Lipofuscinosis cerosa de neuronas

La lipofuscinosis ceroide neuronal ( NCL ) es un  nombre común para un amplio grupo de enfermedades hereditarias neurodegenerativas relacionadas con enfermedades de almacenamiento lisosomal [1] . Los síntomas de este grupo de enfermedades son causados ​​por una acumulación excesiva del pigmento lipofuscina en los lisosomas de las células nerviosas y muchos otros tejidos del cuerpo , incluidos el hígado , el bazo , el miocardio y los riñones . El depósito excesivo de lipofuscina en los lisosomas provoca una mancha de color amarillo verdoso bajo el microscopio ultravioleta [ 2] .

Antecedentes históricos

La descripción de esta enfermedad fue publicada por primera vez en 1826 en el Norwegian Medical Journal por  el Dr. Christian Stengel [ 3] [ 4] [5] [6] , quien informó de cuatro casos de trastornos neurodegenerativos familiares en hermanos y hermanas que vivían en una pequeña mina . pueblo en Noruega.

FE Batten publicó descripciones más fundamentales en 1903 [7] , y Heinrich Vogt en  1905 [ 8 ] , en las que se realizaron extensos estudios clínicos sobre varias familias. Casi al mismo tiempo, el neurólogo y psiquiatra alemán Walther Spielmeyer ( en alemán Walther Spielmeyer ) [9] publicó un estudio detallado de tres hermanos y hermanas [10] con la enfermedad de Spielmeyer-Vogt ( en inglés Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease ) (forma juvenil (juvenil) de lipofuscinosis cerosa de las neuronas), lo que lo llevó a creer que la enfermedad que describió no estaba relacionada con la enfermedad de Tay-Sachs.     

En 1913-1914, Max Bielschowsky describió una forma  infantil tardía (pueril) de lipofuscinosis cerosa de las neuronas [11] . Sin embargo, todas las formas anteriores todavía se clasificaban como " idiocia amaurótica familiar ", cuyo prototipo se consideraba la enfermedad de Tay-Sachs . En 1914, Frederick Batten fue el primero en diferenciar entre la lipofuscinosis neuronal cerosa y la enfermedad de Tay-Sachs [12] .

En 1931, el psiquiatra y genetista sueco Torsten Sjögren ( en alemán  Torsten Sjögren ), en su revisión, tras analizar 115 casos de documentos publicados anteriormente de extensos estudios clínicos y genéticos, llegó a la conclusión de que la enfermedad de Spielmeyer- Sjogren ( en inglés  Spielmeyer -Vogt- La enfermedad de Sjogren-Batten  es una forma juvenil de lipofuscinosis cerosa neuronal) genéticamente diferente de la enfermedad de Tay-Sachs [13] .

Después de cuidadosos estudios morfológicos, Spielmeyer, Gerst, Erickson, Zeman y Alpert ( ing.  Spielmeyer, Hurst, Sjovall, Ericsson, Zeman y Alpert ) concluyeron que las enfermedades descritas anteriormente están asociadas con la deposición (acumulación) de pigmento en las neuronas y pertenecen a tipos individuales de enfermedad de almacenamiento [14] . Al mismo tiempo, Terry y Korrey  [ 15] , así como Svennerholm [16] , demostraron claramente las características bioquímicas y ultraestructurales específicas que ocurren en el contexto de la enfermedad de Tay-Sachs .  Los resultados de este trabajo llevaron a una clara identificación de las enfermedades hereditarias descritas anteriormente, y los investigadores Zeman y Donahue contribuyeron a la separación final de la lipofuscinosis cerosa neuronal y la enfermedad de Tay-Sachs . Sugirieron que la enfermedad de Bilshovsky-Jansky ( enfermedad de Jansky-Bielschowsky  - forma infantil tardía (niñez) de lipofuscinosis cerosa de las neuronas), la enfermedad de Spielmeyer -Vogt (enfermedad de Spielmeyer-Vogt del inglés  - forma juvenil o juvenil) y la enfermedad de Kufs ( enfermedad de Kuf del inglés enfermedad  - forma madura o adulta) son variantes de una enfermedad completamente diferente con diferencias ultraestructurales y bioquímicas pronunciadas de la enfermedad de Tay-Sachs y otras formas de esfingolipidosis [12] .     

Posteriormente, Santavuori y Haltia ( ing.  Santavuori y Haltia ) demostraron que existe una variante en la primera infancia de la forma infantil de lipofuscinosis cerosa de las neuronas ( ing.  Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL) ) [17] , que los investigadores anteriores Zeman y Dicken ing.  Zeman y Dyken se incluyeron en la enfermedad de Jansky - Bielschowsky . 

Epidemiología

La incidencia media de todas las formas de lipofuscinosis cerosa de las neuronas en el mundo es de 1:25 000 [18] .

La prevalencia de esta patología en la población de Estados Unidos y los países del norte de Europa supera 1 caso por cada 10.000 habitantes [19] .

La frecuencia de nuevos casos ( morbilidad ) varía considerablemente, dependiendo del país [20] :

• un estudio en Alemania informó una tasa de casos nuevos de 1,28 por 100 000 [21] ;

• un estudio en Italia informó una incidencia de 0,56 por 100 000 [22] ;

• en un estudio realizado en Noruega , se da un análisis de la incidencia: se observó un aumento entre 1978 y 1999 - 3,9 por 100.000 - en el contexto de una baja incidencia, que se registró en décadas anteriores [23] .

Herencia

En la mayoría de los casos, las enfermedades del grupo de las lipofuscinosis cerosas de las neuronas se heredan de forma autosómica recesiva [1] y, por tanto, se presentan con la misma frecuencia tanto en hombres como en mujeres .

Clasificación

Las enfermedades del grupo de las lipofuscinosis cerosas de las neuronas se nombran de acuerdo con los cambios patológicos que se observan en el sistema nervioso [1] .

Las clasificaciones antiguas dividían convencionalmente la lipofuscinosis cérea de las neuronas, según la edad de aparición de los signos clínicos, en cuatro tipos: CLN1, CLN2, CLN3 y CLN4. La clasificación moderna se basa en una comparación del tipo de enfermedad con el gen asociado [24] [25] . En el curso de estudios genéticos, se identificaron mutaciones de seis genes humanos (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 y CLN8), que conducen al desarrollo de un complejo sintomático de lipofuscinosis cerosa de neuronas. Al mismo tiempo, CLN4 (a diferencia de CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 y CLN8) no se asignó a un gen específico [18] [26] [27] .

A continuación se muestra la clasificación, según la CIE vigente ( se indica el código CIE-10 ):

• E 75 Trastornos del metabolismo de los esfingolípidos y otras enfermedades por almacenamiento de lípidos .
  • E 75.4 Lipofuscinosis neuronal . Enfermedad: Batten , Bilshovsky-Jansky , Kufs , Spielmeyer-Vogt .

La tabla muestra la clasificación moderna de los tipos de lipofuscinosis cerosa de las neuronas basada en datos de genética molecular .

Cuadro clínico

Según la edad de aparición de los síntomas, se distinguen cuatro formas de la enfermedad [48] :

• infantil (versión para la primera infancia) - ing.  lipofuscinosis ceroides neuronales infantiles (INCL) ;
• infantil (versión infantil tardía) - Inglés.  lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía (LINCL) ;
• juvenil (juvenil) - ing.  Lipofuscinosis ceroide neuronal juvenil (JNCL) ;
• maduro (adulto )  Lipofuscinosis ceroides neuronales adultas (ANCL) .

El cuadro clínico de casi todos los representantes del grupo de lipofuscinosis cerosas de las neuronas (enfermedades neurodegenerativas de almacenamiento lisosomal ) se caracteriza por una pérdida constantemente progresiva de habilidades motoras y psicológicas asociadas con la acumulación intracelular de lipofuscina [48] [49] .

Los síntomas característicos de todos los tipos de lipofuscinosis cerosa de las neuronas incluyen signos de daño en el sistema nervioso central con atrofia cerebral progresiva y en desarrollo , que generalmente corresponde a la gravedad de los trastornos clínicos. Posteriormente, se unen las crisis convulsivas, especialmente características las cónsules mioclónicas [1] .

En el caso de las formas infantil y juvenil de la enfermedad, se observa una anomalía del analizador visual , seguida de atrofia del nervio óptico , retinosis pigmentaria y degeneración macular . Sin embargo, en el caso de una forma madura (adulta), estos signos suelen estar ausentes [1] .

Diagnósticos

A pesar de los síntomas casi exclusivamente neurológicos que presenta este grupo de enfermedades de depósito lisosomal , la microscopía electrónica permite detectar inclusiones patológicas del pigmento lipofuscina en los lisosomas de muchos tejidos. La microscopía electrónica de leucocitos , así como las biopsias de hígado y músculos [1] , proporcionan una ayuda significativa en el diagnóstico .

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de varios representantes del grupo de lipofuscinosis cerosa de las neuronas se basa en manifestaciones clínicas [48] :

• la edad en que comenzaron a aparecer los síntomas patológicos,
• la duración de la enfermedad
• desarrollo temprano de la ceguera y otros trastornos neurológicos,
• forma de acumulación de lipofuscina (diagnóstico de laboratorio).

Tratamiento

Actualmente, no existe un régimen de tratamiento generalmente aceptado para la lipofuscinosis cerosa de las neuronas que pueda curar, detener o al menos ralentizar el desarrollo de los síntomas clínicos. Sin embargo, el uso de la terapia anticonvulsiva ayuda a reducir la incidencia de convulsiones debido a una dosis adecuada de fármacos antiepilépticos. Además, el uso de terapia ocupacional, del habla y del movimiento puede ayudar a los pacientes a mantener sus habilidades durante el mayor tiempo posible.

Varios regímenes experimentales se encuentran en ensayos clínicos [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] .

Véase también

• Enfermedades de depósito lisosomal
• Distrofias parenquimatosas

Notas

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Enlaces

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre lipofuscinosis neuronal  ceroide
•  Entrada de GeneReviews / NCBI/NIH/UW sobre lipofuscinosis ceroide neuronal
•  Página de información general sobre la enfermedad de Batten
• GeneReviews: lipofuscinosis ceroide  neuronal
• Fundación Hide and Seek para la  investigación de enfermedades lisosomales