARNr , la maduración de pre-ARNr y el ensamblaje de subunidades ribosómicas. Además, en el nucléolo, interactúa y remodela la cromatina en la región del ADNr al actuar sobre los nucleosomas . Bajo influencias estresantes, como el choque térmico o la radiación γ , la nucleolina se mueve hacia el nucleoplasma, donde controla la estabilidad del ARNm recién sintetizado , participa en la replicación del ADN , regula el empalme , la expresión de oncogenes y el envejecimiento celular. La fosforilación y algunas otras modificaciones postraduccionales, así como la ausencia de la proteína laminina , el tratamiento con ácido araquídico , las infecciones virales y algunos factores cancerígenos , dan como resultado la liberación de nucleolina en el citoplasma . La nucleolina citoplasmática está involucrada en las etapas finales de la maduración de los ribosomas, regula la endocitosis , el ciclo celular y el ciclo del centrosoma , está involucrada en algunos procesos asociados con infecciones virales . En el citoplasma, esta proteína tiene un efecto antiapoptótico y favorece el desarrollo y metástasis de tumores . Finalmente, bajo la acción de una serie de factores cancerígenos y algunas proteínas, como HGF , VEGF , Tipα, la nucleolina se desplaza hacia la superficie celular. Esto también se ve facilitado por su N-glicosilación. La nucleolina superficial regula la diferenciación celular y la adhesión celular , promueve la inflamación , la angiogénesis y el desarrollo de tumores [13] . La nucleolina ingresa a la membrana celular solo cuando se sobreexpresa y se detecta allí solo en las células endoteliales y malignas, por lo que puede funcionar como un receptor que proporciona una penetración específica de los medicamentos contra el cáncer en las células cancerosas [14] .
Las funciones clave de la nucleolina se analizan en detalle a continuación.
Desde su descubrimiento, la nucleolina se ha asociado con la cromatina. De hecho, la nucleolina puede interactuar con varias secuencias de ADN, así como con las histonas H1, H3 y H4 . Esto indica que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la estructura y las funciones de la cromatina, y esto es especialmente importante para la transcripción de genes de ARNr (ADNr) por la ARN polimerasa I. Hay pruebas de que la nucleolina puede activar y suprimir el ARN -transcripción mediada por -polimerasa I. Así, en las células de las glándulas salivales del mosquito Chironomus tentans , la síntesis de pre-ARNr se aceleró 2,5–3 veces tras la inyección de anticuerpos contra la nucleolina. En la carpa Cyprinus carpio , la represión de la transcripción de ADNr se asocia con un aumento en el nivel de nucleolina, y en los ovocitos de la rana Xenopus laevis , el nivel de pre-ARNr 40S se redujo significativamente después de la inyección de nucleolina de rana o hámster. Sin embargo, en la línea celular de pollo DT40, la falta de nucleolina suprime la transcripción del ADNr. En humanos, esta proteína es necesaria para la transcripción de ADNr en condiciones in vivo . La eliminación de nucleolina en células HeLa y fibroblastos humanos reduce la transcripción realizada por la ARN polimerasa I, mientras que la sobreexpresión de nucleolina en células HeLa conduce a un aumento en la transcripción de ADNr. La fosforilación de nucleolina se acompaña de un aumento en la transcripción de ADNr. Además, la nucleolina aumenta la actividad de dos complejos de remodelación de cromatina bien estudiados : SWI/SNF y el complejo ACF . La nucleolina promueve la interacción SWI/SNF con el nucleosoma . Además de activar la remodelación de la cromatina, esta proteína puede desestabilizar los nucleosomas y, por lo tanto, activar la sustitución del dímero H2A-H2B . También se sabe que la supresión de nucleolina conduce a una reorganización significativa del nucléolo. Todo esto indica que la nucleolina afecta la transcripción mediada por la ARN polimerasa I [15] .
Aparentemente, la nucleolina es un participante clave en el procesamiento de pre-rRNA y el ensamblaje de preribosomas. En particular, la nucleolina juega un papel fundamental en el primer paso del procesamiento del ARNr en ratones. La interacción de la nucleolina con el pre-ARNr es necesaria para el procesamiento del ARNr en condiciones in vitro . Por lo tanto, la nucleolina interactúa con la pequeña ribonucleoproteína nucleolar U3 , que se requiere para el primer corte en el procesamiento de pre-rRNA. La nucleolina también puede estar involucrada en el ensamblaje previo al ribosoma. Esta proteína se une temporalmente a las partículas preribosómicas emergentes y al pre-ARNr y probablemente sirve como chaperona de ARN que dirige el plegamiento del pre-ARNr durante la transcripción. Se requiere un plegamiento cotranscripcional correcto para las interacciones correctas con las proteínas ribosómicas y la formación de preribosomas correctamente plegados. Por lo tanto, al participar en el plegamiento cotranscripcional del pre-ARNr, la nucleolina proporciona un enlace entre la transcripción por la ARN polimerasa I y el ensamblaje del preribosoma. Debido a que la nucleolina se transporta entre el núcleo y el citoplasma, puede estar involucrada en la importación de factores de ensamblaje citoplásmicos previos al ribosoma (como las proteínas ribosómicas) hacia el núcleo. De hecho, la nucleolina interactúa con algunas proteínas ribosómicas a través del dominio RGG. Sin embargo, dado que la nucleolina no se encuentra en los ribosomas citoplasmáticos maduros, se libera del complejo preribosómico durante su maduración [16] .
Hay evidencia de que la nucleolina está involucrada en la regulación de la transcripción mediada no solo por la ARN polimerasa I, sino también por la ARN polimerasa II. Suele activar la expresión de genes transcritos por la ARN polimerasa II, pero también puede reprimir la transcripción. Por ejemplo, se ha demostrado que la nucleolina es un importante represor del gen de la glicoproteína ácida (AGP) α-1. La nucleolina también es necesaria para la regulación de la transcripción de KLF2 . Esta proteína se une al promotor de este gen, regulando su expresión. La caída de nucleolina con pequeños ARN de interferencia (ARNip) suprimió la inducción de la expresión de KLF2 en condiciones de tensión de cizallamiento [17] .
Aparentemente, debido a su capacidad para unirse al ARN, la nucleolina puede participar en la regulación postranscripcional de la expresión génica al interactuar directamente con el ARN. Existe evidencia de que la nucleolina puede estar involucrada en la estabilización del ARNm. Por ejemplo, puede estabilizar el ARNm de la interleucina 2 (IL-2) tras la activación de las células T , así como determinar la vida media del ARNm de los genes Bcl-X L y bcl-2 al interactuar con ARE en el Región 3' no traducida. La nucleolina también puede regular la traducción del ARNm. Por lo tanto, puede regular los niveles de proteína p53 in vivo . Se ha demostrado que la sobreexpresión de nucleolina suprime la traducción de p53 y una disminución en su nivel estimula la traducción de p53. El aumento en los niveles de p53 durante la caída de nucleolina puede explicarse por el estrés nucleolar causado por la falta de nucleolina. Además, se ha demostrado que este último puede unirse con alta afinidad al mRNA de algunas selenoproteínas , mientras que la falta de nucleolina no afecta el número de transcritos de selenoproteínas, por lo que, aparentemente, la nucleolina puede regular selectivamente la expresión de algunas selenoproteínas a nivel nivel de traducción [18] .
La capacidad de la nucleolina para unirse tanto al ADN como a las proteínas involucradas en el metabolismo del ADN ( replicación , reparación y recombinación ) sugiere que participa en estos procesos. La nucleolina puede ser parte de la maquinaria de replicación del ADN; por ejemplo, se plantea la hipótesis de que puede tener actividad helicasa de ADN , aunque estos datos son controvertidos. Se ha sugerido que bajo condiciones de estrés, la nucleolina puede participar en la detención de la replicación del ADN al formar un complejo con la proteína replicativa A (RPA). El RPA puede unirse al ADN monocatenario y desempeña un papel importante en los procesos metabólicos del ADN, como la replicación, la reparación por escisión de nucleótidos y la recombinación homóloga . Se sabe que la redistribución de nucleolina dependiente de p53 entre el nucléolo y el nucleoplasma comienza bajo choque térmico , y este movimiento se acompaña de un aumento en la formación del complejo de nucleolina con p53. Cuando se une a la nucleolina, la RPA pierde su capacidad de promover la replicación del ADN, por lo que la unión de esta proteína a la RPA evita que la RPA interactúe con otros factores. Se ha demostrado que la nucleolina puede unirse a repeticiones teloméricas in vitro , así como a la telomerasa in vivo e in vitro , por lo que la nucleolina puede desempeñar un papel en la replicación y el mantenimiento de los telómeros, proporcionando un vínculo entre el nucléolo y los telómeros. La nucleolina puede interactuar directamente con proteínas involucradas en la reparación y recombinación del ADN, como p53, YB-1 , RPA, PCNA , Rad51 y topoisomerasa I [19] .
La expresión de nucleolina está asociada con la tasa de proliferación celular. Así, en tumores y otras células que se dividen rápidamente , los niveles de su síntesis son muy altos, mientras que en las células que no se dividen, la nucleolina se sintetiza en menor medida. La expresión de nucleolina aumenta en la fase G1 media y tardía , por lo que se cree que es necesaria para la fase G1 del ciclo celular. Por lo tanto, la nucleolina puede servir como marcador de proliferación celular. Las modificaciones postraduccionales y la proteólisis de nucleolina controlada también están asociadas con la regulación de la proliferación. Los productos de degradación de la nucleolina pueden estimular las endonucleasas autolíticas , que fragmentan el ADN , provocando la apoptosis . En las células que no se dividen, la nucleolina puede estimular su propia destrucción, y en las células que se dividen parece haber un inhibidor que evita la destrucción de la nucleolina. La fosforilación de este último está asociada con una mayor proliferación celular. Se sugiere que la fosforilación de nucleolina por las quinasas CK2 y Cdk1 puede ser un mecanismo que regula el ciclo y la división celular. La eliminación de nucleolina con siRNA en células HeLa y fibroblastos primarios humanos condujo a una disminución en el crecimiento celular, un aumento en la apoptosis y la detención celular en la fase G2 , con un aumento en el número de células multinucleadas y células con micronúcleos. Además, la falta de nucleolina conduce a un aumento del número de centrosomas ya la formación de un huso multipolar [20] .
Incluso antes de la descripción de los dominios necesarios, se sabía que la nucleolina tiene la capacidad de unirse a los ácidos nucleicos. El estudio de la interacción de esta proteína con el ARN pre-ribosómico permitió identificar dos motivos clave de ARN en el pre-ARNr, que son los objetivos de la nucleolina. El primer motivo de este tipo se llama NRE ( elemento de reconocimiento de nucleolina ) . Forma una horquilla cuyo lazo tiene la secuencia consenso UCCCGA. La interacción de la nucleolina con este dominio requiere la acción combinada de los dos primeros RBD. Tales horquillas están ubicadas en todo el pre-ARNr, y la unión de nucleolina a ellas asegura el plegamiento correcto del pre-ARNr, que es necesario para su procesamiento y ensamblaje de partículas pre-ribosómicas. El segundo motivo pre-ARNr al que se puede unir la nucleolina se llama ECM ( motivo conservado evolutivo ) . La interacción de la nucleolina con esta secuencia corta, ubicada justo después del primer sitio de escisión del pre-ARNr, requiere los cuatro RBD. Es necesario para el ensamblaje del complejo de procesamiento que realiza el primer corte de pre-rRNA [21] .
Varios estudios han demostrado que la nucleolina también puede interactuar específicamente con las regiones 3' no traducidas de algunos ARNm, lo que afecta su estabilidad. Por ejemplo, la interacción de la nucleolina con ciertos elementos SECIS que contienen estructuras de horquilla en las regiones 3' no traducidas del ARNm es necesaria para la expresión óptima de ciertas selenoproteínas. Además, se sabe que la nucleolina puede interactuar con la región 5' no traducida de p53, afectando la eficiencia de su traducción. La sobreexpresión de nucleolina afecta negativamente la formación de p53, y la expresión reducida de nucleolina conduce a un aumento en la expresión de p53 [21] .
La nucleolina puede unirse a varias secuencias de ADN. Por ejemplo, puede unirse a ADN monocatenario desnaturalizado y algunos ADN virales. Una propiedad común de las secuencias de ADN a las que se puede unir la nucleolina es su enriquecimiento en guanosina . Algunos ejemplos son los oligonucleótidos enriquecidos con guanosina que se encuentran en los espaciadores intergénicos del ADNr , en el ADN telomérico y también en las regiones de cambio de los genes de las inmunoglobulinas . Los oligonucleótidos enriquecidos con guanosina tienden a formar cuádruplex G , que también pueden unirse a la nucleolina [22] . Esto sucede, en particular, con el gen que codifica el factor de crecimiento del endotelio vascular , así como con el promotor del gen c-myc . La interacción de la nucleolina con el promotor c-MYC suprime la transcripción de este gen [23] .
Dado que la nucleolina se encuentra principalmente en el nucléolo y está involucrada en el ensamblaje de partículas preribosómicas, interactúa naturalmente con varias proteínas ribosómicas. Los dominios RGG y N-terminal son importantes para estas interacciones. En la línea celular HEK 293 , se encontró nucleolina asociada a complejos de ribonucleoproteínas , que consisten principalmente en proteínas ribosomales. La nucleolina está involucrada en muchas interacciones proteína-proteína que juegan un papel vital en el metabolismo del ADN. Por lo tanto, interactúa con la región N-terminal de la topoisomerasa I, la proteína replicativa A, p53, YB-1, PCNA, la subunidad UL44 de la ADN polimerasa del citomegalovirus humano , la proteína NS5B del virus de la hepatitis C y la proteína NS1 del virus de la hepatitis C. virus de la influenza A . Además, se han descrito interacciones dependientes del ciclo celular de la nucleolina con varias proteínas. La nucleolina y la nucleofosmina interactúan entre sí durante la interfase y la citocinesis , pero no durante la prometafase y la metafase . Se desconoce el significado de esta interacción. Durante la fase G1, se forma un complejo de nucleolina con la proteína de retinoblastoma (Rb) con la participación del dominio inhibidor de Rb. Se demostró que la interacción de Rb con nucleolina suprime la actividad de unión al ADN de esta última. Además, en las células epiteliales , la distribución intracelular de nucleolina depende de Rb, y la pérdida de Rb en el cáncer conduce a una localización intracelular alterada de nucleolina. Se ha demostrado que este último actúa como receptor de varias proteínas, como el factor de crecimiento midkine (MK) y la pleiotrofina (PTN), que suprimen la infección por VIH . Se ha sugerido que la nucleolina es un receptor de la endostatina y, además, media la actividad antiangiogénica y antitumoral de la endostatina. Se ha descubierto que la nucleolina influye en la dimerización de ErbB . La interacción con las proteínas ErbB1 y Ras requiere el dominio de nucleolina C-terminal. La unión de la nucleolina a otras proteínas puede afectar su localización intracelular. Por ejemplo, este es el caso de la proteína GZF1 y la telomerasa [24] .
La nucleolina afecta varios aspectos de las infecciones virales, como la unión del virus a la célula huésped, la introducción del material genético del virus en la célula y el uso de la célula huésped para formar proteínas virales. La nucleolina es necesaria para la entrada del virus de la parainfluenza humana tipo 3 (HPIV3) en las células epiteliales del pulmón . Además, sirve como receptor para el virus sincitial respiratorio humano (RSV). El péptido sintético HB-19, que es un antagonista específico del dominio RGG C-terminal de la nucleolina, inhibe la unión del VIH a las células. Además, la nucleolina está involucrada en la infección por el virus de la hepatitis C, el virus del herpes simple tipo 1 , el virus de la influenza A [25] [26] , el virus del síndrome de las manchas blancas y el virus de la fiebre hemorrágica de . La unión de nucleolina a IRES en la región 5' no traducida de poliovirus y rinovirus estimula la expresión de proteínas virales in vivo e in vitro [6] .
Como se señaló anteriormente, la nucleolina se expresa en gran medida en células que se dividen rápidamente, como las células madre y las células cancerosas. El efecto oncogénico de la nucleolina parece ser multifactorial, consistente con sus diversas funciones. La nucleolina modula la expresión de varias proteínas que afectan la supervivencia de las células cancerosas en presencia de daño. Por lo tanto, la nucleolina se une al ARNm de BCL2 y estimula la expresión del protooncogén Bcl-2 , que bloquea la apoptosis. También se une al ARNm y estimula la transcripción de otra proteína que regula la supervivencia celular, AKT1 . Como se muestra en la sección Regulación postranscripcional , la nucleolina reduce la expresión de una importante proteína antitumoral, p53. La nucleolina también regula positivamente la gastrina , una proteína que se expresa activamente en el cáncer gástrico e intestinal y estimula la proliferación y migración de las células cancerosas, así como la angiogénesis. Dado que la nucleolina interactúa con la telomerasa, puede influir en la ausencia de envejecimiento en las células cancerosas. La nucleolina mejora la formación de proteínas que son responsables de la destrucción de la matriz extracelular , lo que significa que aumenta la capacidad de las células cancerosas para migrar y hacer metástasis . Además, la nucleolina estimula la transcripción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y del factor regulador interferón-2 (IRF-2). Ambas proteínas se expresan activamente en las células cancerosas y pueden regular el crecimiento de estas últimas. La nucleolina, ubicada en la superficie celular, sirve como receptor de factores que estimulan el crecimiento tumoral [6] .
La siguiente tabla muestra los principales efectos oncogénicos de la nucleolina [28] .
| Escenario | Efecto | Mecanismo |
|---|---|---|
| Carcinogénesis | Promueve | Regula y potencia las vías de señalización de TGFβ y EGF . |
| Proliferación y supervivencia | Promueve | Interactúa con las proteínas reparadoras del ADN y mantiene su estabilidad. Regula la estabilidad del mRNA de las proteínas que regulan la apoptosis, ayudando a suprimir la apoptosis. Se une a ligandos que estimulan la apoptosis. |
| Infiltración y metástasis | Promueve | Regula el desmontaje de ECM, regula las vías de señalización de EGFR y CXCR4 |
| angiogénesis | Promueve | Aumenta los niveles de VEGF y HIF1α |
La nucleolina es el objetivo de muchos medicamentos contra el cáncer [6] . Se puede utilizar para diagnosticar algunos tipos de cáncer [29] ; por ejemplo, las células de cáncer de próstata circulantes en la sangre pueden determinarse por la naturaleza de la expresión de nucleolina [30] .