Enfermedad de Fabry

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enfermedad de Fabry

La microscopía TEM muestra la presencia de inclusiones de glicoesfingolípidos de varias formas y tamaños en las células de los túbulos distales del riñón .
CIE-11 5C56.01
CIE-10 E 75.2 ( ILDS E75.25)
MKB-10-KM E75.21 y E75.2
CIE-9 272.7
OMIM 301500
EnfermedadesDB 4638
Medicina electrónica neuro/579  derm/707 ped/2888
Malla D000795
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La enfermedad de Fabry ( enfermedad de Anderson-Fabry , ing.  enfermedad de Anderson-Fabry ) es una enfermedad rara determinada genéticamente con herencia ligada al cromosoma X, del grupo de enfermedades de almacenamiento lisosomal . Anteriormente, se creía que el modo de herencia de la enfermedad de Fabry era recesivo ligado al cromosoma X , sin embargo, en la etapa actual, se han acumulado suficientes datos para considerar el modo de herencia de la enfermedad de Fabry como dominante ligado al cromosoma X con penetrancia incompleta en mujeres . [1] . Esta enfermedad está causada por una alteración del metabolismo de los esfingolípidos y tiene una amplia gama de síntomas clínicos [2] [3] .

Antecedentes históricos

Epónimo

La enfermedad lleva el nombre de uno de sus descubridores, John Fabry (1 de junio de 1860 - 29 de junio de 1930) [4] .

La enfermedad fue descrita por primera vez de forma independiente por dos dermatólogos John Fabry (1860-1930) de Alemania y William Anderson (1842-1900) de Gran Bretaña [3] :

Epidemiología

La prevalencia de esta enfermedad está entre 1 en 40.000 y 1 en 120.000 nacidos vivos [5] . Por lo tanto, es una de las enfermedades de almacenamiento lisosomal más comunes (después de la enfermedad de Gaucher ) , ocurre en todos los grupos raciales y ocurre con una frecuencia de 1 en 117,000 en Australia , 1 en 476,000 en los Países Bajos , 1 en 40,000-60,000 hombres en el Estados Unidos . Más común es un curso leve y atípico de la enfermedad con signos de daño en un órgano [3] . Por lo general (en alrededor del 95 % de los casos), los pacientes heredan el gen defectuoso de uno de los padres (el hombre de la madre, la mujer de la madre o el padre), pero alrededor del 5 % de los casos están asociados con las llamadas mutaciones de novo . [6] Por lo tanto, la ausencia de antecedentes familiares de la enfermedad no excluye la presencia de la enfermedad de Fabry.

Herencia

El cuadro clínico de la enfermedad de Fabry está causado por mutaciones en el gen GLA , situado en el brazo largo de Xq22 y que codifica la enzima α-galactosidasa A. El mecanismo de herencia está ligado al sexo :

Cuadro clínico

La base de datos internacional Fabry, en constante crecimiento, contiene información sobre aproximadamente 1200 pacientes. Los síntomas de la enfermedad suelen aparecer en la primera infancia, sin embargo, debido a su inespecificidad, el retraso en el diagnóstico suele ser de años o décadas. Con la edad, el número de síntomas y su gravedad suelen aumentar.

Distinguir la forma clásica y no clásica de la enfermedad de Fabry.

Aspecto de los pacientes

Los hombres a menudo tienen un fenotipo característico que se asemeja a la apariencia de los pacientes con acromegalia : arcos supraorbitales y tubérculos frontales protuberantes, mandíbula inferior protuberante, labios agrandados, puente nasal hundido (a partir de los 12-14 años de edad) [3] .

Dolor

El dolor de naturaleza inusual es uno de los síntomas más frecuentes y tempranos de la enfermedad de Fabry.

Hay dos tipos principales de dolor:

  • Dolor neuropático (acroparestesia). Ardor y hormigueo constante, sensación de incomodidad. Estos dolores suelen afectar a los pies y las manos.
  • Crisis de Fabry . Dolores intensos y quemantes que ocurren de vez en cuando, que surgen en los pies o las manos y, a veces, se extienden a otras partes del cuerpo. Estos dolores pueden ser bastante debilitantes y durar desde unos pocos minutos hasta varios días.

Los cambios en el clima, el sobrecalentamiento del cuerpo, el estrés , el ejercicio y la fatiga pueden aumentar el dolor.

Trastornos de la sudoración

Una proporción significativa de pacientes suda menos de lo normal (hipohidrosis) o no suda en absoluto ( anhidrosis ). Esto puede provocar un sobrecalentamiento del cuerpo e intolerancia al calor. Se supone que la causa de este trastorno radica en el daño a los nervios y las células de las glándulas sudoríparas.

Fatiga e intolerancia al ejercicio

Algunos pacientes no toleran el esfuerzo físico, se cansan rápidamente, experimentan sobrecalentamiento incluso con ejercicio moderado. Además, la actividad física puede provocar ataques de dolor.

Angioqueratomas

Uno de los signos más tempranos y más notorios de la enfermedad de Fabry son pequeñas pápulas indoloras de color púrpura rojizo en la piel llamadas " angioqueratomas ". Con la edad, aumenta el número de angioqueratomas en los pacientes y, a veces, también aumenta el tamaño de los elementos individuales de la erupción (hasta 10 mm). En la mayoría de los casos, los angioqueratomas se localizan en los labios, dedos de manos y pies, región anogenital (al llegar a la pubertad). Es importante recordar que la presencia de angioqueratoma no es un signo patognomónico de la enfermedad de Fabry, y también se observa en telangiectasias hemorrágicas congénitas ( enfermedad de Rendu-Weber-Osler ), enfermedad de Fordyce, enfermedad de Schindler (deficiencia hereditaria de la enzima lisosomal N- acetil-alfa-D-galactosaminidasa), fucosidosis y sialosidosis.

Queratopatía en embudo (vórtice)

El examen oftalmológico con una lámpara de hendidura en pacientes con Fabry a menudo revela depósitos dorados opacos del sustrato en la córnea del ojo. Estos depósitos, por regla general, no afectan la agudeza visual. En el diagnóstico diferencial, se debe tener en cuenta que el uso a largo plazo de amiodarona provoca los mismos cambios en la córnea, que desaparecen con la suspensión del fármaco.

Disfunción cardíaca

La acumulación del sustrato en las células del sistema cardiovascular da lugar a diversos trastornos, que son una de las principales causas de muerte en la enfermedad de Fabry. Los pacientes se quejan de dificultad para respirar y dolor en el pecho, dolor de tipo anginoso , palpitaciones. La más común es la hipertrofia ventricular izquierda, las arritmias .

Disfunción renal

El deterioro de la función renal ocurre en una proporción significativa de niños, muchas mujeres y la mayoría de los hombres con la enfermedad de Fabry y, finalmente, conduce a la enfermedad renal crónica en etapa terminal en la mayoría de los hombres afectados y en algunas mujeres. Junto con los trastornos cardiovasculares, la insuficiencia renal es una de las principales causas de muerte en la enfermedad de Fabry. Los estadios iniciales de la insuficiencia renal pasan prácticamente desapercibidos (el paciente no se queja). A diferencia de los pacientes nefrológicos "clásicos", los pacientes de Fabry suelen tener presión arterial normal, niveles de creatinina sérica normales o casi normales , proteinuria "mínima" , lo que dificulta la evaluación del grado de insuficiencia renal por parte de un nefrólogo que no tiene suficiente experiencia en el diagnóstico. y tratamiento de la enfermedad de Fabry [7] . Para monitorear y evaluar la función renal, todos los pacientes con Fabry deben someterse al menos a una serie anual de pruebas, incluida la medición de proteínas en orina, creatinina sérica y urinaria, tasa de filtración glomerular y análisis de orina diarios [8] .

Cerebro y sistema nervioso

La enfermedad de Fabry tiene muchas manifestaciones neurológicas. Los pacientes se quejan de mareos, dolores de cabeza. La violación de la circulación cerebral debido a la acumulación de esfingolípidos da como resultado ataques isquémicos transitorios , accidentes cerebrovasculares . A veces, un accidente cerebrovascular temprano es el primer y único síntoma de la enfermedad de Fabry, que debe tenerse en cuenta al investigar las causas de todos los accidentes cerebrovasculares tempranos en mujeres y hombres [9] . La isquemia cerebral es el principal mecanismo de daño al sistema nervioso central en la enfermedad de Fabry; accidentes cerebrovasculares isquémicos característicos , principalmente en la cuenca vertebrobasilar [10] .

Rumor

La enfermedad puede afectar la audición. Los pacientes pueden quejarse de zumbidos en los oídos y, en algunos casos, pérdida de la audición, que puede progresar lentamente o aparecer repentinamente.

Problemas en el ámbito psicoemocional

Vivir con síndrome de dolor severo a menudo afecta negativamente el estado mental de los pacientes. Depresión frecuente, trastornos de ansiedad. Según los resultados de un estudio de 2014, los pacientes masculinos muestran una disminución en la velocidad de procesamiento de la información y la capacidad de trabajar con un propósito [11] .

Diagnósticos

El diagnóstico de la enfermedad de Fabry incluye una evaluación integral del cuadro clínico, pruebas de laboratorio y otros estudios (por ejemplo, examen de una biopsia renal para detectar la presencia de podocitos cuyos lisosomas están llenos de un sustrato específico característico de la enfermedad de Fabry).

En la resonancia magnética del cerebro, pueden estar presentes signos característicos de la enfermedad de Fabry: en la imagen T2, puede haber una señal hiperintensa en la sustancia blanca de los lóbulos frontal y parietal. En la imagen ponderada en T1, hay una señal alta de la sustancia gris de las estructuras profundas, especialmente el colículo posterior del tálamo . Una lesión aislada del tubérculo posterior del tálamo se considera patognomónica de la enfermedad de Fabry [12] . Además, las malformaciones vasculares son frecuentes en la resonancia magnética, representadas principalmente por dolicoectasias de la arteria vertebrobasilar.

El ECG muestra hipertrofia ventricular izquierda, acortamiento del intervalo PR (en las primeras etapas de la enfermedad) y bloqueo auriculoventricular (en las últimas etapas). Ecocardiografía : predominantemente hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo y, en algunos casos, hipertrofia del ventrículo derecho y del músculo papilar. En la resonancia magnética del corazón, se observa una entrada tardía de contraste (gadolinio) en la pared interna del ventrículo izquierdo [13] .

Se están desarrollando cuestionarios especiales que, con alta sensibilidad y especificidad, permiten a los médicos identificar a los pacientes con alta probabilidad de tener la enfermedad de Fabry [14] .

Para el diagnóstico de laboratorio de la enfermedad de Fabry, se utilizan los siguientes estudios:

Determinación de la actividad alfa-galactosidasa (enzimodiagnóstico)

En la enfermedad de Fabry, la actividad de la alfa-galactosidasa en la sangre en los hombres siempre está reducida, y en las mujeres, la actividad de GLA puede estar cerca del límite inferior de la norma, ligeramente por debajo o normal, razón por la cual el análisis de enzimas para mujeres es no indicativo de la presencia/ausencia de la enfermedad de Fabry. Como material de investigación se utiliza tanto sangre líquida (en un tubo de ensayo con heparina o EDTA ) como gotas de sangre seca. Estos últimos son muy convenientes para estudios de tamizaje (por ejemplo, tamizaje neonatal ), ya que las gotas de sangre seca son fáciles de obtener, almacenar y transportar. La actividad enzimática se determina por fluorimetría o por MS-MS .

Secuenciación de exones y regiones de exones de intrones del gen GLA (diagnóstico de ADN)

Se han identificado más de cuatrocientas mutaciones que conducen al desarrollo de la enfermedad de Fabry, la mayoría de las cuales son exclusivas de cada familia . En un hombre enfermo, la mutación se detecta en el estado hemicigoto , en una mujer, en el estado heterocigoto . La secuenciación del ADN del gen GLA es el método más preciso para diagnosticar la enfermedad de Fabry, pero no es aplicable para la detección a gran escala y no puede usarse como prueba primaria debido a su alto costo (aproximadamente 5 veces más costoso que el diagnóstico enzimático). Para las mujeres, es preferible realizar un diagnóstico de ADN, porque. El enzimodiagnóstico no siempre revela la enfermedad. Al confirmar el diagnóstico e identificar una mutación en un probando, es recomendable examinar la presencia de esta mutación en todos los familiares del probando que puedan portar el mismo cromosoma X con él.

Cuantificación de esfingolípidos

Una prueba relativamente nueva recomendada para su uso en el complejo diagnóstico de laboratorio de la enfermedad de Fabry. La determinación cuantitativa de globotriasilesfingosina (Lyso-GB3, Lyso-GL3) es más reveladora que la de globotriasilceramida (GB3, GL3). La prueba permite no solo esclarecer casos de diagnóstico difícil de la enfermedad, sino también determinar la forma más probable de la enfermedad (clásica o no clásica) [15] . Útil para la monitorización de pacientes como se ha demostrado que la mejora en el contexto de la terapia patogénica se acompaña de una disminución en el contenido de Lyso-GL3 en el plasma de los pacientes [16] [17] . Como material para el estudio, puede usar no solo plasma sanguíneo, sino también manchas de sangre seca más convenientes. La determinación de Lyso-GL3 en una gota de sangre seca la realiza el laboratorio ARCHIMEDlife (Viena, Austria) [18] .

Diagnóstico de la enfermedad de Fabry en Rusia

En Rusia, el diagnóstico enzimático y genético de la enfermedad de Fabry se realiza en el laboratorio de enfermedades metabólicas hereditarias del Centro Científico Estatal de Moscú de la Academia Rusa de Ciencias Médicas [19] y en el laboratorio de diagnóstico genético molecular del Centro Científico para la Salud Infantil. [20] .

Tratamiento

En la enfermedad de Fabry, se utiliza la terapia sintomática (por ejemplo, se pueden usar analgésicos , anticonvulsivos , AINE para aliviar el dolor ) y la terapia de reemplazo de enzimas etiotrópicas (ERT), cuyo objetivo es reducir la gravedad y prevenir los síntomas de la enfermedad de Fabry. En Rusia están registrados dos fármacos para la ERT de la enfermedad de Fabry: agalsidasa-beta [21] (Fabrazim ® , Genzyme) y agalsidasa alfa [22] (Replagal ® , Shayer).

Otros fármacos: migalastat .

Pronóstico

Con acceso oportuno a ERT, seguimiento adecuado de la enfermedad y cumplimiento de las recomendaciones médicas, el pronóstico es favorable.

Las mujeres con la enfermedad de Fabry pueden tener hijos. Un estudio reciente mostró que algunos síntomas de la enfermedad de Fabry pueden complicar el embarazo y el puerperio (síntomas gastrointestinales dolorosos, acroparestesia, proteinuria, dolores de cabeza y depresión posparto). Aunque no se han identificado complicaciones potencialmente mortales del embarazo y el parto, se ha demostrado un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de hipertensión entre las mujeres embarazadas con la enfermedad de Fabry [23] .

Véase también

Notas

  1. ↑ Enfermedad de Fabry: Perspectivas de 5 años de FOS . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 10 de noviembre de 2021.
  2. ↑ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Enfermedades de la piel de Andrews:  Dermatología clínica . - Saunders Elsevier, 2006. - Pág  . 538 . - ISBN 0-7216-2921-0 .  (Inglés)
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Volgina S. Ya. Enfermedad de Fabry // Medicina práctica (revista médica científica y práctica), 2012, 62, 7, 75-79 . pmarchive.ru. Consultado el 29 de noviembre de 2014. Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2014.
  4. ↑ synd/1761 sobre ¿Quién lo nombró?  (Inglés)
  5. ↑ Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Definición de la enfermedad de Fabry: manifestaciones clínicas basales de 366 pacientes en la encuesta de resultados de Fabry  //  Revista europea de investigación clínica : diario. - 2004. - marzo ( vol. 34 , no. 3 ). - pág. 236-242 . -doi : 10.1111 / j.1365-2362.2004.01309.x . —PMID 15025684 .  (Inglés)
  6. ↑ Masahisa Kobayashi et al. Frecuencia de mutaciones de novo en pacientes japoneses con enfermedad de Fabry . ELSEVIR (2014). Consultado el 23 de julio de 2015. Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015.
  7. ↑ Dr. David G. Warnock. Enfermedad de Fabry: el papel del nefrólogo (3 de octubre de 2012). Consultado el 9 de enero de 2015. Archivado desde el original el 9 de enero de 2015.
  8. ↑ La enfermedad de Fabry y el riñón (enlace no disponible) . El Centro de Enfermedades por Almacenamiento Lisosomal de Emory. Consultado el 9 de enero de 2015. Archivado desde el original el 14 de marzo de 2016. 
  9. ↑ El accidente cerebrovascular en la enfermedad de Fabry ocurre con frecuencia antes del diagnóstico y en ausencia de otros eventos clínicos .
  10. ↑ Dr. Bruno Di Muzio y Dr. Frank Gaillard et al. Enfermedad de Fabry . radiopedia _ Consultado el 31 de agosto de 2015. Archivado desde el original el 26 de agosto de 2015.
  11. ↑ Sigmundsdottir L. Funcionamiento cognitivo y psicológico en la enfermedad de Fabry (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. - 2014. - noviembre ( vol. 29 , no. 7 ). - S. 642-650 .
  12. ↑ David F. Moore et al. Aumento de la intensidad de la señal en el pulvinar en imágenes ponderadas en T1: un signo patognomónico de la enfermedad de Fabry en la RM (ENG) // AJNR. - 2003. - T. 24 . - S. 1096-1101 . Archivado desde el original el 31 de diciembre de 2016.
  13. ↑ Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Hipertrofia ventricular izquierda en la enfermedad de Fabry: un enfoque práctico para el diagnóstico (ENG) // European Heart Journal. - 2012. - 2 de junio. Archivado desde el original el 19 de septiembre de 2016.
  14. ↑ Arning K et al. FabryScan: una herramienta de cribado para la detección temprana de la enfermedad de Fabry (ENG) // J Neurol.. - 2012. - noviembre ( vol. 259(11) ). - S. 2393-2400 . Archivado desde el original el 28 de mayo de 2016.
  15. ↑ Bouwien E. Smid et al. Plasma globotriaosylsphingosine en relación con los fenotipos de la enfermedad de Fabry (ENG) // J Med Genet. - 2015. - Enero.
  16. ↑ Brandy Young-Gqamana et al. Migalastat HCl reduce la globotriaosilesfingosina (Lyso-Gb3) en ratones transgénicos Fabry y en el plasma de pacientes Fabry (ENG) // PLOS One . - Biblioteca Pública de Ciencias , 2013. - Marzo ( vol. 8 , no. 3 ).
  17. ↑ Mariëlle J. van Breemen et al. Reducción de la globotriaosilesfingosina plasmática elevada en pacientes con enfermedad de Fabry clásica después de la terapia de reemplazo enzimático (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - S. 70-76 .
  18. ↑ Primer ensayo CE-IVD para liso-GL-3 (enlace no disponible) (28 de julio de 2015). Consultado el 26 de agosto de 2015. Archivado desde el original el 19 de mayo de 2016. 
  19. ↑ LABORATORIO DE ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO . Consultado el 9 de enero de 2015. Archivado desde el original el 10 de enero de 2015.
  20. ↑ Institución Científica Presupuestaria del Estado Federal "Centro Científico para la Salud del Niño" . Consultado el 9 de enero de 2015. Archivado desde el original el 10 de enero de 2015.
  21. ↑ Agalsidasa beta (Agalsidasa beta): instrucción, aplicación y fórmula . Consultado el 9 de enero de 2015. Archivado desde el original el 9 de enero de 2015.
  22. ↑ Agalsidasa alfa: instrucción, aplicación y fórmula . Consultado el 9 de enero de 2015. Archivado desde el original el 10 de enero de 2015.
  23. ↑ Alexandrea Holmes y Dawn Laney. Una encuesta retrospectiva que estudia el impacto de la enfermedad de Fabry en el embarazo (ENG) // JIMD. - 2015. - febrero ( vol. 21 ). - S. 57-63 .

Enlaces

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