Paracetamol

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Paracetamol
paracetamol
Compuesto químico
IUPAC N-(4-hidroxifenil)acetamida
Fórmula bruta C 8 H 9 NO 2
CAS 103-90-2
PubChem 1983
banco de drogas 00316
Compuesto
Clasificación
Farmacol. Grupo Analgésicos no narcóticos, incluidos los no esteroides y otros antiinflamatorios [1]
ATX N02BE01
CIE-10 M 15 , M 16 , M 17 , M 18 , M 19 , M 25.5 , M 54.3 , M 79.1 , N 94.6 , R 50 , R 51 , R 52.2 [1]
Formas de dosificación
cápsulas, polvo para solución, solución inyectable, solución oral, jarabe, supositorios rectales, suspensión oral, comprimidos, pastillas, comprimidos recubiertos, comprimidos solubles [2]
Métodos de administración
Infusión oral , rectal , intravenosa e intramuscular
Otros nombres
"Acetofen", "Daleron", "Kalpol", "Panadol", "Perfalgan", "Prokhodol", "Strimol", "Flutabs", "Cefecon D", "Efferalgan", "Tylenol" [2]
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El paracetamol ( lat.  Paracetamolum ) es un fármaco , analgésico y antipirético del grupo de las anilidas , tiene un efecto antipirético. En algunos países occidentales se le conoce con el nombre de acetaminofén ( ing.  Acetaminophen , APAP ). El nombre se forma como una abreviatura del nombre completo en la nomenclatura química : para - acetil am inofenol .

Es un analgésico central no narcótico generalizado , tiene propiedades antiinflamatorias bastante débiles. Sin embargo, cuando se toman grandes dosis, puede causar trastornos en el hígado , el sistema circulatorio y los riñones [3] . Los riesgos de violaciones del trabajo de estos órganos y sistemas aumentan con el uso simultáneo de alcohol, por lo tanto, se recomienda que las personas que beben alcohol usen una dosis reducida de paracetamol. [cuatro]

El paracetamol no es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo , su mecanismo de acción es fundamentalmente diferente. A diferencia del ibuprofeno , la aspirina y otros AINE , el paracetamol afecta el sistema nervioso y pertenece a un grupo de clasificación diferente [5] .

El paracetamol está incluido en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud [6] , así como en la lista de medicamentos vitales y esenciales de la Federación Rusa [7] .

Información general

El paracetamol es el principal metabolito de la fenacetina con propiedades químicas similares. Al tomar fenacetina, se forma rápidamente en el cuerpo y provoca el efecto analgésico de este último. En cuanto a la actividad analgésica, el paracetamol no difiere significativamente de la fenacetina , al igual que ésta, tiene una débil actividad antiinflamatoria. Las principales ventajas del paracetamol son su baja toxicidad y su menor capacidad para provocar la formación de metahemoglobina . Sin embargo, el uso a largo plazo de este medicamento, especialmente en dosis altas, también puede causar efectos secundarios, en particular, tener efectos nefrotóxicos y hepatotóxicos . Sin embargo, el paracetamol sigue siendo una opción segura y apropiada de analgésico para niños [8] y está incluido por la OMS , junto con el ibuprofeno , en la lista de “ medicamentos más efectivos, seguros y rentables ” [9] [10] .

Uso médico

Fiebre

El paracetamol se usa para reducir la fiebre en personas de todas las edades [11] . La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el uso de paracetamol para el tratamiento de la fiebre no solo en adultos, sino también en niños, PERO solo si su temperatura es superior a 38,5  °C [12] .

Se ha cuestionado la eficacia del paracetamol solo en niños febriles [13] y un metaanálisis encontró que es menos efectivo que el ibuprofeno [14] . El paracetamol no tiene un efecto antiinflamatorio significativo.

En comparación con el ibuprofeno o el paracetamol solos, es probable que estos fármacos juntos sean más efectivos para reducir la temperatura corporal durante las primeras cuatro horas después de la administración del fármaco (evidencia de calidad moderada). Sin embargo, solo un ensayo evaluó el efecto del tratamiento combinado sobre la reducción del malestar o la ansiedad y no encontró diferencias en comparación con el ibuprofeno solo o el paracetamol solo.

En la práctica, a menudo se recomienda a los cuidadores que administren primero un medicamento (paracetamol o ibuprofeno ) y luego, si la persona continúa teniendo fiebre, administren la siguiente dosis de la alternativa (paracetamol o ibuprofeno , cualquiera que la persona haya tomado primero). El uso de un tratamiento alternativo de esta manera (secuencialmente) puede ser más efectivo para reducir la temperatura corporal en las primeras tres horas después de la segunda dosis (evidencia de baja calidad) y para reducir el malestar del paciente (evidencia de baja calidad).

Solo un ensayo pequeño comparó la terapia secuencial versus la combinada y no encontró beneficios con ninguno de los dos tratamientos (evidencia de calidad muy baja) [15] .

Enfermedades respiratorias

El acetaminofeno (paracetamol), que se usa para los resfriados en adultos, puede aliviar la congestión nasal y la rinorrea , pero no tiene efecto sobre el dolor de garganta, el malestar general, los estornudos y la tos [16] .

Manejo del dolor

El paracetamol no es efectivo para prevenir o tratar el dolor en los recién nacidos (no hay evidencia científica de su efectividad) [17] .

Existe evidencia de baja calidad (evidencia débil) de que el paracetamol intravenoso rápido (utilizado en la atención de emergencia) reduce el dolor en los pacientes [18] .

Tratamiento de la artrosis

El American College of Rheumatology recomienda el paracetamol como una de varias opciones de tratamiento para personas con dolor de cadera, brazo o rodilla que no mejora con el ejercicio y la pérdida de peso [19] . Sin embargo, una revisión de 2015 encontró que solo brindaba un pequeño beneficio en la osteoartritis [20] .

El paracetamol tiene relativamente poca actividad antiinflamatoria, a diferencia de otros analgésicos comunes como los AINE , la aspirina y el ibuprofeno , pero el ibuprofeno y el paracetamol tienen efectos similares en el tratamiento de los dolores de cabeza. El paracetamol puede aliviar el dolor en la artritis leve, pero no afecta la inflamación subyacente, el enrojecimiento y la hinchazón de la articulación [21] . Tiene propiedades analgésicas comparables a las de la aspirina , mientras que sus efectos antiinflamatorios son más débiles. Se tolera mejor que la aspirina debido a problemas de sangrado con aspirina.

Al considerar la compensación entre los beneficios y los daños de los AINE y el paracetamol/acetaminofeno, no se sabe si uno es mejor que el otro para el tratamiento de la artritis reumatoide. Pero las personas con artritis reumatoide y los investigadores de este ensayo mostraron una mayor preferencia por los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos sobre el acetaminofeno/paracetamol [22] .

Una revisión basada en evidencia de alta calidad confirma que el paracetamol proporciona solo una mejoría mínima en el dolor y la función en personas con osteoartritis de cadera o rodilla, sin un mayor riesgo de efectos secundarios en general. El análisis de subgrupos muestra que los efectos sobre el dolor y la función no difieren según la dosis de paracetamol. Debido al pequeño número de eventos, nadie está seguro de si el uso de paracetamol aumenta el riesgo de eventos adversos graves, retiro debido a eventos adversos y la frecuencia de pruebas de función hepática anormales.

Las guías clínicas actuales recomiendan consistentemente el paracetamol como analgésico de primera línea para la osteoartritis de cadera o rodilla, dada su baja tasa absoluta de daño significativo. Sin embargo, los resultados requieren una revisión de estas recomendaciones [23] [24] .

Tratamiento del dolor lumbar

Según una revisión sistemática, la American Pain Society recomienda el paracetamol como tratamiento de primera línea para el dolor lumbar [25] . Por el contrario, el American College of Physicians ha encontrado buena evidencia para los AINE, pero solo para el paracetamol, mientras que otras revisiones sistemáticas han concluido que no hay suficiente evidencia de su efectividad [20] [26] [27] [28] .

Dolores de cabeza

Una declaración conjunta de las Sociedades de Dolor de Cabeza de Alemania, Austria y Suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomienda el uso de paracetamol en combinación con cafeína como una de varias terapias de primera línea para el tratamiento de la cefalea tensional o la migraña [29] . Es superior al placebo en el tratamiento de la migraña aguda, ya que el 39 % de las personas experimentaron alivio del dolor en una hora en comparación con el 20 % de los controles [30] [31] .

El paracetamol de 1000 mg puede aliviar los dolores de cabeza, pero la posibilidad de que el dolor desaparezca por completo después de dos horas es pequeña, alrededor de 6 de 25 (24 %), pero solo un poco más que los que tomaron placebo (alrededor de 4 de 21, o 19 %). . No sabemos cómo o si estos resultados pueden extrapolarse a personas que tienen dolores de cabeza ocasionales [32] [33] .

Actualmente, se está produciendo en Rusia un fármaco con tal combinación (paracetamol, cafeína y ácido acetilsalicílico ) llamado Citramon .

Dolor postoperatorio

El paracetamol en combinación con AINE puede ser más eficaz para el tratamiento del dolor posoperatorio que el paracetamol o los AINE solos [34] .

Dolor por cáncer

No hubo evidencia de que el uso de paracetamol solo afecte la intensidad del dolor. No hay evidencia de que el uso de paracetamol en combinación con fármacos similares a la morfina sea más efectivo que el uso de fármacos similares a la morfina solos. El uso de paracetamol no condujo a una mejora en la calidad de vida. No hubo informes de efectos secundarios. La cantidad de información y las diferencias en la presentación de los resultados de la investigación sugieren que no se pueden sacar conclusiones. La calidad de la evidencia fue muy baja [35] [36] .

Uso en odontología

Los AINE , como ibuprofeno , naproxeno , diclofenaco , son más efectivos que el paracetamol para el dolor de muelas o el dolor resultante de procedimientos dentales; Las combinaciones de AINE y paracetamol son más eficaces que un solo uso [37] . El paracetamol es particularmente útil cuando los AINE están contraindicados debido a problemas de hipersensibilidad o úlcera gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal [ 38] . También se puede usar en combinación con AINE cuando no son efectivos para controlar el dolor de muelas [39] . Una revisión sistemática de analgésicos preoperatorios para el alivio complementario del dolor en niños y adolescentes no muestra ningún beneficio de tomar paracetamol antes del tratamiento dental para ayudar a reducir el dolor después de los procedimientos de anestesia local , pero la calidad de la evidencia es baja [40] [41] .

Otros usos

La eficacia del paracetamol cuando se usa en combinación con opioides débiles (como la codeína ) mejoró en aproximadamente el 50 % de las personas, pero la cantidad de efectos secundarios aumentó [42] [43] [44] . La combinación de paracetamol y opioides fuertes como la morfina mejora el efecto analgésico [45] .

La combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento de afecciones dolorosas comunes, como dolor de muelas, dolor posparto y dolor de cabeza [46] [47] .

Tanto el paracetamol como el ibuprofeno , cuando se usaron solos, resultaron ser más efectivos que el fármaco ficticio (placebo) para aliviar el dolor de oído después de 48 horas (el 25 % de los niños tratados con el fármaco ficticio tuvieron dolor residual después de 48 horas). al 10% en el grupo de paracetamol y al 7% en el grupo de ibuprofeno). No hubo diferencias significativas en los eventos adversos informados por los ensayos entre los niños tratados con paracetamol, ibuprofeno o un fármaco ficticio ( placebo ), pero estos resultados deben interpretarse con cautela dado el pequeño número de participantes y la baja incidencia de efectos adversos [ 48] .

Tratamiento del conducto arterioso permeable

El paracetamol se usa para tratar el conducto arterioso permeable , que puede ocurrir en recién nacidos cuando un vaso sanguíneo utilizado en el desarrollo pulmonar no se cierra como de costumbre, pero falta evidencia de la seguridad y eficacia del paracetamol para este propósito [49] [50] . También se han utilizado fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente indometacina e ibuprofeno , pero la evidencia de su uso también es débil [49] . Esta obstrucción del conducto parece estar causada en parte por la hiperactividad de la prostaglandina E2 (PGE2), que emite señales principalmente a través de su receptor EP4, pero posiblemente también a través de los receptores EP2 y EP3 [49] .

La tasa de cierre exitoso del CAP con paracetamol fue mayor que con placebo e igual que con ibuprofeno e indometacina . El paracetamol mostró menos efectos adversos sobre la función renal y hepática.

El paracetamol es una alternativa prometedora a la indometacina y al ibuprofeno para el cierre del CAP con posiblemente menos efectos adversos.

Debido a los informes de una posible relación entre el uso prenatal de paracetamol y el desarrollo de autismo o trastornos del espectro autista en la infancia y retraso en el desarrollo del habla en niñas, el período de seguimiento en cualquier estudio de paracetamol en recién nacidos debe ser de al menos 18 a 24 meses. después del nacimiento [51] .

Efectos secundarios

El paracetamol se metaboliza en el hígado y es hepatotóxico ; los efectos secundarios aumentan cuando se combinan con bebidas alcohólicas y son más probables en alcohólicos crónicos o personas con daño hepático [52] [53] . También existe una suposición sobre el riesgo de desarrollar complicaciones de las secciones gastrointestinales superiores, en particular, el riesgo de sangrado gástrico con la ingesta constante de altas dosis de la droga [54] . Se ha observado daño renal en casos raros, principalmente en sobredosis [55] .

La Agencia Reguladora de  Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido ha expresado su preocupación por la interpretación de los datos de los estudios sobre los efectos del paracetamol en el asma y el eczema y ofrece el siguiente consejo a los profesionales sanitarios, padres y cuidadores: "Los resultados de este nuevo estudio no no implicará ningún cambio en la guía actual para su uso en niños. La evidencia de este estudio no es suficiente para cambiar las pautas para el uso de antipiréticos en niños” [8] .

Científicos de la Universidad de Ohio descubrieron que tomar paracetamol debilita la respuesta emocional que experimenta una persona. De 82 personas que vieron un conjunto de fotografías una hora después de tomar la píldora, el nivel de emotividad de las imágenes en una escala de 10 puntos, evaluada por los sujetos que tomaron paracetamol, promedió 5,85, mientras que el mismo valor en el grupo de control, que tomó placebo , fue 6,76 [56] [57] [58] [59] . Estudios anteriores realizados por científicos canadienses mostraron un resultado similar [60] .

Hepatotoxicidad

Uno de los efectos secundarios del paracetamol es la hepatotoxicidad , daño hepático hasta la muerte [5] . Según las estadísticas estadounidenses, la sobredosis de paracetamol es la culpable del 48% de los casos de insuficiencia hepática . Cada año, 30 mil personas son hospitalizadas tras una sobredosis de paracetamol, de las cuales cerca de la mitad se intoxicaron sin darse cuenta. En tales pacientes, se realiza un trasplante de hígado, pero en el 28% de los casos de trasplante, el paciente aún muere [61] [62] . No hay datos para Rusia [62] .

En 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de EE . UU. lanzó un programa nacional de educación para ayudar a evitar las sobredosis y advirtió: "El acetaminofén puede causar daño hepático grave si se usa en dosis superiores a las indicadas en el paquete" [63] [64] [65] . En una alerta de seguridad de 2011, la FDA exigió de inmediato a los fabricantes que actualizaran las etiquetas de todas las combinaciones recetadas de paracetamol para advertir sobre el riesgo potencial de daño hepático grave y prohibió las preparaciones que contenían más de 325 mg de paracetamol por dosis [66] [67] . Las sobredosis a menudo se asocian con el uso de dosis altas de opiáceos dopantes , ya que estos opiáceos se combinan más comúnmente con paracetamol [68] . El riesgo de sobredosis puede aumentar con el consumo frecuente de alcohol.

La toxicidad del paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de fármacos en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda [69] [70] [71] [72] . Según la FDA , hubo 56 000 visitas a la sala de emergencias, 26 000 ingresos hospitalarios y 458 muertes por año en los Estados Unidos durante la década de 1990 asociadas con sobredosis relacionadas con el paracetamol, según la FDA. En estas estimaciones, la sobredosis no intencional de paracetamol representó casi el 25 % de las visitas a la sala de urgencias, el 10 % de los ingresos hospitalarios y el 25 % de las muertes [73] .

Reacciones cutáneas

El 2 de agosto de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una nueva advertencia sobre el paracetamol. Afirmó que el fármaco podría causar reacciones cutáneas raras y posiblemente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica . Los productos que requieren receta médica deberán llevar una etiqueta de advertencia de reacción en la piel, y la FDA insta a los fabricantes a hacer lo mismo con los productos de venta libre [74] .

Asma

Los estudios han encontrado poca asociación entre el uso de paracetamol por parte de mujeres embarazadas y bebés con el desarrollo de asma más adelante en la vida. A partir de 2017, no se sabe si esta relación es causal [75] . Cierta evidencia sugiere que esta asociación probablemente refleja desconcierto[ aclarar ] [76] en lugar de ser verdaderamente causal [77] . En 2014, se encontró que entre los niños esta asociación desaparecía cuando se tenían en cuenta las infecciones respiratorias [78] .

A partir de 2014, la Academia Estadounidense de Pediatría y el Instituto Nacional de Salud y Enfermería (NICE) continúan recomendando el paracetamol para el dolor y las molestias en los niños [79] [80] [77] [81] [82] [83] , pero algunos expertos han recomendado que se evite el uso de paracetamol en niños con asma o con riesgo de desarrollar asma [84] [85] .

Otros factores

A diferencia de la aspirina , el paracetamol no previene la coagulación de la sangre (no es un fármaco antiplaquetario) y, por lo tanto, puede usarse en personas que tienen problemas de coagulación de la sangre . Además, no provoca irritación estomacal [86] . Sin embargo, el paracetamol no ayuda a reducir la inflamación como lo hace la aspirina [87] . En comparación con el ibuprofeno , cuyos efectos secundarios pueden incluir diarrea , vómitos y dolor abdominal , el paracetamol tiene menos efectos secundarios gastrointestinales [88] . A diferencia de la aspirina , el paracetamol generalmente se considera seguro en niños, ya que no está asociado con el riesgo de síndrome de Reye en niños con enfermedades virales [89] . Si se toma de manera recreativa con opioides , hay evidencia débil que sugiere que puede provocar pérdida de audición [90] .

Sobredosis de paracetamol

La dosis diaria máxima recomendada para un adulto es de 3 o 4 gramos. Las dosis más altas pueden provocar toxicidad, incluida la insuficiencia hepática .

En los últimos años han aparecido datos sobre el efecto hepatotóxico del paracetamol con su sobredosis moderada , con el nombramiento de paracetamol en altas dosis terapéuticas y la ingesta simultánea de alcohol o inductores del sistema enzimático microsomal del hígado P-450 ( antihistamínicos , glucocorticoides , fenobarbital , ácido etacrínico ).

La ingesta simultánea de paracetamol a una dosis superior a 10 g en adultos o superior a 140 mg/kg en niños provoca intoxicación, acompañada de daño hepático grave. La razón es el agotamiento de las reservas de glutatión y la acumulación de productos intermedios del metabolismo del paracetamol, que tienen un efecto hepatotóxico. También se puede observar un cuadro similar al tomar dosis normales de la droga en el caso del uso concomitante de inductores de las enzimas del citocromo P-450 y en alcohólicos, así como en personas que sistemáticamente consumen alcohol (para hombres - una ingesta diaria de más de 700 ml de cerveza o 200 ml de vino , para mujeres - las dosis son 2 veces menores), especialmente si la ingesta de paracetamol ocurrió después de un corto período de tiempo después de beber alcohol [91] .

Hay pruebas de que la hepatotoxicidad grave en adultos puede desarrollarse tan pronto como con una dosis única de 7,5 g de paracetamol [92] .

La ingesta incontrolada de paracetamol a menudo provoca hemorragia gastrointestinal, cuyo tratamiento requiere hospitalización. En algunos casos, se produce la muerte [93] .

Cuando se intoxica con paracetamol, se debe tener en cuenta que la diuresis forzada es ineficaz e incluso peligrosa, la diálisis peritoneal y la hemodiálisis son ineficaces. En ningún caso se deben utilizar antihistamínicos , glucocorticoides , fenobarbital y ácido etacrínico , que pueden tener un efecto inductor sobre los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 y aumentar la formación de metabolitos hepatotóxicos .

Una sobredosis incontrolada de paracetamol conduce a una enfermedad a largo plazo. Los signos y síntomas de toxicidad por paracetamol pueden estar inicialmente ausentes o pueden presentarse síntomas inespecíficos. Los primeros síntomas de sobredosis generalmente comienzan unas pocas horas después de la ingestión, con náuseas , vómitos , sudoración y dolor a medida que se presenta la insuficiencia hepática aguda [94] . Las personas bajo la influencia de una sobredosis de paracetamol no se duermen ni pierden el conocimiento. La mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que se desmayarán con el medicamento [95] . El proceso de muerte por sobredosis es largo, doloroso y toma de 3 a 5 días a 4 a 6 semanas.

La hepatotoxicidad por paracetamol es, con mucho, la causa más común de insuficiencia hepática aguda tanto en los Estados Unidos como en el Reino Unido [72] [96] . Una sobredosis de paracetamol provoca más llamadas a los centros de control de envenenamiento en los EE. UU. que una sobredosis de cualquier otra sustancia farmacológica [97] . Se cree que la toxicidad del paracetamol está causada por la aparición de metabolitos de quinona [98] .

Una sobredosis no controlada puede provocar insuficiencia hepática y la muerte en cuestión de días. El objetivo del tratamiento es eliminar el paracetamol del cuerpo y reponer el glutatión [98] . El carbón activado se puede utilizar para reducir la absorción de paracetamol si una persona acude al hospital poco después de una sobredosis . Mientras que el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N-acetilcisteína o NAC), actúa como un precursor del glutatión, ayudando al cuerpo a regenerarse lo suficiente como para prevenir o al menos reducir el posible daño hepático, a menudo se requiere un trasplante de hígado si hay daño hepático. se vuelve grave. [99] . La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario.

El carbón activado, el lavado gástrico y la ipecacuana pueden reducir la absorción de paracetamol cuando se toman entre una y dos horas después de la ingestión de paracetamol, pero el beneficio clínico no está claro.

De los tratamientos destinados a eliminar los productos tóxicos del paracetamol, es probable que la acetilcisteína reduzca la incidencia de daño hepático por intoxicación con paracetamol. Además, tiene menos efectos secundarios que otros antídotos como el dimercaprol y la cisteamina; su ventaja sobre la metionina no estaba clara. La acetilcisteína debe administrarse a personas con intoxicación por paracetamol con riesgo de daño hepático, dependiendo el riesgo de la dosis tomada, los horarios de las comidas y los datos de laboratorio.

Los ensayos clínicos más recientes han buscado formas de reducir los efectos secundarios con acetilcisteína intravenosa cambiando la vía de administración. Estos ensayos clínicos han demostrado que el uso de una infusión más lenta y una dosis inicial baja de acetilcisteína puede reducir la proporción de efectos secundarios como náuseas, vómitos y alergias (reacciones corporales no deseadas al fármaco, como sarpullido) [100] .

Embarazo

Las guías clínicas actuales recomiendan que las mujeres embarazadas no tomen paracetamol debido a su impacto negativo en el desarrollo fetal. Entre las consecuencias de la toma de paracetamol por parte de las madres durante el desarrollo fetal de los niños, se encuentran problemas de comportamiento de los niños hasta trastornos del espectro autista [62] .

Tomar paracetamol concomitantemente con aspirina o ibuprofeno durante el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones genitales en niños recién nacidos en forma de criptorquidia hasta 16 veces [101] [102] [103] .

A partir de 2010, no se ha encontrado un aumento marcado de malformaciones congénitas asociadas con el uso de paracetamol durante el embarazo en estudios de cohortes [104] . Según datos de 1981, el paracetamol no afecta el cierre del conducto arterial del feto, a diferencia del ácido acetilsalicílico [105] .

El uso materno de paracetamol durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de asma infantil [106] . A partir de 2014, se observó una correlación con un aumento del TDAH, pero no estaba claro si se trataba de una relación causal [107] . A partir de 2015, el paracetamol siguió siendo el tratamiento de primera línea recomendado para el dolor y la fiebre durante el embarazo a pesar de estas preocupaciones [108] .

Cáncer

Algunos estudios han encontrado una asociación entre el paracetamol y un ligero aumento en el riesgo de cáncer de riñón [109] , pero ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de vejiga [110] .

Acción farmacológica

Farmacodinámica

Bloquea ambas formas de la enzima ciclooxigenasa (COX1 y COX2), inhibiendo así la síntesis de prostaglandinas (Pg). Actúa principalmente en el sistema nervioso central , afectando los centros de dolor y termorregulación. En los tejidos periféricos , las peroxidasas celulares neutralizan el efecto del paracetamol sobre la COX, lo que explica la ausencia casi total de efecto antiinflamatorio. La ausencia de un efecto de bloqueo sobre la síntesis de prostaglandinas en dichos tejidos determina la ausencia de un efecto negativo sobre la membrana mucosa del tracto gastrointestinal y el metabolismo del agua y la sal (retención de iones Na + y agua).

También se supone que el medicamento bloquea selectivamente la COX3 , que se encuentra solo en el sistema nervioso central, y no afecta a la COX1 y la COX2 ubicadas en otros tejidos. Esto explica el pronunciado efecto analgésico y antipirético y el bajo antiinflamatorio [111] .

Farmacocinética

La absorción  es alta, concentración máxima ( Cmax ) 5-20 mcg/ml , tiempo para alcanzar la concentración máxima (TC max ) 0,5-2 horas . El enlace con los proteínas de plasma - 15 %. Penetra a través de la barrera hematoencefálica . Menos del 1% de la dosis de paracetamol que toma una madre lactante pasa a la leche materna. La concentración plasmática terapéuticamente efectiva de paracetamol se logra cuando se administra a una dosis de 10-15 mg/kg .

Aproximadamente el 97% del fármaco se metaboliza en el hígado : el 80% entra en reacciones de conjugación con ácido glucurónico y sulfatos con la formación de metabolitos inactivos ( glucurónido y sulfato de paracetamol ), el 17% sufre hidroxilación con la formación de ocho metabolitos activos, que son conjugado con glutatión con la formación de metabolitos ya inactivos. Con una falta de glutatión, estos metabolitos pueden bloquear los sistemas enzimáticos de los hepatocitos y causar su necrosis . La isoenzima CYP2E1 también está implicada en el metabolismo del fármaco .

La vida media (T½) es de 1-4 horas . Se excreta por los riñones en forma de metabolitos, alrededor del 3%, sin cambios. En pacientes de edad avanzada , el aclaramiento del fármaco disminuye y la T½ aumenta [2] .

Propiedades

Según propiedades físicas: polvo cristalino blanco o blanco con tinte crema o rosa. Fácilmente soluble en alcohol, insoluble en agua [1] . Solubilidad de paracetamol g/100 g disolvente: agua - 1,4; agua hirviendo - 5; etanol - 14,4; cloroformo - 2; acetona - soluble; éter dietílico - ligeramente soluble; el benceno es insoluble [112] .

Historia de la droga

La acetanilida fue el primer derivado de la anilina que se descubrió accidentalmente con propiedades analgésicas y antipiréticas [113] . Rápidamente se introdujo en la práctica médica con el nombre de Antifebrin en 1886 [114] . Pero sus efectos tóxicos, el más peligroso de los cuales fue la cianosis por metahemoglobinemia , llevó a la búsqueda de derivados de la anilina menos tóxicos. Harmon Northrop Morse sintetizó paracetamol en la Universidad Johns Hopkins en la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial ya en 1877 [115] [116] , pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en pacientes [ 114] . En 1893, von Mehring publicó un artículo en el que informaba de los resultados del uso clínico del paracetamol y la fenacetina , otro derivado de la anilina [117] . Von Mehring argumentó que, a diferencia de la fenacetina , el paracetamol tiene cierta capacidad para inducir metahemoglobinemia. El paracetamol se abandonó rápidamente en favor de la fenacetina . Bayer comenzó a vender fenacetina como la empresa farmacéutica líder en ese momento [118] . Introducida a la medicina por Heinrich Dreser en 1899, la fenacetina ha sido popular durante muchas décadas, especialmente en la "poción para el dolor de cabeza" de venta libre ampliamente anunciada que generalmente contiene fenacetina , un derivado aminopirino de la aspirina , cafeína y, a veces, barbitúricos [114] .

Durante medio siglo, los resultados del trabajo de Mering no estuvieron en duda hasta que dos equipos de investigadores de EE. UU. analizaron el metabolismo de la acetanilida y el paracetamol [118] . En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era uno de los principales metabolitos de la acetanilida en la sangre humana y, en estudios posteriores, informaron que las grandes dosis de paracetamol administradas a ratas blancas no causaban metahemoglobinemia [119] . En tres artículos publicados en septiembre de 1948 en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bernard Brodie, Julius Axelrod y Frederick Flynn, usando métodos más precisos, confirmaron que el paracetamol es el principal metabolito de la acetanilida en la sangre humana y encontraron que tiene el mismo efecto analgésico efectivo como su predecesor [120] [121] [122] . También sugirieron que la metahemoglobinemia ocurre en humanos principalmente bajo la influencia de otro metabolito, la fenilhidroxilamina. En 1949, se descubrió que la fenacetina también se metaboliza a paracetamol [123] . Esto condujo al "redescubrimiento" del paracetamol [114] . Se ha sugerido que la contaminación del paracetamol con 4-aminofenol (sustancia a partir de la cual fue sintetizado por von Mehring) podría llevar a conclusiones falsas [118] .

El paracetamol se comercializó por primera vez en los EE. UU. en 1953 por Sterling -Winthrop Co. , que lo comercializó como más seguro para los niños y las personas con úlceras que la aspirina [118] . En 1955, McNeil Laboratories comenzó a vender paracetamol en los Estados Unidos bajo una de las marcas comerciales estadounidenses más famosas, Tylenol, como analgésico y antipirético para niños (Tylenol Children's Elixir)  - la palabra tylenol proviene de la abreviatura para -acetilaminofenol [124] . En el Reino Unido, el paracetamol salió a la venta en 1956 , luego fue producido por una división de Sterling Drug Inc. Frederick Stearns & Co bajo la marca Panadol . En ese momento, el "Panadol" se dispensaba en las farmacias solo con receta médica (actualmente es un medicamento de venta libre), pero se publicitaba como un remedio seguro para la mucosa gástrica, mientras que la " Aspirina ", popular en esos años, irritó la membrana mucosa. Actualmente, el grupo de empresas GlaxoSmithKline produce el medicamento "Panadol" en varias formas (tabletas, tabletas solubles, supositorios, suspensión) .

El paracetamol comenzó a utilizarse de forma relativamente generalizada tras la retirada de la circulación de la amidopirina y la fenacetina . Han aparecido muchas formas de dosificación combinadas que contienen paracetamol , incluso en combinación con ácido acetilsalicílico , analgina , codeína , cafeína y otras drogas.

El paracetamol se encuentra en más de 500 medicamentos recetados y de venta libre en los EE . UU. [93] .

Los estudios de las complicaciones causadas por el paracetamol se han realizado en los Estados Unidos durante varios años. El problema quedó bajo el control de la FDA en relación con los crecientes casos de sobredosis que causan daño hepático. Según datos oficiales, el uso de paracetamol es la causa más común de daño hepático en Estados Unidos . Cada año, 56.000 personas acuden al médico con este diagnóstico, en promedio 458 casos terminan en muerte. El envenenamiento no fue prevenido ni siquiera por una campaña educativa a largo plazo realizada por las autoridades. Los estadounidenses beben paracetamol con más frecuencia que otros analgésicos, ya que creen que es menos dañino para el sistema digestivo [125] .

Aplicación

Indicaciones

Síndrome febril en el contexto de enfermedades infecciosas, síndrome de dolor (leve y moderado): artralgia , mialgia , neuralgia , migraña , dolor de muelas y dolor de cabeza , algomenorrea . Está destinado a la terapia sintomática, reduciendo el dolor y la inflamación en el momento de su uso, no afecta la progresión de la enfermedad.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, lesiones erosivas y ulcerativas del tracto gastrointestinal y duodeno 12 . Combinación completa o incompleta de asma bronquial , poliposis recurrente de nariz y senos paranasales e intolerancia al ácido acetilsalicílico u otros AINE (incluyendo antecedentes ). Enfermedad renal progresiva, insuficiencia renal grave ( aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. ), hemorragia gastrointestinal activa, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa, estado después de un injerto de derivación de arteria coronaria , hiperpotasemia confirmada , período neonatal ( hasta 1 mes ), embarazo (tercer trimestre ).

Con cuidado

Insuficiencia renal y hepática , hiperbilirrubinemia benigna (incluido el síndrome de Gilbert ), hepatitis viral , daño hepático alcohólico, alcoholismo , diabetes mellitus (para jarabe), insuficiencia cardíaca crónica , enfermedad coronaria , enfermedad cerebrovascular , dislipidemia o hiperlipidemia , enfermedad arterial periférica, tabaquismo, aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min. , antecedentes de lesiones ulcerativas del tracto gastrointestinal , presencia de infección por Helicobacter pylori , uso prolongado de AINE , enfermedades somáticas graves , uso simultáneo de glucocorticosteroides orales (incluida la prednisolona ), anticoagulantes (incluida la warfarina ), agentes antiplaquetarios (incluido el ácido acetilsalicílico , clopidogrel ), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (incluidos citalopram , fluoxetina , paroxetina , sertralina ), embarazo (si el beneficio previsto para la madre supera el riesgo potencial para el lactante), lactancia , vejez , primera infancia ( hasta 3 meses ) [2] .

Régimen de dosificación

En el interior, con mucho líquido, 1-2 horas después de una comida (la recepción inmediatamente después de una comida provoca un retraso en el inicio de la acción), o por vía rectal [2] .

Para adultos y adolescentes mayores de 12 años (peso corporal superior a 40 kg ): la dosis única máxima es de 1 g, la dosis máxima diaria es de 4 g Para niños: la dosis única máxima es de 10-15 mg/kg , la dosis máxima la dosis diaria es de hasta 60 mg/kg . La multiplicidad de la cita es de hasta 4 veces al día [126] .

La duración máxima del tratamiento es de 5-7 días . Con síndrome febril en curso en el contexto del uso de paracetamol durante más de 3 días y dolor durante más de 5 días , se requiere una consulta médica.

Para reducir el riesgo de desarrollar efectos secundarios no deseados, se debe utilizar la dosis mínima eficaz durante el ciclo más breve posible.

Se debe evitar el alcohol mientras se toma paracetamol.

Sobredosis de paracetamol

Una de las ventajas importantes del paracetamol es la gran amplitud de la dosis terapéutica. La dosis diaria recomendada del medicamento es de 2 tabletas. (0,5 g) 4 veces al día, que es (4 g). Al mismo tiempo, la dosis umbral a la que es posible el daño hepático es (15 g) 30 tabletas, y la muerte ocurre solo con la ingesta diaria (20 g) 40 tabletas. Pero incluso con una sobredosis de paracetamol, el daño hepático solo ocurrió en el 3,9 % de los casos y la mortalidad fue del 0,9 % (datos de instituciones médicas de EE. UU.) . Por lo tanto, con el cumplimiento elemental de la dosis y las reglas para tomar el medicamento, establecidas en las instrucciones disponibles en cada paquete, prácticamente se excluye tomar una dosis de paracetamol que ponga en peligro la vida.

Actualmente, se están realizando consultas públicas en el Reino Unido entre el Departamento de Salud y los fabricantes de medicamentos sobre el potencial de abuso intencional de analgésicos en general por parte de un número limitado de usuarios. En este sentido, el Departamento de Salud del Reino Unido también tiene la intención de realizar consultas con el público para obtener información adicional sobre las características del uso de estos medicamentos, lo que permitirá desarrollar recomendaciones para optimizar la estructura del mercado farmacéutico para analgésicos En cuanto a los intentos de suicidio con fármacos de paracetamol, en primer lugar, es mucho más frecuente el uso de psicofármacos o analgésicos de prescripción médica con este fin, y en segundo lugar, cualquier fármaco o sustancia química en una determinada dosis puede resultar mortal y, por tanto, utilizarse para intentos de suicidio. .

Formas farmacéuticas

A partir de julio de 2014, las siguientes formas de dosificación de paracetamol están registradas en Rusia [2] :

Forma de dosificación Cantidad de
ingrediente activo 		marcas registradas
tabletas 200, 325, 500 miligramos forma común
capsulas 325, 500 miligramos forma común
ovulos rectales 50, 100, 125, 250, 500 mg forma común
solución para perfusión 10 mg/ml "Perfalgan"
jarabe [127] 30 mg/ml "Efferalgan para niños", "Panadol Baby"
suspensión oral 24 mg/ml "Daleron", "Panadol Baby", "Kalpol", "Paracetamol para niños", "Prohodol para niños"
tabletas recubiertas 325, 500 miligramos "Panadol", "Panadol Extra"
tabletas solubles 500 miligramos Panadol, Panadol Extra, Paracetamol-Hemofarm, Flutabs, Efferalgan, Trigan D
polvo para solución 325, 500, 650, 750 mg Teraflu, Lemsip, Ferveks

Medicina veterinaria

Gatos

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos porque no tienen la enzima UGT1 , que lo descompone en compuestos inofensivos. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías.

A diferencia de la sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de la muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los eritrocitos interfieren con el transporte de oxígeno por la sangre, provocando asfixia ( metahemoglobina y anemia hemolítica ) [128] .

El tratamiento con N-acetilcisteína [129] , azul de metileno o una combinación a veces es eficaz después de pequeñas dosis de paracetamol.

Perros

Aunque no se considera que el paracetamol tenga un efecto antiinflamatorio significativo, algunos estudios muestran que el paracetamol es tan eficaz como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros [130] .

La combinación de paracetamol - codeína (nombre comercial Pardale-V) [131] autorizada para el tratamiento de perros se comercializa para su uso bajo la supervisión de un veterinario, farmacéutico u otra persona calificada [131] . Solo debe administrarse a perros según lo recomiende un veterinario y con extrema precaución [131] .

La principal consecuencia de la intoxicación por paracetamol en perros es el daño hepático , y se han registrado casos de ulceración gastrointestinal [129] [132] [133] [134] . La N-acetilcisteína se puede usar contra la intoxicación , pero su efecto es mayor si se usa dentro de las primeras dos horas después de que el animal haya ingerido paracetamol [129] [130] .

Serpientes

El paracetamol también es letal para las serpientes y se ha propuesto como un programa de control químico para la serpiente parda invasora (Boiga irregularis) en Guam [135] [136] . Se colocan dosis de 80 mg en ratones muertos arrojados desde un helicóptero [137] .

Notas

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Literatura

Documentos

Enlaces

 Analgésicos - antipiréticos (excepto opioides ) -  código ATC N02B
Ácido salicílico
y sus derivados
Pirazolonas
anilidas
Otro
* — el medicamento no está registrado en Rusia
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