Alcaloides de indol

Los alcaloides de indol  son una clase de alcaloides que contienen en su estructura el núcleo del indol o sus derivados [1] . Una de las clases más numerosas de alcaloides (junto con la isoquinolina ). Se conocen más de 4100 alcaloides de indol [2] . Una parte significativa de los alcaloides de indol también contiene elementos estructurales isoprenoides . Muchos alcaloides de indol tienen actividad fisiológica, algunos de ellos se usan en medicina. El precursor biogenético de los alcaloides de indol es el aminoácido triptófano [1] .

Historia

La humanidad ha estado familiarizada con la acción de algunos alcaloides de indol durante mucho tiempo. Los aztecas en la antigüedad usaban hongos alucinógenos del género Psilocybe , que contenían los alcaloides psilocibina y psilocina . Serpentina de rauwolfia , que contiene reserpina , ya en el año 1000 a. mi. utilizado en la India como medicina. Las raíces de iboga , que contienen ibogaína , fueron utilizadas por los pueblos de África como estimulante del SNC . El fisostigma venenoso fue utilizado por los pueblos de Nigeria para establecer la culpabilidad : al acusado se le dio una tintura de sus semillas, después de lo cual, si salía con vómitos , estaba justificado, de lo contrario, moría de parálisis cardíaca y respiratoria . El principio activo del fisostigma es la fisostigmina (ezerin) [3] .

La derrota de los cultivos de cornezuelo de cereales en la antigüedad y en la Edad Media provocó repetidamente epidemias de ergotismo . La conexión entre el cornezuelo y el ergotismo se estableció recién en 1717, y el alcaloide ergotamina , uno de los principales ingredientes activos del cornezuelo, se aisló en 1918 [4]

El primer alcaloide de indol aislado, la estricnina , fue aislado por Pelletier y Cavant en 1818 a partir de plantas del género Strychnos ( del lat.  Strychnos ). La fórmula estructural correcta de la estricnina se determinó recién en 1947, aunque la presencia de un núcleo de indol en la estructura de la estricnina se estableció algo antes [5] [6] .

El propio indol fue obtenido por primera vez por Bayer en 1866 en el proceso de división del índigo [7] .

Clasificación

Dependiendo de las vías de biosíntesis, se distinguen los alcaloides de indol no isoprenoides e isoprenoides. Estos últimos incluyen bloques de construcción terpenoides sintetizados por organismos vivos a partir de pirofosfato de dimetilalilo ( DMAPP  ) y/o pirofosfato de isopentenilo ( IPP) [8 ] : 

• No isoprenoides:
  • derivados de indol simples ;
  • derivados simples de β-carbolina ;
  • alcaloides de pirroloindol.
• Isoprenoide :
  • hemiterpenoides : alcaloides del cornezuelo de centeno;
  • monoterpenoides .

También existen clasificaciones puramente estructurales basadas en la presencia en el esqueleto carbonado de la molécula de alcaloide de los elementos carbazol , β-carbolina, etc. [9]

Además, se conocen alrededor de 200 alcaloides de indol diméricos (alcaloides de bisindol), cuyas moléculas contienen dos núcleos de indol [10] .

Alcaloides de indol no isoprenoides

El número de alcaloides de indol no isoprenoides conocidos es pequeño en comparación con el número total de alcaloides de indol conocidos [1] .

Derivados simples del indol

Uno de los derivados naturales más simples y al mismo tiempo más difundidos del indol son las aminas biogénicas triptamina y 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) [11] . Aunque generalmente no se acepta atribuirlos a los alcaloides [12] , estos dos compuestos se encuentran tanto en el reino vegetal como en el animal [13] . El esqueleto de triptamina está incluido en la estructura de la gran mayoría de los alcaloides de indol [14] .

La N,N-dimetiltriptamina ( DMT ), la psilocina y su derivado fosforilado , la psilocibina , también pertenecen a los derivados de la triptamina más simples [13] .

Algunos alcaloides de indol simples no contienen el elemento estructural triptamina, en particular la gramina y la glicosolina (esta última es un derivado del carbazol ) [15] .

Derivados simples de β-carbolina

La prevalencia de alcaloides de β-carbolina se asocia con la facilidad de formación del núcleo de β-carbolina a partir de triptamina durante la reacción de Mannich intramolecular . Los derivados simples (no isoprenoides) de la β-carbolina incluyen, por ejemplo, harmina , harmalina y harmane [16] , así como una estructura de cantinon ligeramente más compleja [17] .

Harmaline fue aislado por primera vez por Göbel en 1841, harmine por Fritsche en 1847 [18]

Alcaloides de pirroloindol

Los alcaloides de pirroloindol son un grupo relativamente pequeño de derivados de triptamina formados por la metilación del núcleo de indol en la posición 3 y el subsiguiente ataque nucleofílico al átomo de carbono en la posición 2 con el cierre del grupo etilamina en un anillo. Un representante típico de este grupo es la fisostigmina (eserina) [19] .

La fisostigmina fue descubierta por Jobst y Hesse en 1864 [20]

Alcaloides de indol isoprenoides

Los alcaloides de indol isoprenoides incluyen residuos de triptófano o triptamina y elementos estructurales isoprenoides derivados del pirofosfato de dimetilalilo ( pirofosfato de dimetilalilo ) y el pirofosfato de isopentenilo ( pirofosfato de isopentenilo  ) [1] . 

Alcaloides del cornezuelo de centeno

Los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergoalkaloids, ing. Ergot alkaloids ) son una clase de alcaloides de indol hemiterpenoides relacionados con el ácido lisérgico que, a su vez, se forma durante una reacción de varios pasos que involucra triptófano y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP).  

Muchos alcaloides del cornezuelo de centeno son amidas del ácido lisérgico , la más simple de las cuales es la ergina (lisergamida). Los más complejos se pueden dividir en dos grupos [21] [22] :

• Derivados de amino alcoholes , solubles en agua, por ejemplo, ergometrina (otros nombres: ergonovina y ergobacina) y su isómero ergometrina (ergonovina, ergobasinina);
• Derivados polipeptídicos , insolubles en agua, divididos en grupos:
  • grupo ergotamina : ergotamina propiamente dicha, ergosina, así como sus isómeros;
  • grupo ergoxina: ergostina, ergoptina, ergonina y sus isómeros;
  • grupo de ergotoxinas: ergocristina, α-ergocriptina, β-ergocriptina, ergocornina y sus isómeros.

La ergotinina, descubierta en 1875, y la ergotoxina (1906) posteriormente resultaron ser mezclas de varios alcaloides. En su forma pura, los primeros alcaloides del cornezuelo de centeno, la ergotamina y su isómero ergotamina, fueron aislados por Stoll en 1918 [22]

Monoterpenoides

La mayoría de los alcaloides monoterpenoides incluyen un residuo C 9 o C 10 derivado de la secologanina . Según la estructura de este residuo, estos alcaloides se dividen en tres tipos: el tipo Corynanthe , el tipo Iboga y el tipo Aspidosperma (según los nombres de los géneros típicos o especies de plantas que contienen dichos alcaloides). Los esqueletos de carbono de la parte monoterpenoide se presentan a continuación usando el ejemplo de los alcaloides de amalicina, catarantina y tabersonina. El círculo denota átomos de carbono que están ausentes en las moléculas de los alcaloides, incluido el residuo terpenoide C 9 (en contraste con C 10 ) [14] .

Los alcaloides del tipo Corynanthe incluyen el esqueleto de secologanina en forma inalterada y los alcaloides de los tipos Iboga y Aspidosperma  en forma reorganizada [23] . Algunos representantes de los alcaloides de indol monoterpenoides [5] [24] [25] :

También hay un pequeño grupo de alcaloides aristotélicos (alrededor de 30 compuestos, el más importante de los cuales es la peduncularina) que contienen un resto monoterpenoide (C10) que no se origina en la secologanina [26] .

Alcaloides de bisindol

Se sabe que más de 200 alcaloides diméricos de indol (bisindol) se obtienen en organismos vivos mediante la dimerización de bases monoméricas de indol. Los alcaloides de bisindol generalmente se forman durante las siguientes reacciones [27] :

• reacción de Mannich ( pleiomutin , voakamine);
• reacción de Michael (villalstonina);
• condensación de aldehídos con aminas  - toxiferina, calabaza ;
• Combinación oxidativa de triptaminas ( calicantina );
• Escisión del grupo funcional de uno de los monómeros (vinblastina, vincristina ).

• Voakamina

• Villalstonín

• toxiferina

• Vinblastina

Además de los alcaloides de bisindol, existen alcaloides diméricos formados en el proceso de dimerización de un monómero de indol con otro tipo de alcaloide. Un ejemplo es la tubulosina, que consta de elementos estructurales de indol e isoquinolina [28] .

Distribución en la naturaleza

Entre las plantas ricas en alcaloides de indol no isoprenoides, se puede destacar la harmala ( del lat.  Peganum harmala ), que contiene harmane , harmina y harmalina , así como el fisostigma venenoso ( del lat.  Physostigma venenosum ), que contiene fisostigmina [29] . Algunos miembros de la familia Convolvulaceae ( del lat.  Convolvulaceae ), en particular el resplandor matutino ( del lat.  Ipomoea violacea ) y Rivea corymbosa , contienen derivados del ácido lisérgico [30] .

Se han encontrado alcaloides de indol en plantas de 39 familias [31] . A pesar de la diversidad estructural significativa, la mayoría de los alcaloides de indol monoterpenoides se localizan en tres familias dicotiledóneas : Kutrovye ( lat.  Apocynaceae ) - 73 especies [31] , en particular, los géneros Alstonia ( lat.  Alstonia ), Aspidosperma ( lat.  Aspidosperma ), Rauwolfia ( lat.  Rauvolfia ) y Cataranthus ( lat.  Catharanthus ); Rubiaceae ( lat.  Rubiaceae ) - 72 especies [31] , en particular, el género Corinante ( lat.  Corynanthe ), y Loganiaceae ( lat.  Loganiaceae ) - 40 especies [31] , en particular, el género Strychnos ( lat.  Strychnos ) [32 ] [33] . Bastante rica en alcaloides de indol es la familia de las leguminosas ( Fabaceae ), en la que 63 especies contienen alcaloides de este grupo, pero aquí son en su mayoría de estructura simple [31] .

Entre los hongos que contienen alcaloides de indol, se puede destacar el género Psilocybe ( lat.  Psilocybe ), cuyos representantes contienen derivados simples de triptamina, así como el género Ergot ( lat.  Claviceps ), cuyos representantes son ricos en derivados del ácido lisérgico [29] .

Los alcaloides de indol también desempeñan un papel en los organismos animales . En la piel de muchas especies de sapos del género Bufo , se encontró un derivado de la triptamina, la bufotenina , y en la piel del sapo de Colorado Bufo alvarius  , se encontró 5-MeO-DMT [34] . La serotonina , un neurotransmisor importante en los mamíferos, también se puede clasificar como un alcaloide de indol simple. [35]

• Harmala , que contiene alcaloides de β-carbolina

• " Morning Glow " ( lat.  Ipomoea violacea ) contiene derivados del ácido lisérgico

• Alstonia macrophylla contiene alcaloides como Corynanthe

• Rauwolfia serpentina contiene alcaloides como Corynanthe

• Quaranthus rosea contiene alcaloides de indol monoterpenoides

• Psilocybe cubensis contiene psilocina y psilocibina

• Ergot contiene derivados del ácido lisérgico

• El sapo de Colorado (del lat.  Bufo alvarius ) secreta bufotenina y 5-MeO-DMT

Biosíntesis

El precursor biogenético de todos los alcaloides de indol es el aminoácido triptófano . Para la mayoría de estos, el primer paso es la descarboxilación del triptófano para formar triptamina . La dimetiltriptamina (DMT) se forma a partir de la triptamina mediante metilación con la coenzima S-adenosilmetionina (SAM). La psilocina se forma a partir de la dimetiltriptamina por oxidación y se fosforila posteriormente a psilocibina [13] .

En la biosíntesis de la serotonina , el intermediario no es la triptamina, sino el 5-hidroxitriptófano , que a su vez se descarboxila para formar 5-hidroxitriptamina (serotonina) [13] .

La biosíntesis de los alcaloides de la β-carbolina se produce mediante la formación de una base de Schiff a partir de la triptamina y un aldehído (o cetoácido ) y la subsiguiente reacción intramolecular de Mannich , donde el átomo de carbono C 2 del núcleo indol actúa como nucleófilo . Posteriormente, la aromaticidad se restablece con la pérdida de un protón en el átomo de carbono C2 . El esqueleto de tetrahidro-β-carbolina resultante luego se oxida secuencialmente a dihidro-β-carbolina y β-carbolina. En la formación de alcaloides de β-carbolina simples, como la harmina y la harmalina , el ácido pirúvico desempeña el papel de cetoácido . En la síntesis de alcaloides de indol monoterpenoides, la secologanina está involucrada como un aldehído . Los alcaloides de pirroloindol se sintetizan en organismos vivos de manera similar [36] .

La biosíntesis de los alcaloides del cornezuelo comienza con la alquilación del triptófano con pirofosfato de dimetilalilo ( Eng.  Dimethylallyl pirofosfato ), mientras que el átomo de carbono C 4 del núcleo de indol desempeña el papel de un nucleófilo. El 4-dimetilalil-L-triptófano resultante sufre N-metilación. Otras etapas de biosíntesis son hanoklavin-I y agroklavin. Este último se hidroxila a elimoclavina, que a su vez se oxida a ácido paspálico . En el proceso de reordenamiento alílico , el ácido paspálico se convierte en ácido lisérgico [37] .

La biosíntesis de los alcaloides de indol monoterpenoides comienza con la reacción de Mannich que involucra triptamina y secologanina, lo que da como resultado la formación de estrictosidina , que luego se convierte en 4,21-deshidrogeisoesquizina. Además, la biosíntesis de la mayoría de los alcaloides con un resto monoterpenoide no reorganizado (tipo Corynanthe) continúa a través de la ciclación para formar catenamina y la subsiguiente reducción a aimalicina en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). En la biosíntesis de otros alcaloides, la 4,21-deshidrogeisoesquicina se convierte primero en preacuamicina, un alcaloide del subtipo Strychnos del tipo Corynanthe, que a su vez produce otros alcaloides del subtipo Strychnos, así como alcaloides de los tipos Iboga y Aspidosperma. . Los alcaloides bisindol vinblastina y vincristina son producidos por una reacción que involucra catarantina (alcaloide tipo Iboga) y vindolina (alcaloide tipo Aspidosperma) [24] [38] .

Actividad fisiológica

Muchos alcaloides de indol tienen una actividad fisiológica apreciable. La mayoría de los efectos fisiológicos de los alcaloides de indol están asociados con su acción sobre los sistemas nerviosos central y periférico . Además, los alcaloides bisindol vinblastina y vincristina tienen un efecto antitumoral [39] .

Acción sobre los sistemas aminérgicos

Debido a su similitud estructural con la serotonina , muchas triptaminas pueden interactuar con los receptores de serotonina (5-HT) [40] . Así, el principal efecto de los alucinógenos clásicos , como la DMT , la psilocina y la psilocibina , se debe a que estas sustancias son agonistas del receptor 5- HT 2A [ 41] . Los efectos alucinógenos de la ibogaína también se han asociado con un efecto similar [42] . Gramin , por el contrario, es un antagonista del receptor 5-HT2A [ 43 ] .

Los derivados del ácido lisérgico incluyen elementos estructurales tanto de la triptamina como de la feniletilamina , lo que les permite actuar tanto sobre los receptores 5-HT como sobre los adrenorreceptores (principalmente del tipo α) y los receptores de dopamina (principalmente del tipo D 2 ) [44] [45] . Entonces, la ergotamina es un agonista parcial de los receptores α-adrenérgicos y los receptores 5-HT 2 , por lo que tiene un efecto vasoconstrictor y estimula las contracciones uterinas . La dihidroergotamina tiene una mayor selectividad por los receptores α-adrenérgicos y menos efecto sobre los receptores de serotonina. La ergometrina es un agonista de los receptores α-adrenérgicos y 5-HT 2 y un agonista parcial de los receptores D 2 [45] [46] . En comparación con otros alcaloides del cornezuelo de centeno, la ergometrina es más selectiva para la estimulación uterina [46] . El LSD , un derivado sintético del ácido lisérgico, es un agonista de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 1A y, en menor medida, de los receptores D 2 y tiene un potente efecto alucinógeno [47] [48] .

Algunos alcaloides de indol monoterpenoides también interactúan con los receptores adrenérgicos. Por ejemplo, la aimalicina (raubazin) es un antagonista adrenérgico α 1 selectivo, por lo que tiene un efecto antihipertensivo [49] [50] . La yohimbina es más selectiva para los receptores adrenérgicos α 2 [50] . Al bloquear los receptores adrenérgicos α 2 presinápticos, la yohimbina aumenta la liberación de norepinefrina , lo que conduce a un aumento de la presión arterial. La yohimbina se usaba para tratar la disfunción eréctil en los hombres antes de la llegada de mejores fármacos [51] .

Algunos alcaloides afectan indirectamente el recambio de monoaminas. Por lo tanto, la harmina y la harmalina son inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa-A [52] . La reserpina agota las reservas de monoaminas en las neuronas presinápticas, lo que reduce su concentración en la sinapsis , lo que da lugar a sus acciones antihipertensivas y antipsicóticas [49] .

Efectos sobre otros sistemas

Algunos alcaloides de indol también interactúan con otros tipos de receptores. Por lo tanto, la mitraginina es un agonista del receptor opioide μ [25] . Los alcaloides de harmala son antagonistas de los receptores GABA A [53] , mientras que la ibogaína  es antagonista de los receptores NMDA [54] .

La fisostigmina es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa [55] .

Aplicación

Las aplicaciones de los alcaloides de indol y sus análogos sintéticos están asociadas a su actividad fisiológica.

Aplicaciones médicas

Las plantas y los hongos que contienen alcaloides de indol tienen una larga historia de uso en la medicina popular . Rauwolfia serpentina , cuyo ingrediente activo es la reserpina , se ha utilizado en la India durante más de 3000 años como remedio para las mordeduras de serpientes y para tratar la locura [56] . En la Europa medieval , se usaban pociones que contenían cornezuelos de centeno para los abortos médicos [57] .

Más tarde, las preparaciones puras de alcaloides de indol también comenzaron a usarse en medicina. La reserpina ya mencionada fue el segundo (después de la clorpromazina ) antipsicótico aceptado para su uso , pero su uso para este propósito estuvo limitado por un bajo índice terapéutico y efectos secundarios severos. Actualmente, la reserpina no se usa como antipsicótico [58] , pero a veces se usa como agente antihipertensivo, más a menudo en combinación con otras sustancias activas [59] .

Otros fármacos que afectan al sistema cardiovascular incluyen aymalin , que es un fármaco antiarrítmico de clase I [60] , y aymalicin (raubasin), utilizado en Europa como agente antihipertensivo [49] . La fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa , se usa para reducir la presión ocular en el glaucoma , y ​​sus análogos sintéticos se usan en la enfermedad de Alzheimer ( rivastigmina ) y la miastenia grave ( neostigmina , piridostigmina , distigmina ) [61] .

Los alcaloides del cornezuelo de centeno ergometrina (ergobazina, ergonovina) y ergotamina , así como sus derivados sintéticos como la metilergometrina , se utilizan para el sangrado uterino [62] . Los alcaloides bisindol vinblastina y vincristina se utilizan como agentes antitumorales [63] .

Los estudios en animales han demostrado que la ibogaína puede ser eficaz en el tratamiento de las adicciones a la heroína , la cocaína y el alcohol , así como en el alivio de los síntomas de abstinencia de opioides . Esta acción está asociada principalmente con el antagonismo de la ibogaína en relación con los receptores NMDA . El uso médico de la ibogaína se ve obstaculizado en gran medida por su estatus legal (está prohibida en muchos países como un poderoso alucinógeno con peligrosos efectos de sobredosis), pero existen redes "clandestinas" en Europa y los Estados Unidos que brindan servicios médicos a los drogadictos [ 64] [65] .

Uso no médico

Las fuentes naturales de algunos alcaloides de indol se han utilizado como alucinógenos desde la antigüedad . Estos incluyen, en particular, los hongos alucinógenos del género Psilocybe , que fueron utilizados por los aztecas [66] . Otro alucinógeno usado desde hace mucho tiempo es la ayahuasca  , un té psicotrópico sudamericano hecho de las plantas Psychotria viridis y Banisteriopsis caapi . El primero de ellos es rico en dimetiltriptamina (DMT), que es un alucinógeno, y el segundo contiene una gran cantidad de alcaloides de la β-carbolina ( harmina , harmalina , tetrahidroharmina), inhibidores de la monoaminooxidasa . Se cree que la acción principal de las β-carbolinas en la ayahuasca es evitar que la DMT se metabolice en el tracto digestivo y el hígado , permitiéndole cruzar la barrera hematoencefálica . El efecto directo de las β-carbolinas sobre el sistema nervioso central es mínimo [67] . El veneno del sapo Bufo Alvarius que contiene 5-MeO-DMT también se ha utilizado para probar las alucinaciones [68] .

De las triptaminas semisintéticas, se usa mucho la dietilamida del ácido lisérgico ( LSD ), un potente alucinógeno eficaz en dosis orales de 30 a 40 μg [69] .

Notas

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