| ziprasidona | |
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| ziprasidono | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 5-{2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-cloro-1,3-dihidro- 2H- indol -2-ona |
| Fórmula bruta | C 21 H 21 ClN 4 SO |
| Masa molar | 412.936 |
| CAS | 146939-27-7 |
| PubChem | 60854 |
| banco de drogas | 00246 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo | antipsicóticos |
| ATX | N05AE04 |
| Formas de dosificación | |
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• liofilizado para solución para inyección intramuscular 30 mg; • cápsulas 20, 40, 60, 80 mg |
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| Otros nombres | |
| "Zeldox" | |
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La ziprasidona es un fármaco antipsicótico atípico . El nombre comercial es Zeldox.
Tiene una alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D 2 y una afinidad mucho más pronunciada por los receptores de serotonina 5-HT 2A . La ziprasidona también interactúa con los receptores de serotonina 5-HT 2C , 5-HT 1D , 5-HT 1A ; la afinidad del fármaco por estos receptores es comparable a la afinidad por los receptores D 2 o la supera. La ziprasidona tiene una afinidad moderada por los transportadores neuronales de serotonina y norepinefrina, así como por los receptores H 1 de histamina y los receptores adrenérgicos α 1 . El antagonismo de estos receptores se asocia con somnolencia e hipotensión ortostática, respectivamente. La ziprasidona prácticamente no interactúa con los receptores muscarínicos M 1 , cuya manifestación de antagonismo se asocia con el deterioro de la memoria.
Estudios de función del receptorLa ziprasidona es un antagonista tanto de los receptores de serotonina 5-HT 2A como de los receptores dopaminérgicos D 2 . La actividad antipsicótica del fármaco, al parecer, se debe en parte al bloqueo de ambos tipos de receptores.
La ziprasidona es un potente antagonista de 5-HT 2C , 5-HT 1D y un potente agonista del receptor 5-HT 1A e inhibe la recaptación de norepinefrina y serotonina en las neuronas. La actividad serotoninérgica de la ziprasidona y su efecto sobre la recaptación de neurotransmisores en las neuronas se ha asociado con la actividad antidepresiva. El agonismo de los receptores 5-HT 1A determina los efectos ansiolíticos y antidepresivos de ziprasidona. El antagonismo potente de los receptores 5-HT 2C determina la actividad antipsicótica.
Estudios PET en humanosSegún la tomografía por emisión de positrones (PET), el grado de bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 A 12 horas después de una dosis oral única de 40 mg fue del 80 %, y los receptores dopaminérgicos D 2 fue de aproximadamente el 50 %.
La farmacocinética de ziprasidona es lineal cuando se toma el fármaco en dosis de 40 a 80 mg 2 veces al día.
SucciónCuando se toma ziprasidona por vía oral con las comidas, la Cmáx se alcanza en 6 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg cuando se toma después de una comida es del 60 %, cuando se toma con el estómago vacío, la absorción de ziprasidona se reduce en un 50 %. .
DistribuciónAl tomar el medicamento 2 veces al día, el estado de equilibrio se logra dentro de los 3 días. La duración de la retención del estado de equilibrio depende de la dosis. Vd en el estado de equilibrio - 1,5 l / kg. La unión a proteínas plasmáticas es del 99% y es independiente de la concentración.
Metabolismo y excreciónCuando se administra por vía oral, la ziprasidona se metaboliza en gran medida y una pequeña porción de la dosis se excreta sin cambios en la orina y las heces (<1 % y <4 %, respectivamente). En estado de equilibrio, T1/2 es de 6,6 horas, el aclaramiento de ziprasidona con administración intravenosa es de 7,5 ml/min/kg. Se cree que existen 3 vías para la biotransformación de ziprasidona, que conducen a la formación de cuatro metabolitos principales: sulfóxido de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de ziprasidona y S-metildihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% se excreta en la orina y aproximadamente el 66% en las heces. La proporción de ziprasidona inalterada del contenido total del fármaco y sus metabolitos en el suero es de alrededor del 44%. CYP 3A4 cataliza la conversión oxidativa de ziprasidona. La S-metilhidroziprasidona se forma mediante dos reacciones catalizadas por la aldehído oxidasa y la tiometiltransferasa. La ziprasidona, la S-metildihidroziprasidona y el sulfóxido de ziprasidona tienen propiedades similares que pueden causar la prolongación del intervalo QT . La S-metildihidroziprasidona se excreta principalmente en las heces y también es metabolizada por el CYP 3A4; el sulfóxido de ziprasidona se excreta por los riñones y también es metabolizado por el CYP 3A4.
Farmacocinética en situaciones clínicas especialesEl nombramiento de ketoconazol a una dosis de 400 mg/día ( inhibidor de CYP 3A4 ) conduce a un aumento de las concentraciones séricas de ziprasidona en aproximadamente un 40%. La concentración de S-metildihidroziprasidona en suero aumenta en un 55 % mientras se toma ketoconazol. No se observó una prolongación adicional del intervalo QTc. No hubo dependencia clínicamente significativa de la farmacocinética de ziprasidona en la edad o el sexo, el tabaquismo cuando se toma por vía oral. No se han identificado cambios significativos en la farmacocinética de ziprasidona cuando se toma por vía oral en pacientes con insuficiencia renal grave y moderada. No se sabe si las concentraciones séricas de metabolitos están elevadas en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A o B) en el contexto de cirrosis, las concentraciones séricas de ziprasidona fueron un 30 % más altas que en pacientes sanos, y el T1/2 terminal fue aproximadamente 2 horas más largo.
Prevención y tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos mentales. El fármaco es eficaz en el tratamiento de los síntomas productivos y negativos, así como de los trastornos afectivos (los pacientes que recibieron ziprasidona en dosis de 60 mg y 80 mg 2 veces al día mostraron una mejora estadísticamente significativa en la escala MADRS (p<0,05) en comparación con placebo) en la esquizofrenia.
Según estudios clínicos, la ziprasidona es superior al haloperidol en términos de efectos sobre los síntomas psicóticos y las manifestaciones de agresión; afecta positivamente los indicadores de funcionamiento social [1] .
El medicamento se toma por vía oral durante las comidas.
La dosis recomendada para adultos es de 40 mg 2 veces/día, posteriormente se selecciona la dosis teniendo en cuenta la condición clínica. Si es necesario, la dosis diaria se puede aumentar hasta un máximo dentro de los 3 días. La dosis máxima diaria es de 160 mg (80 mg 2 veces/día).
No se requiere la corrección del régimen de dosificación en ancianos, pacientes fumadores y en caso de insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se aconseja reducir la dosis del fármaco. Se carece de experiencia con el uso de ziprasidona en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo tanto, en esta categoría de pacientes, el medicamento debe usarse con precaución.
Los efectos secundarios más significativos de ziprasidona incluyen sedación [2] , somnolencia, hipotensión ortostática , prolongación del intervalo QT electrocardiográfico . Al provocar un aumento en el intervalo QT, el fármaco es capaz de causar arritmias potencialmente mortales , principalmente en personas con un intervalo QT naturalmente prolongado que padecen diversas arritmias, así como en pacientes después de un infarto de miocardio [3] .
Del lado del sistema nervioso central y sistema nervioso periférico: astenia , dolor de cabeza, trastornos extrapiramidales [4] , insomnio, temblor , visión borrosa, agitación psicomotora , acatisia , mareos, reacciones distónicas . Las convulsiones fueron extremadamente raras (menos del 1 % de los pacientes tratados con ziprasidona). La puntuación de la carga del trastorno del movimiento, que refleja la gravedad de los síntomas extrapiramidales con ziprasidona, es significativamente menor (p<0,05) que con haloperidol o risperidona . Además, hubo una mayor incidencia de acatisia y uso de anticolinérgicos con haloperidol y risperidona que con ziprasidona. Con el uso a largo plazo de ziprasidona, al igual que con otros antipsicóticos, existe el riesgo de desarrollar discinesia tardía . Si aparecen signos de discinesia, se recomienda reducir la dosis de ziprasidona o suspenderla.
A pesar de que se ha demostrado que ziprasidona es eficaz como estabilizador del estado de ánimo , en ocasiones puede causar una inversión afectiva (desarrollo de manía o hipomanía ) en pacientes que sufren de depresión [5] [6] [7] .
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): No se han notificado casos de SNM en ensayos clínicos en pacientes tratados con ziprasidona. Se ha observado SNM con otros antipsicóticos, lo cual es una complicación rara pero potencialmente muy grave. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, cambios en el estado mental y evidencia de inestabilidad funcional ( arritmia , cambios en la presión arterial , taquicardia , sudoración profusa). Los signos adicionales pueden incluir niveles elevados de CK , mioglobinuria ( rabdomiólisis ) e insuficiencia renal aguda . Todos los antipsicóticos, incluida la ziprasidona, deben suspenderse de inmediato si aparecen síntomas que pueden atribuirse a signos de SNM, o una temperatura corporal inesperadamente alta, que no se acompaña de la aparición de otros síntomas de SNM.
Del sistema digestivo: estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia , aumento de la salivación, náuseas, vómitos.
Otro: en el contexto de la terapia de mantenimiento con ziprasidona, a veces se observó un aumento en el nivel de prolactina (en la mayoría de los casos volvió a la normalidad sin interrumpir el tratamiento), hipertensión arterial . Se notificó un aumento del peso corporal en el 0,4 % de los pacientes (media de 0,5 kg).
Eventos adversos observados en ensayos posteriores a la comercialización de ziprasidona: hipotensión postural , taquicardia , insomnio, erupción cutánea.
Según la FDA , la ziprasidona puede causar un efecto secundario raro pero peligroso: el síndrome DRESS (Erupción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos), que inicialmente se manifiesta como una erupción que se propaga a todas las partes del cuerpo y luego progresa. Los síntomas del síndrome de DRESS incluyen erupción cutánea, fiebre , eosinofilia , ganglios linfáticos agrandados, hepatitis , deterioro de la función renal, daño a los pulmones, corazón, páncreas ; hay riesgo de muerte . Los pacientes que desarrollen fiebre con erupción y/o agrandamiento de los ganglios linfáticos mientras toman ziprasidona deben recibir atención médica de emergencia y el tratamiento con ziprasidona debe suspenderse de inmediato [8] .
El uso de Zeldox durante el embarazo está contraindicado, a menos que el beneficio previsto para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el período de uso de Zeldox debido a la falta de datos clínicos sobre la seguridad de su uso durante el embarazo.
Si es necesario utilizar Zeldox durante la lactancia, se debe interrumpir la lactancia.
Ziprasidona provoca una ligera prolongación del intervalo QT, por lo que Zeldox debe utilizarse con precaución en pacientes con bradicardia, alteraciones electrolíticas, ya que esto puede provocar una prolongación del intervalo QT o el desarrollo de taquicardia ventricular paroxística. Si el intervalo QT supera los 500 ms, se recomienda cancelar Zeldox. Cuando se use Zeldox en pacientes con antecedentes de condiciones convulsivas, se debe tener precaución.
uso pediátricoNo se ha estudiado la eficacia y seguridad de ziprasidona en pacientes menores de 18 años.
Influencia en la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de control.Los pacientes que realizan actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor atención y velocidad de las reacciones psicomotoras deben tener cuidado. Se debe advertir a los pacientes sobre la posible aparición de somnolencia mientras toman Zeldox.
Los datos sobre sobredosis de ziprasidona son limitados.
Síntomas: en los ensayos clínicos previos al registro, cuando el fármaco se tomaba por vía oral en la dosis máxima confirmada (3240 mg), el paciente presentaba un efecto sedante del fármaco, lentitud del habla e hipertensión arterial transitoria (TA 200/95 mm Hg. Art. .). No hubo cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o cambios funcionales.
Tratamiento: Si se sospecha una sobredosis, se debe considerar el posible papel de la terapia concomitante. No existe un antídoto específico para ziprasidona. En caso de sobredosis aguda, se debe garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias y una ventilación y oxigenación adecuadas de los pulmones. Quizás el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la introducción de carbón activado en combinación con laxantes. Las posibles convulsiones o reacción distónica de los músculos de la cabeza y el cuello después de una sobredosis pueden crear una amenaza de aspiración en el vómito inducido. Es necesario comenzar de inmediato a monitorear la función del sistema cardiovascular, incluido el registro continuo de ECG para detectar posibles arritmias. Dado que ziprasidona se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis en caso de sobredosis es ineficaz.
Con el uso combinado de ziprasidona y fármacos que provocan una prolongación del intervalo QT (incluidos los fármacos antiarrítmicos de clase IA y III), aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística (esta combinación está contraindicada).
Con el uso conjunto de ziprasidona con medicamentos que tienen un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, es posible la potenciación mutua de esta acción (esta combinación requiere precaución).
Ziprasidona no tiene efecto inhibitorio sobre las isoenzimas del sistema CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19 del citocromo P450. Las concentraciones de ziprasidona que causan la inhibición de CYP2D6 y CYP3A4 in vitro fueron al menos 1000 veces más altas que la concentración del fármaco que se esperaría in vivo . Esto indica que no hay probabilidad de una interacción clínicamente significativa entre ziprasidona y fármacos metabolizados por estas isoenzimas.
De acuerdo con los resultados de estudios in vitro y datos de ensayos clínicos en voluntarios sanos, se demostró que ziprasidona no tuvo ningún efecto mediado por la isoenzima CYP2D6 sobre el metabolismo del dextrometorfano y su principal metabolito dextrofano.
Ziprasidona, cuando se usa junto con anticonceptivos hormonales orales, no provocó cambios significativos en la farmacocinética del estrógeno o etinilestradiol (que es un sustrato de CYP3A4) o componentes que contienen progesterona.
La ziprasidona no afecta la farmacocinética del litio cuando se usan juntos.
La ziprasidona se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. En estudios in vitro , la warfarina y el propranolol (medicamentos con un alto grado de unión a proteínas) no afectaron la unión de ziprasidona a las proteínas plasmáticas, y ziprasidona no afectó la unión de estos fármacos a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la posibilidad de interacciones farmacológicas con ziprasidona debido al desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas parece poco probable.
La ziprasidona se metaboliza por la aldehído oxidasa y, en menor medida, por el CYP3A4. Se desconocen los inhibidores o inductores clínicamente significativos de la aldehído oxidasa.
La administración concomitante con ketoconazol (400 mg/día) como posible inhibidor de CYP3A4 produjo un aumento de aproximadamente un 35 % en el AUC y la Cmax de ziprasidona, lo que es poco probable que tenga importancia clínica.
La coadministración con carbamazepina (200 mg 2 veces/día), como inductor de CYP3A4, condujo, a su vez, a una disminución del AUC y Cmax de ziprasidona en un 36 %, lo que es poco probable que tenga importancia clínica.
Con el uso combinado de cimetidina, un inhibidor no específico de isoenzimas, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona.
El uso simultáneo de antiácidos que contienen aluminio y magnesio no afectó la farmacocinética de ziprasidona.
En el curso de los estudios clínicos, no hubo un efecto clínicamente significativo del uso simultáneo de propranolol y lorazepam sobre los parámetros farmacocinéticos y la concentración de ziprasidona en el suero sanguíneo.
El medicamento debe almacenarse fuera del alcance de los niños a una temperatura que no exceda los 30 ° C. Vida útil - 4 años.