Loperamida
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|---|---|
| loperamida | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | Clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-α,α-difenil-1-piperidina-butanamida |
| Fórmula bruta | C 29 H 33 ClN 2 O 2 |
| Masa molar | 477,037 g/mol (513,506 como sal) |
| CAS | 53179-11-6 |
| PubChem | 395, |
| banco de drogas | APRD00275 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | A07DA03 , A07DA05 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | No se absorbe significativamente desde el intestino. |
| Unión a proteínas plasmáticas | 97% |
| Metabolismo | hepático |
| Media vida | 9,1 a 14,4 horas (promedio de 10,8 horas) |
| Formas de dosificación | |
| cápsulas , tabletas | |
| Otros nombres | |
| Vero-Loperamida, Diara ® , Imodium ® , Lopedium, Loperamida, Loperamida-Acri ® , Clorhidrato de loperamida, Superilop | |
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La loperamida (clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-α,α-difenil-1-piperidina-butanamida), un derivado de la piperidina [3] , es un fármaco opioide que se utiliza para tratar la diarrea causada por por gastroenteritis y enfermedad inflamatoria intestinal. Fue desarrollado por Janssen Pharmaceutica en 1969 . Incluido en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [cuatro]
Historia
El clorhidrato de loperamida fue sintetizado por primera vez por Paul Janssen de Janssen Pharmaceutica en Berse ( Bélgica ), después de descubrimientos previos de clorhidrato de difenoxilato ( 1956 ) y citrato de fentanilo ( 1960 ). [5]
La primera descripción clínica de la loperamida se publicó en 1973 en el Journal of Medicinal Chemistry, uno de los autores fue el creador del fármaco. [6]
Los ensayos clínicos de loperamida controlados con placebo se iniciaron en diciembre de 1972 y continuaron hasta febrero de 1974 . Los resultados del estudio se publicaron en 1977 en Gut, una publicación de la Sociedad Británica de Gastroenterología. [7]
La droga fue patentada en los Estados Unidos en 1973. [8] [9]
En 1973, Janssen comenzó a comercializar loperamida bajo la marca Imodium.
En diciembre de 1976, Imodium fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ( FDA ). [diez]
En la década de 1980, Imodium se convirtió en el fármaco antidiarreico recetado más vendido en los EE. UU. [once]
En marzo de 1988, McNeil Pharmaceuticals comenzó a comercializar loperamida como medicamento de venta libre con el nombre comercial Imodium AD. [12]
En la década de 1980, la loperamida también apareció en forma de gotas (gotas de Imodium) y jarabe. Inicialmente, el medicamento estaba destinado a niños, pero Johnson & Johnson retiró el medicamento del mercado en 1990, luego de que la Organización Mundial de la Salud informara 18 casos de íleo paralítico (íleo paralítico) en Pakistán, 6 casos fueron fatales. [13] En los años siguientes (1990-1991), los productos que contenían loperamida estaban contraindicados para niños en varios países (niños de 2 a 5 años de edad). [14] [15]
A fines de la década de 1980, antes de la expiración de la patente estadounidense el 30 de enero de 1990, [11] McNeil comenzó a desarrollar loperamida y simeticona Imodium Advanced para el tratamiento de la diarrea y la hinchazón. En marzo de 1997, la empresa patentó esta fórmula. [16] En junio de 1997, el medicamento recibió la aprobación de la FDA con el nombre de Imodium Multi-Symptom Relief (Imodium para el alivio de múltiples síntomas) en forma de tabletas masticables. [17]
En noviembre de 1993, se lanzó la loperamida en forma de pastillas desarrolladas según la tecnología Zydis . [18] [19] Imodium en forma de comprimidos dispersables en la cavidad bucal (Imodium® Instant Melts) es actualmente el único fármaco que contiene loperamida en forma de comprimidos para chupar. [20] [21]
En Rusia, "Imodium" en 2010 se incluyó en la lista de medicamentos vitales y esenciales , [22] en 2015, la loperamida instantánea (comprimidos liofilizados "Imodium") se excluyó de la lista de medicamentos vitales y esenciales [23] .
En 2013, la loperamida en forma de comprimidos de 2 mg se añadió a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [cuatro]
Acción farmacológica
Según la estructura química, la loperamida está cerca de los derivados de fenilpiperidina , tiene elementos de similitud con los analgésicos fentanilo y piritramida , pero no tiene un efecto analgésico pronunciado. Al mismo tiempo, ralentiza activamente la motilidad intestinal [24] , que es uno de los rasgos característicos de los opiáceos . En condiciones experimentales, la loperamida se une a los receptores de opiáceos .
Aumenta el tono del esfínter anal , favorece la retención de las heces y frena las ganas de defecar . La acción se desarrolla rápidamente y dura de 4 a 6 horas [24] .
Además, la loperamida inhibe la secreción de líquidos y electrolitos inducida por diversos estimulantes. Este efecto ha sido demostrado en humanos y animales in vivo e in vitro. Diversos estudios en voluntarios sanos han demostrado que la loperamida reduce la secreción intestinal de agua y electrolitos estimulada por la prostaglandina E2 (PGE2), un agonista 3'-5'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Los estudios in vitro han demostrado que la loperamida inhibe la secreción de iones de cloruro al actuar directamente sobre las células epiteliales del colon humano sin unirse a los receptores opioides. El mecanismo propuesto de esta acción es inhibir el transporte de iones de potasio a través de la región basolateral de la membrana.
Farmacocinética
Absorción - 40%. TCmax - 5 horas después de tomar la solución y 2,5 horas - después de tomar las cápsulas. Comunicación con proteínas de plasma (principalmente con albúminas ) - 97%. No penetra la barrera hematoencefálica . Expuesto a un metabolismo intensivo en el proceso de N-desmetilación oxidativa durante el "primer" paso por el hígado . Casi completamente metabolizado por el hígado por conjugación . La vida media es de 9 a 14 horas (promedio de 10,8 horas). Se excreta principalmente con la bilis , una pequeña parte se excreta por los riñones (como metabolitos conjugados).
Aplicación
Tratamiento sintomático de las diarreas agudas y crónicas provocadas por cambios en la dieta y calidad de los alimentos, trastornos metabólicos y de absorción, así como de génesis alérgica, emocional, medicamentosa, radiactiva ; con diarrea de génesis infecciosa - como adyuvante; ileostomía (con el fin de reducir la frecuencia y el volumen de las deposiciones, así como para dar densidad a su consistencia).
La loperamida a menudo se compara con el difenoxilato . Estudios recientes sugieren que la loperamida es más efectiva y tiene menos efectos secundarios que afectan el sistema nervioso. [25] [26] [27]
Contraindicaciones
Hipersensibilidad , obstrucción intestinal , diverticulosis , colitis ulcerosa aguda , colitis pseudomembranosa causada por tomar antibióticos de amplio espectro ; otras condiciones en las que la inhibición de la motilidad intestinal es inaceptable; disentería aguda (especialmente con presencia de sangre en las heces y acompañada de fiebre); la edad de los niños (hasta 2 años o hasta 6 años [24] ).
Restricciones de aplicación
Violaciones graves de la función hepática y la edad de los niños de 2 a 12 años (posible solo con supervisión médica). [24]
Uso en embarazo y lactancia
No debe utilizarse durante el embarazo (especialmente en el primer trimestre) y la lactancia (no se han realizado estudios adecuados y estrictamente controlados en mujeres embarazadas y lactantes).
Efectos secundarios
Los efectos adversos observados durante los estudios clínicos del clorhidrato de loperamida son difíciles de distinguir de los síntomas asociados con el síndrome de diarrea; por lo general, estos efectos eran leves y se transmitían por sí solos; en la mayoría de los casos se observaron en el tratamiento de la diarrea crónica. Estos efectos secundarios incluyeron los siguientes: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea , urticaria , muy raramente shock anafiláctico y erupción ampollosa , incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (en la mayoría de los casos, los pacientes estaban tomando otros medicamentos que podrían causar o contribuir a las reacciones adversas), dolor abdominal , hinchazón o malestar estomacal, náuseas, vómitos, estreñimiento, fatiga, somnolencia, mareos, sequedad de boca.
Ha habido informes de casos raros de íleo paralítico en estudios posteriores a la comercialización . La mayoría de estos informes se registraron en disentería aguda, sobredosis, en niños menores de 2 años.
Las arritmias cardíacas graves se han asociado con dosis altas, abuso o uso no autorizado del fármaco antidiarreico loperamida, según el informe de la FDA.
Los más comunes son la prolongación del intervalo QT, las arritmias ventriculares, el síncope y el paro cardíaco.
La FDA continúa evaluando el problema de seguridad de la loperamida y luego determinará si se necesitan más acciones [28] .
Interacción
El uso concomitante de loperamida con analgésicos opioides puede aumentar el riesgo de estreñimiento severo .
La aparición de problemas cardíacos graves es consecuencia de las interacciones medicamentosas. En particular, los efectos secundarios se describen cuando la loperamida se toma simultáneamente con inhibidores del receptor de histamina H2 (cimetidina, ranitidina), antibióticos (claritromicina, eritromicina), medicamentos antifúngicos (itraconazol, ketoconazol) y medicamentos antirretrovirales (ritonavir).
Cuando se usan drogas con acción farmacológica similar, hay una mejora mutua del efecto.
Sobredosis
Síntomas: depresión del sistema nervioso central (estupor, alteración de la coordinación de movimientos, somnolencia, miosis , hipertonicidad muscular , depresión respiratoria), obstrucción intestinal.
Tratamiento
El uso (si es necesario) del antídoto - naloxona . Dado que la duración de la acción de la loperamida es mayor que la de la naloxona, es posible la administración repetida del antagonista. Son necesarios un seguimiento cuidadoso y a largo plazo del paciente (al menos durante 1 día) y terapia sintomática, lavado gástrico , carbón activado y ventilación mecánica.
Vía de administración y dosis
en el interior. El régimen de dosificación depende de las indicaciones. Adultos, con diarrea aguda: una dosis inicial de 4 mg, luego 2 mg después de cada deposición sin forma, la dosis máxima diaria es de 16 mg; con diarrea crónica, 4 mg/día. Con la normalización de la consistencia de las heces o la ausencia de heces durante más de 12 horas, se debe suspender el tratamiento.
Niños de 2 a 12 años, solo con supervisión médica [24] , según la edad y el peso corporal.
Precauciones
En la diarrea crónica, tomar loperamida solo es posible según las indicaciones de un médico. [24]
Si dentro de las 48 horas de la diarrea aguda no hay mejoría clínica o se desarrolla estreñimiento, hinchazón, obstrucción intestinal parcial, se debe suspender la loperamida. [24]
La loperamida debe usarse con precaución en niños pequeños debido a una mayor sensibilidad a los efectos similares a los opiáceos de la loperamida en el sistema nervioso central. Durante el tratamiento de la diarrea (especialmente en niños), es necesario reponer la pérdida de líquidos y electrolitos. La deshidratación puede contribuir a un cambio en la respuesta a la loperamida. [24]
Usar con precaución en pacientes de edad avanzada (posible enmascaramiento de los síntomas de deshidratación y variabilidad en la reacción a la loperamida). [24] En pacientes con disfunción hepática, es necesario un control cuidadoso de los signos de daño tóxico en el sistema nervioso central (disminución del metabolismo de la loperamida). [24]
En pacientes con diarrea del viajero, la disminución de la motilidad intestinal provocada por la loperamida puede dar lugar a un aumento prolongado de la temperatura debido a una ralentización de la excreción de microorganismos ( Shigella , Salmonella , algunas cepas de Escherichia coli , etc.) y su penetración en el mucosa intestinal. [24]
Durante el período de tratamiento, se debe tener cuidado al conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. [24]
Este fármaco actúa sobre la musculatura de los intestinos y retarda el paso del contenido intestinal. Sin embargo, en lactantes, la loperamida puede causar parálisis de los músculos intestinales. Como resultado, puede ocurrir la muerte (en 1990, se registraron 18 casos de parálisis y 6 muertes, después de lo cual el fabricante retiró las gotas de loperamida destinadas a niños). [29] En algunos países, como el Reino Unido, el límite de edad es de 4 años, y en Australia, la loperamida está contraindicada para niños menores de 12 años.
Propiedades físicas
El clorhidrato de loperamida es un polvo de color blanco a amarillento con sabor amargo. Altamente soluble en metanol , alcohol isopropílico , cloroformo , ligeramente soluble en agua. Peso molecular 513,51.
Formulario de liberación
Forma de liberación: cápsulas o tabletas de 2 mg (0,002 g) en un paquete de 10 piezas; Solución de loperamida al 0,002 % en viales de 100 ml (0,02 mg en 1 ml). La venta de loperamida en forma de solución está prohibida en Rusia.
Las tabletas de Imodium son producidas por Johnson & Johnson en forma de una tableta que se disuelve en la boca - Zydis , que se disuelve en la boca en 3 segundos. [18] [30]
Notas
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- ↑ SafeFetus.com (enlace descendente) . Consultado el 3 de noviembre de 2008. Archivado desde el original el 7 de junio de 2008.
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