| levofloxacino | |
|---|---|
| levofloxacino | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | (-)-(S)-9-Fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] Hemihidrato del ácido 1,4-benzoxazina-6-carboxílico |
| Fórmula bruta | C 18 H 20 FN 3 O 4 |
| Masa molar | 361,368 g/mol |
| CAS | 100986-85-4 |
| PubChem | 149096 |
| banco de drogas | APRD00477 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | J01MA12 , S01AX19 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | 99% |
| Unión a proteínas plasmáticas | 24 a 38% |
| Metabolismo | riñones |
| Media vida | 6 a 8 horas |
| Excreción | con orina |
| Formas de dosificación | |
| solución para perfusión, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con película , gotas para los ojos | |
| Métodos de administración | |
| Oral , IV , oftálmica | |
| Otros nombres | |
| Glevo, Levocin-N, Levaquin, Levolet, Levofloxacin, Leflobact, Levofloxin FS, Lefokcin, L-Optik Rompharm, Maklevo, Oftaquix, Tavanic, Tigeron, Flexid, Floracid, Haileflox, Ecolevid, Eleflox | |
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La levofloxacina es un antibiótico de fluoroquinolona de tercera generación . Se utiliza para tratar una serie de infecciones bacterianas que incluyen sinusitis bacteriana aguda , neumonía , H. pylori (en combinación con otros medicamentos), infecciones del tracto urinario , prostatitis crónica y algunos tipos de gastroenteritis [1] . Junto con otros antibióticos, se puede usar para tratar la tuberculosis , la meningitis o la enfermedad inflamatoria pélvica [1] . Por lo general, se recomienda usar solo cuando no hay otras opciones disponibles [2] . Está disponible para administración oral, intravenosa [1] y gotas para los ojos [3] .
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , diarrea y dificultad para dormir [1] . Los efectos secundarios graves pueden incluir ruptura del tendón, inflamación del tendón, convulsiones , psicosis y daño potencialmente permanente a los nervios periféricos [1] . La lesión del tendón puede aparecer varios meses después de finalizar el tratamiento [1] . Las personas también pueden quemarse fácilmente con el sol [1] . Las personas con miastenia grave pueden tener mayor debilidad muscular y problemas respiratorios [1] . Aunque no se recomienda su uso durante el embarazo, el riesgo parece ser bajo [4] . El uso de otros medicamentos de esta clase durante la lactancia parece ser seguro; Sin embargo, la seguridad de la levofloxacina no está clara [4] . Es el enantiómero L de la ofloxacina con una actividad antibacteriana dos veces mayor que la de la ofloxacina , que es una mezcla racémica de enantiómeros L y D [5] .
Infecciones del tracto respiratorio inferior ( bronquitis crónica , neumonía ), órganos otorrinolaringológicos ( sinusitis , otitis media ), tracto urinario y riñones (incluyendo pielonefritis aguda , prostatitis crónica ), piel y tejidos blandos ( ateroma supurante , absceso , furúnculos ), tuberculosis ( terapia compleja de formas resistentes a los medicamentos).
Es el fármaco de elección para la prostatitis crónica (en dosis de 500 mg al día durante 28 días). La eficacia de dicho tratamiento supera el 77%. [6] [7]
A partir de 2016, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) recomendó que "los efectos secundarios graves asociados con los antibióticos de fluoroquinolona generalmente superan los beneficios para los pacientes con sinusitis aguda, bronquitis aguda e infecciones del tracto urinario sin complicaciones" que tienen otras opciones de tratamiento. Para los pacientes en estas condiciones, las fluoroquinolonas deben administrarse a aquellos que no tienen opciones de tratamiento alternativas" [8] .
La levofloxacina se usa para tratar la neumonía, las infecciones del tracto urinario y las infecciones abdominales. A partir de 2007, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y la Sociedad Torácica Estadounidense recomendaron levofloxacina y otras fluoroquinolinas respiratorias como tratamiento de primera línea para la neumonía adquirida en la comunidad cuando existen comorbilidades, como enfermedad cardíaca, pulmonar o hepática, o cuando hay condiciones médicas presentes. el paciente requiere tratamiento [9] . La levofloxacina también desempeña un papel importante en los regímenes de tratamiento recomendados para la neumonía relacionada con la ventilación y relacionada con la salud [10] .
A partir de 2010, IDSA lo ha recomendado como una opción de tratamiento de primera línea para las infecciones del tracto urinario asociadas al catéter en adultos [11] . En combinación con metronidazol , se recomienda como una de varias opciones de tratamiento de primera línea para pacientes adultos con infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de leves a moderadas [12] . IDSA también lo recomienda en combinación con rifampicina como tratamiento de primera línea para infecciones de prótesis articulares [13] . La American Urological Association recomienda el levofloxacino como tratamiento de primera línea para la prevención de la prostatitis bacteriana en la biopsia de próstata [14] . y desde 2004, la red de investigación de los NIH que estudia la afección ha recomendado un tratamiento para la prostatitis bacteriana [15] .
La levofloxacina y otras fluoroquinolonas también se usan ampliamente para el tratamiento de infecciones urinarias y respiratorias no complicadas adquiridas en la comunidad, indicaciones para las cuales las principales sociedades médicas generalmente recomiendan el uso de fármacos más antiguos y de espectro más reducido para evitar el desarrollo de resistencia a las fluoroquinolonas. Debido a su uso generalizado, patógenos comunes como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae han desarrollado resistencia. En muchos países, a partir de 2013, el nivel de resistencia entre las infecciones asociadas a la atención de la salud a estos patógenos superó el 20 % [16] [17] .
La levofloxacina también se usa como colirio antibiótico para prevenir infecciones bacterianas. Se ha descubierto que el uso de gotas para los ojos de levofloxacina junto con una inyección del antibiótico cefuroxima o penicilina durante la cirugía de cataratas reduce la posibilidad de desarrollar endoftalmitis en comparación con las gotas para los ojos o las inyecciones solas [18] [19] .
De acuerdo con la información de prescripción aprobada por la FDA, la levofloxacina pertenece a la categoría C del embarazo [20] . Esta designación indica que los estudios de reproducción en animales han mostrado efectos adversos en el feto y no hay estudios humanos adecuados y bien controlados, pero el beneficio potencial para la madre puede reducirse en algunos casos, el riesgo para el feto es mayor. Los datos disponibles indican un bajo riesgo para el feto [4] . La exposición a las quinolonas, incluida la levofloxacina, durante el primer trimestre no se asocia con un mayor riesgo de muerte fetal, parto prematuro, defectos congénitos o bajo peso al nacer [21] .
La levofloxacina pasa a la leche materna, aunque se espera que la concentración de levofloxacina en un lactante sea baja [22] . Debido a los riesgos potenciales para el bebé, el fabricante no recomienda que las madres lactantes tomen levofloxacina [20] . Sin embargo, el riesgo parece ser muy bajo y la levofloxacina se puede usar en madres que amamantan con la supervisión adecuada del bebé, en combinación con un retraso de la lactancia de 4 a 6 horas después de tomar levofloxacina [22] .
La levofloxacina no está aprobada en la mayoría de los países para el tratamiento de niños, excepto para infecciones únicas y potencialmente mortales, porque se asocia con un mayor riesgo de lesiones musculoesqueléticas en esta población, una propiedad que comparte con otras fluoroquinolonas.
En los EE. UU., la levofloxacina está aprobada para el tratamiento del ántrax y la peste en niños mayores de seis meses [20] .
La Pediatric Infectious Diseases Society y la Infectious Diseases Society of America recomiendan el levofloxacino como tratamiento de primera línea para la neumonía infantil causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y como tratamiento de segunda línea para los casos sensibles a la penicilina [23] .
En un estudio [20] [24] , 1534 pacientes jóvenes (de 6 meses a 16 años de edad) que recibieron levofloxacino en tres estudios de eficacia fueron seguidos para evaluar todos los trastornos musculoesqueléticos que ocurrieron dentro de los 12 meses de tratamiento. A los 12 meses de seguimiento, la incidencia acumulada de eventos adversos musculoesqueléticos fue del 3,4 %, en comparación con el 1,8 % en 893 pacientes tratados con otros antibióticos. En el grupo tratado con levafloxacino, aproximadamente dos tercios de estos eventos adversos musculoesqueléticos ocurrieron dentro de los primeros 60 días, el 86 % fueron leves, el 17 % moderados y todos se resolvieron sin efectos a largo plazo.
La levofloxacina y las fluoroquinolonas de última generación se denominan colectivamente "quinolonas respiratorias" para distinguirlas de las fluoroquinolonas anteriores, que mostraban una actividad modesta contra el importante patógeno respiratorio Streptococcus pneumoniae [25] .
El fármaco muestra una mayor actividad contra el importante patógeno respiratorio Streptococcus pneumoniae en comparación con los derivados de fluoroquinolonas anteriores, como la ciprofloxacina . Por esta razón, se considera una "fluoroquinolona respiratoria" junto con las fluoroquinolonas desarrolladas más recientemente, como la moxifloxacina y la gemifloxacina . Es menos activo que el ciprofloxacino frente a bacterias gramnegativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa, y carece de la actividad de moxifloxacino y gemifloxacino frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) [26] [27] [28] [29] . El levofloxacino ha mostrado una actividad moderada contra los anaerobios y es aproximadamente el doble de eficaz que el ofloxacino contra Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias, incluido el complejo Mycobacterium avium [30] .
Su espectro de actividad incluye la mayoría de las cepas de bacterias patógenas responsables de infecciones respiratorias, urinarias, gastrointestinales y abdominales, incluidas las gramnegativas ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis y Pseudimonas aeruginosa ). Gram-positivas ( Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis y Streptococcus pyogenes sensibles a la meticilina pero no resistentes a la meticilina ) y patógenos bacterianos atípicos ( Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae ) más activo contra bacterias Gram-positivas [26] pero menos activo contra bacterias Gram-negativas [31] , especialmente Pseudomonas aeruginosa.
La resistencia a las fluoroquinolonas es común en estafilococos y Pseudomonas. La resistencia viene de diferentes maneras. Uno de los mecanismos es un cambio en la enzima topoisomerasa IV. La forma doble mutante de S. pneumoniae Gyr A + Par C que porta las mutaciones Ser-81 -> Phe y Ser-79 -> Phe es de ocho a dieciséis veces menos sensible a la ciprofloxacina [32] .
Hipersensibilidad , epilepsia , lesión tendinosa con tratamiento previo con quinolonas , embarazo , lactancia , infancia y adolescencia (hasta los 18 años).
Edad avanzada (alta probabilidad de tener una disminución concomitante de la función renal), deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa .
Aumenta T 1/2 de ciclosporina . El efecto se reduce con fármacos que deprimen la motilidad intestinal , sucralfato , fármacos antiácidos que contienen Al 3+ y Mg 2+ y sales de Fe (se requiere un descanso entre dosis de al menos 2 horas). Los AINE , la teofilina aumentan la preparación convulsiva, los GCS aumentan el riesgo de ruptura del tendón. La cimetidina y los fármacos que bloquean la secreción tubular ralentizan la excreción. La solución para administración intravenosa es compatible con solución de NaCl al 0,9%, solución de dextrosa al 5% , solución de Ringer al 2,5% con dextrosa , soluciones combinadas para nutrición parenteral ( aminoácidos , carbohidratos , electrolitos). No mezclar con heparina y soluciones alcalinas.
Del sistema digestivo: náuseas , vómitos , diarrea (incluso con sangre ), indigestión, pérdida de apetito , dolor abdominal, enterocolitis pseudomembranosa ; aumento de la actividad de las transaminasas "hepáticas" , hiperbilirrubinemia , hepatitis , disbacteriosis . Del lado del sistema cardiovascular: disminución de la presión arterial , colapso vascular , taquicardia, prolongación del intervalo QT . Del lado del metabolismo: hipoglucemia (aumento del apetito, aumento de la sudoración, temblores). Del sistema nervioso: dolor de cabeza , mareos , debilidad, somnolencia, insomnio , temblor , ansiedad, parestesia , miedo, alucinaciones , confusión, depresión , trastornos del movimiento, ataques epilépticos (en pacientes predispuestos). De los sentidos: discapacidad visual, auditiva, olfativa, gustativa y táctil. Del sistema musculoesquelético : artralgia , debilidad muscular, mialgia , ruptura de tendón, tendinitis . Del sistema urinario: hipercreatininemia , nefritis intersticial , insuficiencia renal aguda . Por parte de los órganos hematopoyéticos: eosinofilia , anemia hemolítica , leucopenia , neutropenia , agranulocitosis , trombocitopenia , pancitopenia , hemorragias . Reacciones alérgicas: fotosensibilidad , picor y enrojecimiento de la piel, hinchazón de la piel y las mucosas, urticaria , eritema exudativo maligno (síndrome de Stevens-Johnson) , necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) , broncoespasmo , disnea, shock anafiláctico , neumonitis alérgica , vasculitis _ Otros: astenia , exacerbación de porfiria , rabdomiólisis , fiebre persistente , desarrollo de sobreinfección .
Síntomas: náuseas, lesiones erosivas de las membranas mucosas del tracto gastrointestinal , prolongación del intervalo QT, confusión, mareos , convulsiones .
Tratamiento: sintomático, la diálisis es ineficaz.
La fluoroquinolona es un agente bactericida antimicrobiano de amplio espectro. Bloquea la girasa del ADN ( topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, interrumpe el superenrollamiento y el entrecruzamiento del ADN , inhibe la síntesis del ADN y provoca cambios morfológicos profundos en el citoplasma , la pared celular y las membranas de las bacterias.
Eficaz contra:
Cuando se toma por vía oral, se absorbe rápida y casi por completo (comer tiene poco efecto sobre la velocidad y la integridad de la absorción ). Biodisponibilidad - 99%. TCmáx - 1-2 horas; cuando se toman 250 y 500 mg la Cmax es de 2,8 y 5,2 μg/ml, respectivamente. El enlace con los proteínas de plasma - 30-40 %. Penetra bien en órganos y tejidos: pulmones , mucosa bronquial , esputo , órganos del sistema genitourinario , leucocitos polimorfonucleares , macrófagos alveolares . En el hígado, una pequeña parte se oxida y/o se desacetila. El aclaramiento renal es el 70% del aclaramiento total. T ½ - 6-8 horas Excretado del cuerpo principalmente por los riñones por filtración glomerular y secreción tubular . Menos del 5% de levofloxacino se excreta como metabolitos . En forma inalterada, el 70% se excreta en la orina dentro de las 24 horas y el 87% en 48 horas; El 4% de la dosis ingerida se encuentra en las heces en 72 horas. Después de una infusión intravenosa de 500 mg durante 60 minutos, la Cmax es de 6,2 μg/ml. Con administración intravenosa única y múltiple, el volumen aparente de distribución después de la administración de la misma dosis es de 89-112 l, Cmax - 6,2 μg / ml, T 1/2 - 6,4 horas.
Dentro, antes de las comidas o entre comidas, sin masticar, bebiendo abundante líquido.
También se usa por vía intravenosa, después de la administración intravenosa, después de unos días, es posible cambiar a la administración oral a la misma dosis.
En caso de enfermedades renales, la dosis se reduce de acuerdo con el grado de disfunción: con aclaramiento de creatinina (CC) de 20-50 ml/min - 125-250 mg 1-2 veces al día, 10-19 ml/min - 125 mg 1 vez en 12 -48 horas, menos de 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis) - 125 mg después de 24 o 48 horas.
Después de la normalización de la temperatura corporal, se recomienda continuar el tratamiento durante al menos 48-78 horas La duración de la infusión intravenosa de 500 mg (100 ml de solución para infusión) debe ser de al menos 60 minutos. Durante el tratamiento, es necesario evitar la radiación UV solar y artificial para evitar daños en la piel (fotosensibilidad). Con la aparición de signos de tendinitis, colitis pseudomembranosa, la levofloxacina se cancela de inmediato. Debe tenerse en cuenta que en pacientes con antecedentes de daño cerebral ( accidente cerebrovascular , traumatismo grave), se pueden desarrollar convulsiones, con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, riesgo de hemólisis . Durante el período de tratamiento, se debe tener cuidado al conducir vehículos y realizar otras actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor concentración de la atención y velocidad de las reacciones psicomotoras.
La levofloxacina es el isómero izquierdo del racemato ofloxacina , otro agente antimicrobiano de quinolona [33] . La levofloxacina, una carboxiquinolona fluorada quiral , es el enantiómero (-)-(S) puro de la ofloxacina racémica [34] [35] . Ciertos grupos funcionales en estas moléculas incluyen un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo y un anillo aromático [36] .
La levofloxacina es el enantiómero S y se une de manera más eficiente a la enzima ADN girasa y topoisomerasa IV que su contraparte [37] [38] .
La sustancia se utiliza como hemihidrato , que tiene la fórmula empírica C18H20FN3O4 ½ H2O y un peso molecular de 370,38 g/mol. La levofloxacina es un polvo cristalino o cristales de color blanco amarillento claro a blanco amarillento [20] . El principal problema en la síntesis de levofloxacina es la determinación de las entradas correctas en el núcleo de benzoxazina para obtener la forma quiral correcta [39] .
La levofloxacina es una fluoroquinolona de tercera generación , uno de los isómeros de la ofloxacina , que era un análogo bloqueado conformacionalmente del espectro más amplio de la norfloxacina ; tanto la ofloxacina como la levofloxaxina fueron sintetizadas y desarrolladas por Daiichi Seiyaku [40] . Los científicos de Daiichi sabían que la ofloxacina era racémica, pero intentaron sin éxito separar los dos isómeros; en 1985 pudieron sintetizar por separado la forma levo pura y demostrar que es menos tóxica y más activa que la otra forma [41] [42] .
Primero fue aprobado para la venta en Japón en 1993 para uso oral y comercializado por Daiichi allí bajo la marca Cravit [42] . Daiichi, trabajando con Johnson & Johnson de la misma manera que con la ofloxacina, recibió la aprobación de la FDA en 1996 bajo la marca Levaquin [41] para el tratamiento de la sinusitis bacteriana, la exacerbación de la bronquitis bacteriana, la neumonía adquirida en la comunidad, las infecciones cutáneas no complicadas, las infecciones del tracto urinario y pielonefritis aguda [20] .
Levofloxacino es comercializado por Sanofi-Aventis bajo un acuerdo de licencia firmado con Daiichi en 1993 bajo la marca Tavanic [43] .
En ese momento, la levofloxacina había alcanzado el estatus de superventas; Las ventas mundiales combinadas de levofloxacino y ofloxacino solo para J&J fueron de 1600 millones de USD en 2009 [43] .
La patente estadounidense de levofloxacina ha sido extendida por la Oficina de Marcas y Patentes de EE. UU. por 810 días según los términos de la Enmienda Hatch Waxman, de modo que la patente vence en 2010 en lugar de 2008 [41] . quien no discutió la validez de la patente, sólo la validez de la renovación de la patente, argumentando que la patente no cubría "el producto" y por lo tanto Hatch-Waxman no podía renovarse [41] . El Tribunal Federal de Patentes falló a favor de J&J y Daiichi, y la levofloxacina genérica no ingresó al mercado estadounidense hasta 2009 [41] [43] .
| Fármacos organofluorados | |
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| Antibacterianos, derivados de quinolonas ( J01M ) | |
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| (* — medicamento retirado de la circulación) | |