| atrofia muscular en la columna | |
|---|---|
| CIE-10 | G12 _ |
| MKB-10-KM | G12.1 y G12.9 |
| CIE-9 | 335,0 - 335,1 |
| MKB-9-KM | 335.1 [1] y 335.10 [1] |
| OMIM | 253300 |
| EnfermedadesDB | 14093 |
| Medline Plus | 000996 |
| Malla | D009134 |
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La atrofia muscular espinal ( SMA ; inglés espinal muscular atrofia , SMA ) es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias que ocurren con daño/pérdida de neuronas motoras de las astas anteriores de la médula espinal . Una enfermedad genética en la que son posibles todos los tipos de herencia: autosómica dominante , autosómica recesiva , ligada al X , asociada a mutaciones en los genes SMN1 y SMN2 que codifican una proteína implicada en la síntesis del spliceosoma [2] .
Para la atrofia muscular espinal (su causa está en la médula espinal) se caracteriza por una violación de los músculos estriados de las piernas, así como de la cabeza y el cuello. Los pacientes tienen violaciones de los movimientos voluntarios: bebés que gatean, caminan, sostienen la cabeza, tragan. Los músculos de las manos no suelen verse afectados. La amiotrofia espinal se caracteriza por la preservación de la sensibilidad, así como por la ausencia de retraso mental.
La atrofia muscular espinal en niños fue descrita por primera vez por G. Werdnig en 1891 . G. Werdnig presentó una descripción de los cambios patomorfológicos en varios grupos de músculos, nervios periféricos y la médula espinal, notando la atrofia simétrica de las células de los cuernos anteriores de la médula espinal y las raíces anteriores. En 1892 , I. Hofmann comprobó la independencia nosológica de la enfermedad. Posteriormente, Werdnig y Hofmann ( 1893 ) demostraron que la enfermedad se acompaña de degeneración de las células de los cuernos anteriores de la médula espinal. En 1956 , E. Kugelberg y L. Welander identificaron una nueva forma nosológica de atrofia muscular espinal, que se caracteriza por un inicio tardío y un curso relativamente benigno en comparación con la descrita por Werdnig y Hoffman.
La AME es causada por una mutación en el gen SMN1 , que normalmente produce la proteína SMN. Debido a una mutación genética, las personas con AME producen menos proteína SMN, lo que resulta en la pérdida de neuronas motoras.
Existen cuatro formas de amiotrofia espinal proximal según la edad de aparición, la gravedad del curso y la esperanza de vida [5] .
| Tipo de | epónimo | Edad habitual de inicio | Descripción | OMIM |
|---|---|---|---|---|
| yo: infante | AME I, enfermedad de Werdnig-Hoffman [6] | 0-6 meses | La forma más desfavorable de SMA. Los niños carecen de desarrollo motor, tienen dificultades para respirar, dificultad para succionar y tragar, no sostienen la cabeza, no se sientan solos. | 253300 |
| II: Intermedio | AME II, enfermedad de Dubowitz | 7-18 meses | Los niños con esta forma de amiotrofia espinal pueden comer, sentarse, pero nunca logran la capacidad de caminar de forma independiente. El pronóstico en estos casos depende del grado de afectación de la musculatura respiratoria en el proceso patológico. | 253550 |
| III: juvenil | AME III, enfermedad de Kugelberg-Welander | >18 meses | La forma menos peligrosa de AME infantil. El paciente es capaz de mantenerse de pie, pero está muy débil, con tendencia a la incapacidad (desplazamiento en silla de ruedas). | 253400 |
| IV: Adulto | SMA IV o forma adulta | después de 35 años | Significativamente no afecta la esperanza de vida. Debilidad de los músculos proximales, fasciculaciones, disminución de los reflejos tendinosos. Los pacientes no pueden caminar de forma independiente. | 271150 |
El tratamiento radical no existe.
Dado que la atrofia muscular espinal es un trastorno que se manifiesta en las sinapsis de las neuronas motoras , la afección se puede mejorar aumentando el nivel de SMN, una proteína. El objetivo de la investigación actual es encontrar fármacos que aumenten los niveles de SMN. Principales resultados obtenidos mientras estaba en grupos de investigación en los Estados Unidos , Alemania , Italia .
Se han propuesto varios fármacos ( ácido valproico , butirato sódico , etc.), y sus ensayos clínicos se están realizando en grupos de voluntarios. Los datos sobre el uso efectivo de las células madre aún no están disponibles.
Los pacientes con AME necesitan nutrición dietética especial , terapia de apoyo y muchas otras actividades de cuidado, de lo contrario aumentará la dinámica negativa.
En diciembre de 2016, se aprobó en Estados Unidos el primer fármaco especializado para el tratamiento de la AME de cualquier tipo, Spinraza (nusinersen). Nusinersen , desarrollado por Biogen e Ionis Pharmaceuticals, es un oligonucleótido antisentido para el empalme alternativo del pre - ARNm del gen SMN2, que es casi idéntico al SMN1 y, por lo tanto, se mejora la síntesis de la proteína SMN de longitud completa. Spinraza se administra por vía intratecal [7] [8] .
En mayo de 2019, la FDA de EE. UU . aprobó Zolgensma ( Zolgensma , onasemnogene abeparvovec) [9] , una terapia génica para la atrofia muscular espinal con una mutación bialélica en el gen de supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1) en niños menores de dos años. El fármaco es adecuado tanto para pacientes sintomáticos como presintomáticos, detectados mediante pruebas genéticas. La autorización regulatoria se otorgó a AveXis, que Novartis compró por 8.700 millones de dólares. Onasemnogene abeparvovec (AVXS-101) es un tratamiento de terapia génica basado en el vector AAV9 que, después de una sola dosis, reemplaza el gen SMN1 faltante o defectuoso con su copia funcional sin cambiar el ADN del niño [10] . El resultado es la producción normal de la proteína SMN y el correspondiente cese de la progresión de la atrofia muscular espinal. En cualquier caso, una sola administración del medicamento Zolgensma demuestra [11] que los pacientes comienzan no solo a deshacerse de la dependencia de la ventilación mecánica , sino que también demuestran una mejora significativa en las habilidades motoras (la capacidad de sentarse, levantarse, caminar), en algunos casos corresponde completamente al desarrollo de edad normal [12] . El fármaco se considera el fármaco más caro con un costo de curso (1 inyección) de más de $ 2 millones [13] . Según algunas estimaciones, son posibles unas mil aplicaciones del fármaco hasta 2025 o 2027 [14] [15] .
Roche continúa desarrollando risdiplam , que, de manera similar a nusinersen, tiene la ventaja significativa de que se fabrica en una formulación oral [16] .
Solo es posible la prevención pasiva : asesorar a los padres con riesgo de AME sobre las posibles consecuencias y el diagnóstico prenatal de ADN durante el embarazo [5] a través de la biopsia de vellosidades coriónicas para tomar una decisión sobre el nacimiento o la interrupción del embarazo.
No existe un registro estatal de pacientes diagnosticados con AME. Desde 2016, la SMA Families Foundation ha contado a los pacientes. Durante este tiempo, fue posible recopilar información sobre 989 pacientes y 250-300 muertos. Teóricamente (basado en estadísticas de morbilidad global), puede haber alrededor de 2 a 3 mil pacientes, según el fondo. [17]
Según la SMA Families Foundation, en 2020 solo 129 pacientes recibieron tratamiento en Rusia.
En 2020, el único fármaco registrado en el país para el tratamiento de la AME es Spinraza. Spinraza ( Nusinersen ) se registró en Rusia en agosto de 2019. Las autoridades regionales deberían pagar por su compra, sin embargo, debido al alto costo del medicamento, no todos los pacientes reciben tratamiento. La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento lo obtuvieron a través de los tribunales. En las regiones, a los pacientes a menudo se les niega el tratamiento. Oficialmente, las autoridades regionales explican esto por el hecho de que la enfermedad no está incluida en el programa VZN (nosologías de alto costo), en la lista de enfermedades huérfanas que amenazan la vida u otros programas específicos.
En agosto de 2020, el Ministerio de Salud de la Federación Rusa decidió incluir el medicamento en la lista estatal de medicamentos vitales y esenciales. Esto significa fijar el precio máximo de venta del medicamento. Esta medida hará que el tratamiento sea más accesible. [Dieciocho]
El 18 de marzo de 2020, la empresa suiza Roche (Roche) presentó una solicitud de registro en Rusia del fármaco risdiplam (nombre comercial Evrisdi). En enero, la compañía anunció el lanzamiento de un programa global de acceso previo al registro al fármaco risdiplam para pacientes con AME tipo 1. Rusia se convirtió en el primer país en el que Roche abrió la posibilidad de participar en el programa de prerregistro de acceso al medicamento para pacientes con AME tipo 2. [19]
A mediados de julio de 2020, Novartis presentó un expediente para el registro de Zolgensma al Ministerio de Salud de la Federación Rusa. Si bien Zolgensma no está registrado para uso clínico en Rusia, puede importarse al país solo por razones de salud para pacientes específicos de acuerdo con los requisitos definidos por la ley federal No. 61-F3 (sobre la circulación de medicamentos). Esto requiere la decisión de las comisiones médicas de las instituciones médicas, así como la aprobación para la importación del Ministerio de Salud de la Federación Rusa.
Hasta la fecha, dos centros federales pueden llevar a cabo el uso de este medicamento en Rusia, que recibió autorización después de aprobar la capacitación necesaria organizada por el fabricante de Zolgensma, AveXis (el grupo de empresas Novartis). Ambas instituciones son centros médicos rusos líderes en el mundo y tienen una amplia experiencia en pediatría, incluido el tratamiento de enfermedades hereditarias raras. [veinte]
Hasta el 23 de julio de 2020, 16 pacientes rusos recibieron la inyección de Zolgensma. [21] Hasta 2021, la terapia Zolgensma no fue financiada por el estado; todos los pacientes que se sometieron al tratamiento lo recibieron a expensas de fundaciones benéficas y patrocinadores individuales. Se sabe que los empresarios Vladimir Lisin [22] , Vladimir Guriev [23] , Alisher Usmanov donaron fondos para el tratamiento de niños diagnosticados con AME . [24]
El 23 de junio de 2020, el presidente ruso, Vladimir Putin , tomó la iniciativa de aumentar la tasa del impuesto sobre la renta personal del 13 % al 15 % para los ciudadanos que reciben más de 5 millones de rublos al año. Según estimaciones preliminares, esta medida otorgará al presupuesto unos 60 mil millones de rublos, que se destinarán al tratamiento de niños con enfermedades huérfanas . El proyecto de ley correspondiente fue aprobado por la Duma del Estado en primera lectura el 21 de octubre de 2020. Un nuevo mecanismo para ayudar a los niños con enfermedades raras graves se puso en marcha desde el 1 de enero de 2021 [25] , cuando el presidente estableció la fundación benéfica “ Círculo de bondad ” para ayudar a los niños enfermos . Para septiembre de 2021, la fundación aprobó fondos para el tratamiento de 9 pacientes con AME con Zolgensma del presupuesto federal. [26]
El 24 de noviembre de 2020, el Gobierno ruso incluyó a Spinraza en la lista de medicamentos vitales y esenciales. La orden entró en vigor el 1 de enero de 2021 [27] .
El 7 de julio de 2022, los medios de comunicación, citando al Centro para el Desarrollo de Tecnologías Avanzadas (el operador del sistema de etiquetado Chestny Znak ) , informaron que Zolgensma se puso oficialmente en circulación de medicamentos en Rusia. [28]
Además de las amiotrofias espinales causadas por una mutación en los genes SMN1 o SMN2 en el brazo largo del quinto cromosoma (5q13.2), que causan daño en los músculos proximales , existen muchas enfermedades similares, la mayoría de las cuales están predominantemente afectadas por los músculos distales (es decir, más cerca del extremo libre de la extremidad).
| Nombre y sinónimos | OMIM | Gene | Lugar | tipo de herencia | Descripción |
| Amiotrofia espinal ligada al cromosoma X tipo 1 (SMAX1), atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA), enfermedad de Kennedy (KD) | 313200 | NR3C4 | Xq12 | ligado al X, recesivo | Comienzo tardío (a los 40-60 años), progresión lenta, participación en el proceso del grupo bulbar de nervios craneales, extensión hacia abajo de la parálisis |
| Amiotrofia espinal ligada al X tipo 2 (SMAX2), artrogriposis múltiple congénita - ligada al X tipo 1 (AMCX1) | 301830 | UBA1 | Xp11.23 | ligado al X, recesivo | Hipotonía y arreflexia congénitas por degeneración y pérdida de neuronas motoras de las astas anteriores de la médula espinal y tronco encefálico. Suele asociarse a contracturas y/o fracturas congénitas. El desarrollo intelectual es normal. La enfermedad progresa rápidamente y conduce a la muerte de los pacientes antes de los 3 meses de edad. |
| Amiotrofia espinal ligada al X tipo 3 (SMAX3), Atrofia muscular espinal distal - ligada al X (DSMAX) | 300489 | ATP7A | Xq21.1 | ligado al X, recesivo | Los músculos distales de todas las extremidades se ven afectados, casi siempre en niños, con una progresión lenta. |
| Amiotrofia espinal distal (DSMA1), Atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria tipo 1 (SMARD1), Neuropatía motora hereditaria distal tipo 6 (HMN6) | 604320 | IGMBP2 | 11q13.3 | autosómica recesiva | Los signos aparecen desde el nacimiento, con menos frecuencia en el período prenatal. La enfermedad se caracteriza por una lesión predominante de los músculos de las extremidades superiores y el desarrollo de complicaciones respiratorias graves debido a la degeneración progresiva de las neuronas motoras de las astas anteriores de la médula espinal. |
| Amiotrofia espinal distal tipo 2 (DSMA2), neuropatía motora hereditaria distal - tipo Jerash (HMN-J) | 605726 | ? | 9p21.1-p12 | autosómica recesiva | Lentamente progresiva, descrita en una sola familia |
| Amiotrofia espinal distal tipo 3 (DSMA3), neuropatía motora hereditaria distal tipos 3 y 4 (HMN3, HMN4) | 607088 | ? | 11q13.3 | autosómica recesiva | lentamente progresivo |
| Amiotrofia espinal distal tipo 4 (DSMA4) | 611067 | PLEKHG5 | 1p36.31 | autosómica recesiva | Lentamente progresiva, descrita en una sola familia |
| Amiotrofia espinal distal tipo 5 (DSMA5) | 614881 | ADNJB2 | 2q35 | autosómica recesiva | Comienza en la edad adulta joven, lentamente progresiva. |
| Amiotrofia espinal distal tipo VA (DSMAVA), Neuropatía motora hereditaria distal tipo 5A (HMN5A) | 600794 | GARS | 7p14.3 | dominante autosómico | Las extremidades superiores están predominantemente afectadas. |
| Amiotrofia espinal distal tipo VB (DSMAVB), Neuropatía motora hereditaria distal tipo 5B (HMN5B) | 614751 | REEP1 | 2p11 | dominante autosómico | Las extremidades superiores están predominantemente afectadas. |
| Neuropatía motora hereditaria distal tipo 2D (HMN2D) | 615575 | FBXO38 | 5q32 | dominante autosómico | Se manifiesta en la adolescencia o en la edad adulta, progresando lentamente, afectando los músculos proximales y distales, manifestándose primero debilidad en las piernas, que se extiende a las manos. |
| Amiotrofia espinal distal con lesión primaria de las cuerdas vocales, Neuropatía motora hereditaria distal tipo 7A (HMN7A), Miopatía de Harper-Young. | 158580 | SLC5A7 | 2q12.3 | dominante autosómico | Se manifiesta en adultos con parálisis de las cuerdas vocales, una enfermedad muy rara. |
| Amiotrofia espinal autosómica dominante, neuropatía motora hereditaria distal tipo 2A (HMN2A) | 158590 | HSPB8 | 12q24.23 | dominante autosómico | Aparece en adultos. Variante alélica de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooths (CMT2L) |
| Amiotrofia espinal juvenil autosómica dominante, neuropatía motora hereditaria distal tipo 1 (HMN1) | 182960 | ? | 7q34-q36 | dominante autosómico | Aparece a una edad temprana |
| Amiotrofia espinal distal congénita | 600175 | TRPV4 | 12q24.11 | dominante autosómico | Daño a las neuronas motoras de la médula espinal que inervan la parte inferior del cuerpo. Se manifiesta por atrofia muscular no progresiva, atrofia de los músculos de las caderas, músculos extensores del pie, debilidad en las rodillas. Se forman contracturas en las articulaciones de las rodillas y se deforman los pies. Algunos pacientes pueden experimentar parálisis de las cuerdas vocales. |
| Amiotrofia espinal escapuloperonea (SPSMA), Amiotrofia neurogénica escapuloperonea | 181405 | TRPV4 | 12q24.11 | Autosómico dominante o ligado al cromosoma X, dominante | Afecta a los músculos de las extremidades inferiores. Una enfermedad muy rara. Variante alélica de amiotrofia espinal distal congénita. |
| Amiotrofia espinal segmentaria juvenil (JSSMA) | 183020 | ? | 18q21.3 | ? | Comienza en la adolescencia, progresa durante 2-4 años, después de lo cual se estabiliza, afecta principalmente las manos, muy raramente. |
| Amiotrofia espinal de Finkel, atrofia muscular espinal proximal tipo Finkel (SMA-FK) | 182980 | VAPB | 20q13.32 | dominante autosómico | La edad promedio de manifestación de la enfermedad es de 37 años (se conocen casos menores de 12 años). Debilidad muscular simétrica y desgaste muscular. Pérdida lenta de fuerza muscular y atrofia proximal progresiva que comienza en las piernas y finalmente se extiende a los brazos. Además, los pacientes presentan fasciculaciones generalizadas, hipoactividad o ausencia de reflejos tendinosos profundos. |
| Atrofia muscular espinal tipo Jokela (SMA-J) | 615048 | ? | 22q11.2-q13.2 | dominante autosómico | Comienzo tardío, progresión lenta, afecta músculos proximales y distales en adultos. |
| Atrofia muscular espinal con predominio de extremidades inferiores 1 (SMALED1) | 158600 | DYNC1H1 | 14q32 | dominante autosómico | Afecta los músculos proximales en los bebés. |
| Atrofia muscular espinal con predominio de extremidades inferiores 2 (SMALED2) | 615290 | BICD2 | 9q22.31 | dominante autosómico | Comienzo congénito o temprano, afectando predominantemente las extremidades inferiores, no progresivo, muy raro. |
| Atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva (SMA-PME), síndrome de Jankovic-Rivera. | 159950 | ASAH1 | 8p22 | autosómica recesiva | Progresa lentamente, afecta predominantemente a los músculos distales, se combina con denervación y convulsiones mioclónicas. |
| Atrofia muscular espinal con fracturas óseas congénitas (SMA-CBF) | 271225 | ? | ? | autosómico recesivo ? | La atrofia muscular grave (como en la enfermedad de Werdnig-Hoffmann) se acompaña de fracturas óseas congénitas. |
| Atrofia muscular espinal con hipoplasia pontocerebelosa (SMA-PCH), Hipoplasia pontocerebelosa tipo 1A (PCH1A) | 607596 | VRK1 | 14q32 | dominante autosómico | Se han descrito ocho tipos de hipoplasia pontocerebelosa. Se desconoce la incidencia de la enfermedad. Todas las formas de la enfermedad tienen características comunes: desarrollo cerebral anormal, problemas con la actividad motora, retraso en el desarrollo, discapacidad mental, microcefalia progresiva y manifestaciones cerebrales de diversos grados. La enfermedad se manifiesta desde el nacimiento, en algunos casos los primeros signos ya se notan en el útero. Los pacientes suelen morir en la primera infancia. |
| Atrofia muscular espinal segmentaria asimétrica juvenil (JASSMA), amiotrofia monomélica; enfermedad de Hirayama; enfermedad de Sobue | 602440 | ? | ? | ? | Una enfermedad de la neurona motora que afecta a hombres jóvenes (de 15 a 25 años) en India y Japón. Comienza con atrofia muscular, que se estabiliza en una meseta después de 2 a 5 años, los síntomas no cambian. Sin dolor ni pérdida de sensibilidad. A diferencia de otras enfermedades de las neuronas motoras inferiores, no se cree que la MMA sea hereditaria y rara vez se presenta con fasciculaciones. |