Los correctores de efectos secundarios de los antipsicóticos (correctores de terapia neuroléptica, correctores neurolépticos) son medicamentos que se usan para detener o prevenir los efectos secundarios de los antipsicóticos (más a menudo trastornos extrapiramidales neurolépticos ). Los correctores de los efectos secundarios de los antipsicóticos incluyen principalmente fármacos anticolinérgicos , como trihexifenidilo, biperideno, pero también se pueden utilizar betabloqueantes , antihistamínicos , estimulantes de la dopamina [1] y muchos otros fármacos para los mismos fines.
Entre ellos se encuentran fármacos con propiedades estimulantes y fármacos con propiedades sedantes . Los medicamentos estimulantes incluyen trihexifenidilo (ciclodol), orfenadrina, biperideno(akineton), triperiden (norakin), a los sedantes - benactizine (amizil), dietazine (deparkin), tropatepine(leptikur), difeniltropina (tropacina), profenamina(etopropazina), prociclidina, benztropina (cogentina). Los correctores estimulantes se utilizan preferentemente en pacientes con síntomas deficientes (negativos) para potenciar los efectos estimulantes de los antipsicóticos, sedantes, principalmente en psicosis agitadas [2] . En la práctica, de los fármacos anticolinérgicos en Rusia, el ciclodol y el acinetón se utilizan con mayor frecuencia como correctores de los neurolépticos [3] .
Los fármacos anticolinérgicos son más efectivos en el parkinsonismo neuroléptico y la distonía aguda , y en menor medida en la acatisia y el temblor . En la discinesia tardía , estos fármacos no se utilizan, ya que pueden aumentar su gravedad [1] . Aunque los anticolinérgicos han demostrado su eficacia en el parkinsonismo neuroléptico y la distonía aguda, su utilidad clínica en pacientes con predominio de acatisia sigue sin demostrarse [4] ; la preferencia por ellos en el tratamiento de pacientes con acatisia solo se puede dar en los casos en que los pacientes experimentan simultáneamente síntomas de acatisia y parkinsonismo [5] .
El efecto de los fármacos anticolinérgicos en los trastornos extrapiramidales se debe a su capacidad para bloquear los receptores muscarínicos de acetilcolina centrales [6] (además, entre los correctores anticolinérgicos, los selectivos, que son antagonistas de los receptores M 1 únicamente , y los no selectivos, que tienen la puede distinguirse la capacidad para bloquear los receptores M 1 , M 2 , M 3 [7] ). Dado que la dopamina inhibe la liberación de acetilcolina en el estriado , el uso de antipsicóticos que tienen la propiedad de bloquear la dopamina conlleva un aumento de la liberación de acetilcolina en el estriado. Esto conduce a un desequilibrio de acetilcolina y dopamina, que a veces se afirma que es un vínculo clave en la aparición de trastornos extrapiramidales. Los fármacos anticolinérgicos restablecen el equilibrio alterado de los sistemas dopaminérgico y colinérgico . Los efectos adicionales incluyen un efecto antihistamínico y un posible bloqueo de la recaptación de dopamina [6] .
Por lo general, los correctores anticolinérgicos se utilizan para aliviar trastornos extrapiramidales ya desarrollados, con menos frecuencia para su prevención, ya que pueden reducir la eficacia de la terapia antipsicótica y provocar el desarrollo de efectos secundarios anticolinérgicos . Las contraindicaciones para tomar correctores anticolinérgicos son, en particular, el glaucoma de ángulo cerrado , el adenoma de próstata , la obstrucción intestinal [1] . Estos fármacos pueden, en dosis clínicas estándar, deteriorar la función cognitiva de los pacientes [8] ; además, su ingesta conduce en ocasiones a su abuso debido a sus propiedades ansiolíticas y la capacidad de provocar euforia [9] , a la aparición de drogodependencias [8] [10] . Existe un concepto de abuso de sustancias ciclodol [11] . El uso de correctores anticolinérgicos también se asocia con el riesgo de desarrollar discinesia tardía, deterioro de la memoria, sedación excesiva , hipertermia , cambios en la concentración de antipsicóticos en plasma sanguíneo [12] , hiperglucemia y otras complicaciones metabólicas [8] .
A menudo se expresa la opinión de que el nombramiento de correctores anticolinérgicos simultáneamente con el nombramiento de antipsicóticos para la prevención de trastornos extrapiramidales es inaceptable, deben prescribirse solo para el tratamiento de trastornos extrapiramidales neurolépticos que ya han surgido [8] [10] [13 ] . Por ejemplo, el Manual de Psiquiatría de Oxford enfatiza que los correctores anticolinérgicos no deben usarse de manera rutinaria ya que aumentan el riesgo de discinesia tardía [14] . Otros autores abogan por el uso profiláctico de correctores anticolinérgicos, destacando que su administración precoz reduce la frecuencia de trastornos extrapiramidales; al mismo tiempo, mejora la comprensión mutua entre el paciente y el médico, y es más fácil obtener el consentimiento del paciente para continuar con la terapia antipsicótica [12] .
Una revisión de 6 estudios en los que se prescribieron correctores anticolinérgicos de forma profiláctica, realizada en diferentes países, arrojó resultados contradictorios: los autores de tres de estos estudios concluyeron que no había necesidad de prescripción profiláctica de correctores, el resto de los investigadores, por el contrario. , decidió que tal prescripción era necesaria y justificada [12] .
También existe la opinión de que, para minimizar el riesgo de efectos secundarios, en lugar de trihexifenidilo (ciclodol), se debe usar biperideno (akineton), que, debido al efecto selectivo sobre un determinado subtipo de receptores muscarínicos (M 1 ), rara vez causa efectos secundarios anticolinérgicos periféricos; además, tiene menor efecto sobre la memoria y la atención y no potencia el efecto sedante de los neurolépticos. El biperideno tiene un menor riesgo de confusión y delirio anticolinérgico que el trihexifenidilo y un menor riesgo de abuso [12] . Se cree que los anticolinérgicos selectivos tienen algunas ventajas debido a su mecanismo de acción: en particular, afectan selectivamente a los receptores ubicados en las neuronas responsables de la formación de trastornos extrapiramidales; lo mismo se aplica al biperideno, que, al ser un anticolinérgico selectivo, tiene ventajas sobre el antagonista no selectivo del receptor colinérgico M trihexifenidil en términos de efecto terapéutico en los trastornos extrapiramidales [7] .
Los autores que se pronuncian en contra del uso rutinario de los correctores anticolinérgicos destacan que a medida que se desarrolla la tolerancia a los neurolépticos desaparece la necesidad del uso de fármacos anticolinérgicos, por lo que se deben revisar periódicamente sus dosis, reduciéndolas paulatinamente. La retirada repentina de los fármacos anticolinérgicos puede provocar un empeoramiento del parkinsonismo, ya que el sistema nervioso forma cierta dependencia física de ellos [10] .
Por regla general, los fármacos de levodopa y los agonistas de los receptores de dopamina no se prescriben a pacientes con trastornos psicóticos que desarrollan trastornos extrapiramidales antipsicóticos, ya que estos fármacos pueden provocar un empeoramiento de la enfermedad psicótica primaria para la que se recetaron los antipsicóticos. Sin embargo, se pueden prescribir por un tiempo breve si el paciente no sufre un trastorno mental y tomó un neuroléptico como antiemético o metoclopramida (que tiene un efecto similar a los neurolépticos y también puede causar trastornos extrapiramidales), y su suspensión no conducir a una rápida regresión de los síntomas extrapiramidales [3] .
En pacientes psiquiátricos con parkinsonismo neuroléptico también se puede utilizar amantadina , aunque no se ha establecido su eficacia como para los correctores anticolinérgicos. No obstante, el uso de amantadina es razonable en pacientes de edad avanzada, que pueden tolerarla mejor que los correctores anticolinérgicos, así como en pacientes con discinesia tardía. El mecanismo de acción de la amantadina está asociado con el bloqueo de los receptores NMDA-glutamato , aumento de la liberación de dopamina desde las terminaciones presinápticas y un ligero efecto anticolinérgico. En casos graves de trastornos extrapiramidales, se puede prescribir una combinación de biperideno y amantadina [3] .
Los fármacos dopaminérgicos también han demostrado ser eficaces en la acatisia [15] .
La mayoría de los neurolépticos existentes causan hiperprolactinemia (aumento de los niveles de la hormona prolactina en la sangre), lo que puede provocar una serie de efectos secundarios somáticos graves. Se da preferencia en el tratamiento de la hiperprolactinemia a los estimulantes de los receptores de dopamina centrales y periféricos , como la bromocriptina , la lisurida, pergolida, amantadina , lergotril, parlodel LAR, cabergolina(dostinex). La bromocriptina es el más utilizado de estos fármacos. Algunos pacientes con hiperprolactinemia son resistentes a la terapia con estos medicamentos y se requieren dosis más altas para reducir los niveles de prolactina, lo que aumenta el riesgo de posibles complicaciones. En este sentido, se desarrolló un nuevo agonista D 2 , la quinagolida . (norprolac) [16] , que, a diferencia de otros dopaminomiméticos utilizados en el tratamiento de la hiperprolactinemia, no pertenece a los derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno [17] y normaliza los niveles de prolactina en pacientes resistentes a la bromocriptina [16] .
La desventaja de la terapia con bromocriptina es la gravedad de los efectos secundarios, como, en particular, dispepsia , hipotensión ortostática [18] , síncope , náuseas y vómitos, estreñimiento, síntomas de esofagitis por reflujo , dolores de cabeza, insomnio [19] . La cabergolina y la quinagolida difieren de la bromocriptina en una mejor tolerabilidad [18] . Interactúan más selectivamente que la bromocriptina con los receptores D 2 [19] . Los efectos secundarios de la cabergolina y la quinagolida son algo similares a los de la bromocriptina, pero tienden a ser más leves [19] ; mientras que la cabergolina es eficaz en la mayoría de los pacientes resistentes al tratamiento con bromocriptina y quinagolida [20] .
Aunque los investigadores señalan que el uso de agonistas dopaminérgicos para la corrección de la hiperprolactinemia en la práctica psiquiátrica puede conducir a una disminución de la eficacia de la terapia neuroléptica y a la exacerbación de los síntomas psicopatológicos , también se destaca que la titulación gradual y el uso de dosis moderadas de agonistas dopaminérgicos puede evitar la exacerbación y reducir la eficacia de la terapia antipsicótica [21] . También se debe tener en cuenta que los trastornos mentales de naturaleza ansiosa , depresiva y psicovegetativa, que son secundarios a la hiperprolactinemia, se pueden corregir con éxito con agonistas dopaminérgicos: bromocriptina, cabergolina y quinagolida, y se observan cambios positivos incluso en casos de ineficacia de laboratorio de los agonistas dopaminérgicos. , es decir, en pacientes con exceso persistente de prolactina [19] .
Las contraindicaciones para el uso de la terapia correctiva con agonistas dopaminérgicos son las formas graves de enfermedad cardiovascular , la hipersensibilidad a los medicamentos correctores, el embarazo , la lactancia y el estado psicótico del paciente [21] .
Además de los correctores anticolinérgicos, en la distonía aguda también es posible el uso de benzodiazepinas [22] (en particular, lorazepam [22] , diazepam [9] , fenazepam , nozepam , elenium [23] ) o el uso combinado de clorpromazina por vía intramuscular y solución de cafeína al 20% por vía subcutánea [24] (en su lugar, también es posible usar té o café fuerte [23] ); con distonía aguda generalizada: el nombramiento simultáneo de clorpromazina o tizercina por vía intramuscular y correctores anticolinérgicos (akineton) por vía intramuscular [24] .
En algunas fuentes rusas y occidentales, se recomienda en casos graves administrar antihistamínicos intravenosos ( difenhidramina ), benzoato de sodio y cafeína [25] [26] [27] , benzodiazepinas (diazepam, lorazepam) [28] o barbitúricos [25] .
Particularmente utilizados en el tratamiento de la acatisia son los bloqueadores beta, la clonidina , las benzodiazepinas [29] . Los betabloqueantes lipofílicos como el propranolol se encuentran entre los agentes más efectivos en el tratamiento de la acatisia [5] . Las benzodiazepinas también parecen ser algo efectivas, presumiblemente debido a sus propiedades ansiolíticas y sedantes no específicas [4] [5] . También existe la opinión de que como correctores de la acatisia deben prescribirse fármacos que reduzcan la actividad de las neuronas noradrenalinas , y son estos fármacos los que incluyen los betabloqueantes y las benzodiazepinas [7] . Antihistamínicos [6] , valproatos [30] [31] , pregabalina , gabapentina , carbamazepina , baclofeno , bloqueadores α 1 [15] , bloqueadores de los receptores 5-HT 2 (en particular, ciproheptadina, ritanserina, los antidepresivos mianserina [28] y, en dosis bajas, mirtazapina ) [4] .
Los medicamentos mencionados anteriormente son principalmente medicamentos de primera línea en el tratamiento de la acatisia. Hay muy pocos datos de ECA para el tratamiento de la acatisia "más allá de la primera línea" [15] , sin embargo, si los medicamentos anteriores son ineficaces o insuficientemente eficaces en un caso particular, amantadina , buspirona , amitriptilina [29] , vitamina B6 pueden ser utilizados [32] , antioxidantes (vitaminas E y C ), ácidos grasos omega-3 , tizanidina , memantina , testosterona , pregnenolona , dehidroepiandrosterona , terapia de reemplazo de estrógenos en mujeres posmenopáusicas [15] ; codeína y otros opioides [28] .
Los fármacos de elección para la acatisia tardía son los simpaticolíticos ( reserpina , tetrabenazina ), los opioides también son efectivos. En caso de deficiencia de hierro , es necesaria su compensación [28] .
Actualmente, no existen algoritmos formales formulados claramente para el tratamiento de la discinesia tardía [6] . La eficacia de muchos fármacos utilizados para tratar este trastorno no se ha probado o no se ha probado suficientemente [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] . Sin embargo, hay evidencia a favor de levodopa, oxipertina, valproato de sodio , tiaprida , vitamina E [41] , melatonina , altas dosis de vitaminas , varios antioxidantes [42] , tetrabenazina [43] . La valbenazina ha sido aprobada en EE . UU. para el tratamiento de la discinesia tardía [44] . En pacientes con distonía tardía , es deseable el uso de anticolinérgicos y toxina botulínica [45] .
Autores rusos aconsejan el uso de determinados fármacos ( agonistas GABA , reserpina , sulpirida u olanzapina , carbamazepina , antagonistas del calcio , agentes que potencian la transmisión colinérgica, anticolinérgicos, betabloqueantes, etc.) en función del tipo de hipercinesia que predomine en el cuadro clínico de tardive discinesia [24] [46] . También se recomienda el uso de nootrópicos [24] [26] , litio , lecitina , fisostigmina [26] , sulfato de amantadina, clonazepam [9] , fármacos antioxidantes ( vitamina E y otros antioxidantes ) [26] [47] .