Barrera hematoencefálica

Barrera hematoencefálica (barrera hematoencefálica, .gen,αἷμαgriegootrodel(]1 [ )BBB y sistema nervioso central . Todos los vertebrados tienen un BBB .

La función principal de la BBB es mantener la homeostasis cerebral . Protege el tejido nervioso de microorganismos circulantes en la sangre , toxinas , factores celulares y humorales del sistema inmunológico que perciben el tejido cerebral como extraño. La BBB cumple la función de un filtro altamente selectivo a través del cual los nutrientes y las sustancias bioactivas ingresan al cerebro desde el lecho arterial; en la dirección del lecho venoso con el flujo glinfático , se excretan los productos de desecho del tejido nervioso.

Al mismo tiempo, la presencia de la BBB complica el tratamiento de muchas enfermedades del sistema nervioso central , ya que no permite el paso de una serie de fármacos .

Desarrollo del concepto de barrera hematoencefálica

La primera evidencia de la existencia de la BBB fue obtenida en 1885 por Paul Ehrlich . Encontró que el tinte introducido en el torrente sanguíneo de una rata se extendía a todos los órganos y tejidos, excepto al cerebro [2] . En 1904, hizo la suposición errónea de que el tinte no penetra en el tejido cerebral cuando se administra por vía intravenosa, ya que no tiene afinidad por él [3] . El cirujano sudafricano Edwin Goldman (1862-1913), alumno de Ehrlich, descubrió en 1909 que el colorante azul de tripano intravenoso no penetraba en el tejido cerebral, pero teñía el plexo coroideo de sus ventrículos [4] . En 1913 demostró que un colorante introducido en el líquido cefalorraquídeo de un perro o un caballo penetra en el tejido del cerebro y la médula espinal, mientras que los órganos y tejidos periféricos no se tiñen [5] . Con base en estos experimentos, Goldman sugirió la existencia de una barrera entre el cerebro y la sangre, que retiene sustancias neurotóxicas [6] .

En 1898, los patólogos vieneses Arthur Bidl (1869-1933) y Rudolf Kraus (1868-1932) demostraron que cuando se inyectaban ácidos biliares en el torrente sanguíneo, no se producía ningún efecto neurotóxico, pero se desarrollaba coma cuando se inyectaban directamente en el tejido cerebral [7] . El neuropatólogo alemán Max Lewandowski repitió los experimentos de Biedl y Kraus con hexacianoferrato de potasio . Habiendo obtenido resultados similares, utilizó por primera vez el término "Blut-Hirn-Schranke" ( barrera hematoencefálica , 1900), adoptado más tarde también en la literatura inglesa ( barrera hematoencefálica ) [8] [9] .

En 1915, el neuroanatomista suizo Konstantin von Monakoff en Zúrich propuso que el plexo coroideo y la neuroglía tenían una función de barrera. [10] En años posteriores, él y sus colaboradores publicaron varios trabajos puramente histológicos sobre el plexo coroideo, que uno de sus alumnos ( psicoanalista chileno Fernando Allende-Navarro, 1890-1981) en una publicación de 1925 llama la "barrera ectomesodérmica" ( en francés barrera ecto-mésodermique ).  

El término "barrera hematoencefálica" ( barrière hémato-encéphalique en francés )  fue introducido en el uso científico [10] por la fisióloga suiza y luego soviética Lina Solomonovna Stern (la primera mujer miembro de la Academia de Ciencias de la URSS ) [12] junto con sus alumnos Ernest Rotlin (1888-1972) y Raymond Gauthier (1885-1957) comunicación a la Sociedad Médica de Ginebra (Société de Biologie et Médecine) el 21 de abril de 1921 [13] [14] :

Entre la sangre, por un lado, y el líquido cefalorraquídeo, por el otro, existe un aparato o mecanismo especial capaz de tamizar sustancias que normalmente están presentes en la sangre o ingresan accidentalmente en ella. Proponemos llamar a este mecanismo hipotético, que permite el paso de ciertas sustancias y ralentiza o detiene la penetración de otras, barrera hematoencefálica. [15] [16]

Los primeros informes de Lina Stern y Ernest Rothlin en una reunión de la Société de physique et d'histoire naturelle de Genève y su publicación en el Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie sobre la presencia de una barrera protectora entre el cerebro y el torrente sanguíneo se remontan a 1918 . [17] Stern y Rothlin lograron introducir 1 mg de curare en el espacio del cuarto ventrículo de un animal de experimentación usando la cánula más delgada y registraron la lenta difusión de la neurotoxina desde el líquido cefalorraquídeo a través de las membranas leptomeníngeas hacia los núcleos profundos del cerebelo . . En 1921 se publicó el primer artículo de revisión de L. S. Stern en el Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, y en 1923 su influyente obra “La barrière hémato-encéphalique dans les conditiones normales et pathologiques”, incluida en una colección colectiva en dos volúmenes dedicada al 70- aniversario de Konstantin von Monakov (1853-1930) y publicado por la misma revista. [18] En la última revisión, además de resumir los estudios experimentales e histológicos de la BHE, su función en la fisiología y la neuropatología normales, Stern también considera su función en la farmacodinámica y la farmacocinética de los fármacos neurotrópicos. En años posteriores, Stern, basándose en el análisis de extenso material experimental, formuló las disposiciones sobre la BBB y determinó su importancia para la actividad del sistema nervioso central [19] . En 1935, bajo su dirección, se publicó la primera colección colectiva, íntegramente dedicada a este tema ("Hemato-brain barrier", M.-L.: Biomedgiz, 1935). Por sus investigaciones sobre la barrera hematoencefálica, L. S. Stern recibió el Premio Stalin en 1943 , cuyo componente monetario transfirió a la construcción de un avión ambulancia. [veinte]

En la década de 1930, se hizo una distinción entre la barrera hematoencefálica y la barrera hematolíquida [6] [21] [22] .

Las estructuras morfológicas responsables de la BBB se estudiaron en detalle en la década de 1960 mediante microscopía electrónica [23] [24] .

Funciones

La masa del cerebro humano es aproximadamente el 2% de la masa de su cuerpo. Al mismo tiempo, el consumo de oxígeno por parte del sistema nervioso central es el 20% del consumo total de oxígeno por parte del cuerpo. Además, a diferencia de otros órganos, el cerebro tiene las reservas de nutrientes más pequeñas. Las células nerviosas no pueden satisfacer sus necesidades energéticas únicamente mediante la glucólisis anaeróbica . El cese del suministro de sangre al cerebro en unos pocos segundos conduce a la pérdida de la conciencia, y después de 10 minutos se produce la muerte de las neuronas [23] . Estas necesidades energéticas del cerebro son proporcionadas por el transporte activo de oxígeno y nutrientes a través de la BHE [25] .

El funcionamiento normal del cerebro también es posible sólo en condiciones de electrolitos y homeostasis bioquímica . Las fluctuaciones en el pH , la concentración de potasio en la sangre y otros indicadores no deberían afectar el estado del tejido nervioso. Los neurotransmisores que circulan en el torrente sanguíneo no deben penetrar en el tejido nervioso, donde podrían cambiar la actividad de las neuronas [23] . Además, el cerebro debe protegerse de agentes extraños como xenobióticos y microorganismos patógenos que ingresan a él . La BBB también es una barrera inmunológica, ya que es impenetrable para muchos microorganismos, anticuerpos y leucocitos [26] [27] .

El sistema de vasos sanguíneos del sistema nervioso central tiene una serie de características estructurales y funcionales que los distinguen de los vasos de otros órganos y tejidos. Estas características proporcionan las funciones de nutrición, excreción de productos de desecho y mantenimiento de la homeostasis [23] .

Las violaciones de la BBB pueden causar daño al sistema nervioso central. Varias enfermedades neurológicas se asocian directa o indirectamente con daños en la BHE [25] .

Edificio

El principal elemento estructural de la BHE son las células endoteliales . Una característica de los vasos cerebrales es la presencia de estrechos contactos entre las células endoteliales. La estructura de la BBB también incluye pericitos y astrocitos [23] . Los espacios intercelulares entre las células endoteliales, los pericitos y los astrocitos de la neuroglia BBB son más pequeños que los espacios entre las células en otros tejidos del cuerpo. Estos tres tipos de células son la base estructural de la BBB no solo en humanos, sino también en la mayoría de los vertebrados [28] [29] .

Endotelio

Los vasos capilares están revestidos de células endoteliales. El endotelio vascular de la mayoría de los tejidos contiene espacios abiertos (fenestración) con un diámetro de unos 50 nm y espacios intercelulares de 100 a 1000 nm. A través de estos intervalos, el agua y las sustancias disueltas en ella circulan entre la sangre y el espacio intercelular. Una característica distintiva de los vasos del sistema nervioso central es la ausencia tanto de fenestraciones como de espacios intercelulares entre las células endoteliales [30] . Por lo tanto, el revestimiento endotelial de los capilares cerebrales es continuo [31] .

Otra diferencia entre el endotelio de los capilares cerebrales y los capilares periféricos es el bajo contenido de vesículas pinocíticas (vesículas) en ellos [9] [32] .

El número de mitocondrias en las células endoteliales de los vasos cerebrales es de 5 a 10 veces mayor que en el endotelio de los vasos periféricos. Un contenido tan alto de mitocondrias está asociado con necesidades energéticas significativas de las células endoteliales de la BBB, que llevan a cabo el transporte activo y el metabolismo [27] . (Las mitocondrias son orgánulos en los que se sintetizan moléculas de ATP , que son la principal fuente de energía de las células).

La BBB también es una barrera metabólica o enzimática (enzimática) [6] [33] [34] [35] [36] . En la superficie de las membranas celulares de las células endoteliales de la BBB hay una serie de enzimas, y en cantidades mucho mayores que en las membranas de otras células del parénquima . Estas son enzimas como gamma-glutamiltransferasa y fosfatasa (en particular, glucosa-6-fosfatasa), catecol-O-metiltransferasa, monoaminooxidasa y citocromo P450 [37] [38] [39] . Debido a la alta concentración de enzimas en las células endoteliales BBB, muchas sustancias se metabolizan durante el transporte a través del citoplasma de estas células [9] . La altura (tamaño en la dirección perpendicular a la pared del vaso) de la célula endotelial BBB es de 3 a 5 µm. (A modo de comparación, la altura de los enterocitos , células epiteliales intestinales , 17-30 µm) [40]

La proporción de colesterol a fosfolípidos en las células endoteliales de la BHE es la misma que en las células endoteliales de los vasos periféricos y es ≈ 0,7 [41] . El transporte pasivo a través de las membranas de las células BHE se produce de la misma forma que la difusión pasiva en otras células endoteliales [42] . Las membranas de las células endoteliales contienen un gran número de canales permeables a las moléculas de agua. Permiten la difusión de agua entre el cerebro y el sistema circulatorio [43] .

Debido a la ausencia de fenestraciones y una pequeña cantidad de vesículas pinocíticas, el revestimiento endotelial de los capilares cerebrales se convierte en una barrera mecánica para moléculas grandes y sustancias extrañas. Además, el BBB tiene una resistencia eléctrica significativa  , alrededor de 1500-2000 ohmios. (A modo de comparación, la resistencia eléctrica de las paredes capilares del tejido muscular es de solo 30 ohmios). [44]

Contactos apretados

Las células endoteliales de los vasos cerebrales están estrechamente adyacentes entre sí. Entre sus paredes se forman las denominadas uniones estrechas, cuya función para garantizar la BBB es impedir la penetración de diversas sustancias no deseadas del torrente sanguíneo en el tejido cerebral [45] [46] . Las uniones estrechas entre las células endoteliales bloquean el transporte pasivo intercelular (paracelular) [47] [48] [49] . En este caso, el transporte paracelular de sustancias se bloquea tanto desde el torrente sanguíneo al tejido cerebral como en la dirección opuesta, desde el cerebro a la sangre [29] .

Un gran número de proteínas transmembrana , como la ocludina, varias claudinas y moléculas de adhesión de cierre, unen las secciones laterales de las paredes celulares entre sí, participan en la formación de uniones estrechas y hacen posible el transporte y el metabolismo intercelular [50] . Las principales proteínas que aseguran la adhesión de las células endoteliales y la formación de uniones estrechas son la claudina-5 y la claudina-12 [51] . La eliminación del gen CLDN5 responsable de la síntesis de la proteína claudina-5 en ratones experimentales condujo al hecho de que su BBB se volvió permeable a moléculas con una masa molar de hasta 800 g/mol. Dichos animales genéticamente modificados morían pocas horas después del nacimiento [52] .

Membrana basal

Las células endoteliales cubren completamente la capa de proteína subyacente, llamada membrana basal [31] . El espesor de la membrana basal varía de 40 a 50 nm. Sólo es visible bajo un microscopio electrónico . Se compone principalmente de colágeno tipo IV , proteoglicanos de sulfato de heparina, lamininas , fibronectina y otras proteínas de la matriz extracelular . Del lado del cerebro, la membrana basal está limitada por la membrana plasmática de las terminaciones laminares de los procesos de los astrocitos [9] [47] .

Pericitos (podocitos)

Los pericitos, anteriormente llamados células de Rouget [53] en honor al descubridor Charles Marie Benjamin Rouget (1824-1904) , son una parte integral de la BBB [54] . Poseen varias propiedades importantes para su funcionamiento: la capacidad de contraerse, regular las funciones del endotelio y la actividad de los macrófagos [55] .

Alrededor del 20% de la superficie de las células endoteliales de los capilares cerebrales está cubierta por pericitos ovales relativamente pequeños. Cada 2.ª a 4.ª célula endotelial tiene contacto con una célula de pericito [29] . En general, los pericitos se ubican en los puntos de contacto de las células endoteliales [56] [57] . Los pericitos están presentes en casi todas las arteriolas, vénulas y capilares del cuerpo. El nivel de su cobertura de la capa endotelial del capilar se correlaciona con la permeabilidad de la pared vascular. En órganos y tejidos con una pared vascular permeable, pueden migrar desde el torrente sanguíneo hacia el espacio intercelular. Por ejemplo, en los capilares de los músculos esqueléticos , la proporción de pericitos: endoteliocitos es de 1:100 [58] [59] .

Los pericitos, al igual que los endoteliocitos, se encuentran en la membrana basal [31] .

Además, los pericitos sintetizan varias sustancias vasoactivas [59] y desempeñan un papel importante en la angiogénesis [60] [61] .

Contactos celulares pericito-endoteliocito

Los pericitos están fuertemente unidos a los endoteliocitos. Esta conexión se lleva a cabo debido a tres tipos de contactos: uniones comunicantes , adherencias focales e invaginaciones de la membrana de una célula en la cavidad de otra [55] . Las uniones gap unen directamente el citoplasma de dos células, siendo permeables a iones y moléculas pequeñas [62] . Con la ayuda de adherencias focales, se lleva a cabo una fuerte unión mecánica entre dos tipos de células [63] . Las invaginaciones de regiones citoplásmicas de una célula en otra proporcionan unión mecánica y metabolismo intercelular [55] [64] .

Debido a los contactos cercanos, las células afectan indirectamente la actividad mitótica de las demás , la expresión génica y, en consecuencia, el fenotipo de las demás [60] .

Función contráctil

Los pericitos contienen grandes cantidades de la proteína contráctil actina . Debido a esta característica estructural, pueden cambiar la luz de los capilares y así regular la presión arterial local [65] [66] .

Actividad de macrófagos

Esta propiedad es característica solo de los pericitos cerebrales. En la red capilar del cerebro, realizan la función de los macrófagos. En consecuencia, una gran cantidad de lisosomas se encuentran en el citoplasma de los pericitos cerebrales . En cultivo de tejidos, se ha demostrado la capacidad de los pericitos para la fagocitosis [55] [67] [68] y la presentación de antígenos [69] [70] .

Las propiedades de los macrófagos de los pericitos forman la "segunda línea de defensa" del cerebro contra las moléculas neurotóxicas que han cruzado la barrera de las células endoteliales [71] . Por lo tanto, son una parte importante del sistema inmunológico del cerebro . La falta de actividad de los macrófagos de los pericitos puede convertirse en uno de los factores en el desarrollo de una serie de enfermedades autoinmunes . Existe evidencia de un papel mediado por los pericitos en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer [72] [73] .

Astrocitos

Los astrocitos son grandes células neurogliales de forma estrellada . Con sus procesos, recubren las paredes de los capilares cerebrales desde el lado del tejido cerebral. Al mismo tiempo, a pesar de que aproximadamente el 99 % de los vasos capilares están revestidos con terminaciones lamelares de sus prolongaciones celulares, los astrocitos no realizan una función de barrera directa [29] [74] . Los astrocitos interactúan estrechamente con las células endoteliales. Hay un constante intercambio de sustancias entre ellos [75] . Las células astrogliales inducen la aparición y formación de la BBB. Durante los experimentos sobre el trasplante de vasos cerebrales en órganos periféricos y viceversa: vasos periféricos en el tejido cerebral, la formación de BBB en vasos periféricos trasplantados en el cerebro (formación de uniones estrechas, reorganización de células endoteliales) y disociación de endotelial Se observaron células y la aparición de fenestraciones entre ellas durante el trasplante de vasos cerebrales [23] [76] . El efecto de los astrocitos sobre el fenotipo endotelial también se ha demostrado in vitro . En un cultivo celular que contenía astrocitos y endoteliocitos, se observó una disposición más densa del endotelio en comparación con su cultivo celular puro [77] .

Los astrocitos secretan una variedad de sustancias que afectan la permeabilidad endotelial [78] . Los endoteliocitos, a su vez, secretan el factor inhibidor de la leucemia (LIF), una citocina interleucina-6 , que influye en el proceso de diferenciación de los astrocitos [78] . La distancia desde las terminaciones lamelares de los procesos de los astrocitos hasta las células endoteliales y los pericitos es de solo 20 nm [31] [79] .

Las tareas principales de las células astrogliales son proporcionar nutrientes a las neuronas y mantener la concentración requerida de electrolitos en el espacio extracelular [78] [80] . Los astrocitos sintetizan la mayor parte del colesterol que necesitan las células cerebrales . El colesterol no cruza la BBB. Al mismo tiempo, el 25% del colesterol total del cuerpo se encuentra en el tejido cerebral. La mayor parte es parte de la mielina , que envuelve los procesos de los axones de las neuronas . Las alteraciones en los procesos de mielinización de las fibras nerviosas provocan el desarrollo de enfermedades desmielinizantes, en particular la esclerosis múltiple [81] .

Las terminaciones lamelares de los procesos de los astrocitos cubren sin apretar la membrana basal de la pared vascular del lado del cerebro con endoteliocitos y pericitos ubicados en ella. Debido a esto, es posible la difusión directa de diversas sustancias entre los endoteliocitos y el tejido cerebral [78] .

Las enfermedades en las que se produce un daño directo o indirecto de los astrocitos (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer , los astrocitomas ) se acompañan de un funcionamiento alterado de la BBB.

Áreas del cerebro sin BBB

La BBB está presente en los capilares de la mayoría de las áreas del cerebro, pero no en todas. El BBB está ausente en los órganos circunventriculares :

  1. El campo más posterior ( lat.  área postrema ) de la fosa romboidal (parte inferior del IV ventrículo ) se encuentra entre el triángulo del nervio vago ( lat.  trigonum nervi vagi ) con un funículo independiente bordeándolo ( lat.  funiculus separans ) y el tubérculo del núcleo delgado [82]
  2. Cuerpo pineal ( del latín  corpus pineale ) (sinónimo de epífisis)
  3. neurohipófisis
  4. Placa adherida ( lat.  lámina affixa ) - el remanente embrionario de la pared del telencéfalo , que cubre la superficie superior del tálamo . Medialmente, se vuelve más delgado, formando una placa contorneada: una cinta vascular ( latín  tenia choroidea ) [83]
  5. órgano subfornical
  6. cuerpo subcomisural

Esta característica histológica tiene su justificación. Por ejemplo, la neurohipófisis secreta en la sangre hormonas que no pueden pasar a través de la BHE, y las neuronas del suelo del IV ventrículo ( latín  area postrema ) detectan la presencia de sustancias tóxicas en la sangre y estimulan el centro del vómito [84] . La barrera protectora del tejido cerebral adyacente a estas formaciones es la acumulación de tanicitos . Son células epéndimas con uniones estrechas [85] .

Flujo sanguíneo cerebral

En promedio, la luz de un capilar de un vaso cerebral es de aproximadamente 40 μm [86] . Su mayor densidad se observó en la corteza cerebral  : de 300 a 800 capilares por 1 mm³ de tejido [23] .

La superficie total de las paredes de los vasos del cerebro es de 12 m². [87]  — 20 [88] Cada minuto, alrededor de 610 ml de sangre fluyen a través de la vasculatura del cerebro a una velocidad promedio de 1 mm/s, creando una presión en sus paredes de 15-35 mm Hg. Arte. [27] Atraviesa el lecho capilar del cerebro mucho más rápido (en promedio, en 5 segundos) que en otros órganos y tejidos (a modo de comparación, en el intestino , cuyo área de vasos alcanza los 180 m², el tiempo medio  de tránsito es igual a 40 horas [89] [90] , y en el hígado con 70 m2 - 30 segundos [91] [92] [93] .

Desarrollo

Hasta finales del siglo XX se creía que en el embrión y los recién nacidos la BHE no estaba completamente formada y, por tanto, no cumplía su función. La razón de esta opinión hasta ahora ampliamente sostenida son las deficiencias de los experimentos fisiológicos anteriores. Los experimentos consistieron en inyectar colorantes ligados a proteínas u otros marcadores en animales adultos y embriones. Los primeros experimentos de este tipo se llevaron a cabo en 1920 [94] . Los marcadores inyectados en embriones penetraron en el tejido cerebral y el líquido cefalorraquídeo , mientras que en animales adultos no lo hicieron. En el transcurso de estos experimentos, se cometieron una serie de errores metodológicos (uso de una cantidad excesiva de sustancia inyectada, aumento de la presión osmótica ), por lo que la pared vascular se dañó parcialmente y, en consecuencia, el marcador entró en el tejido cerebral [95]. [96] [97] . Cuando los experimentos se establecieron correctamente, no se observó el paso del marcador a través de la vasculatura [98] [99] [100] .

La sangre fetal contiene grandes cantidades de moléculas de sustancias tales como albúmina , α1-fetoproteína y transferrina , mientras que están ausentes en el espacio intercelular del tejido cerebral [101] . El transportador de glicoproteína P se ha encontrado en el endotelio embrionario [102] . Esto indica la presencia de la BBB en el período prenatal . En el curso del desarrollo del organismo, se produce una mayor mejora de la BHE [101] .

Para moléculas polarizadas pequeñas, como la inulina y la sacarosa , la permeabilidad de la BBB del embrión y del recién nacido es significativamente mayor que la de los adultos [103] [104] [105] . Se observó un efecto similar para los iones [106] . El transporte de aminoácidos e insulina a través de la BHE se acelera significativamente, aparentemente debido a la gran necesidad que tiene el cerebro en crecimiento [107] [108] [109] [110] .

Por otro lado, en el cerebro del embrión hay una barrera adicional , que está ausente en los adultos, en el límite entre el LCR y el tejido cerebral: las llamadas uniones de correa entre las células del epéndimo [111] . 

Evolución

En el curso de la evolución del tejido nervioso de los vertebrados , su volumen aumenta. Una masa cerebral más grande requiere un mejor suministro de nutrientes y la eliminación de materiales innecesarios y de desecho. Esto condujo al desarrollo de una densa red capilar en el tejido cerebral. La siguiente etapa de la evolución fue la aparición de una barrera protectora contra las sustancias tóxicas para las neuronas que circulan en la sangre: xenobióticos y toxinas [28] [112] .

Muchos invertebrados carecen del BBB. En ellos, el endotelio de los capilares del tejido nervioso no forma un revestimiento continuo de la pared vascular. En los invertebrados superiores ( insectos , crustáceos y cefalópodos [113]) , la barrera protectora entre las neuronas y la sangre está representada exclusivamente por tejido glial [114] . En este caso, estamos hablando de la barrera hematoencefálica glial [115] .

Todas las especies de vertebrados tienen una BBB, y en la mayoría de ellas está formada principalmente por células endoteliales de la pared vascular, unidas por uniones estrechas. Solo en los elasmobranquios (entre ellos tiburones y rayas ), así como en la familia de los esturiones, la BBB está formada por astrocitos perivasculares. De esto se deduce que, en el proceso de evolución, es probable que se amplíen las funciones de las células endoteliales de los vasos cerebrales, que asumen las funciones de barrera.

Las diferencias estructurales entre las barreras hematoencefálicas glial y endotelial son bastante grandes. La barrera endotelial tiene una serie de ventajas. Uno de ellos es una distinción estricta entre las funciones de las células endoteliales y las células astrogliales, que proporcionan la homeostasis del entorno extracelular de la sustancia cerebral [114] .

Barrera de hematolicor

Además de la barrera hematoencefálica, también existe la barrera hematolíquica, que separa el sistema nervioso central del torrente sanguíneo. Está formado por células epiteliales de unión estrecha que revisten el plexo coroideo de los ventrículos cerebrales [116] [117] . La barrera hematolíquica también desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis cerebral. A través de él, las vitaminas , los nucleótidos y la glucosa ingresan al líquido cefalorraquídeo desde la sangre al líquido cefalorraquídeo . La contribución global de la barrera hematolíquica a los procesos de intercambio entre el cerebro y la sangre es pequeña. La superficie total de la barrera hematolíquida de los plexos coroideos de los ventrículos del cerebro es aproximadamente 5000 veces menor que el área de la barrera hematoencefálica.

Además de las barreras hematoencefálicas y hematolíquicas en el cuerpo humano, existen barreras hematoplacentaria , hematotesticular , hematoglomerular , hematorretiniana , hematotímica y hematopulmonar .

Transporte de sustancias a través de la BBB

La barrera hematoencefálica no solo retiene y no permite que una cantidad de sustancias de la sangre ingresen a la sustancia cerebral, sino que también realiza la función opuesta: transporta las sustancias necesarias para el metabolismo del tejido cerebral. Las sustancias hidrofóbicas y los péptidos ingresan al cerebro con la ayuda de sistemas de transporte especiales o a través de los canales de la membrana celular. Para la mayoría de las demás sustancias, la difusión pasiva es posible [6] [36] .

Transporte intercelular

En los capilares de los órganos y tejidos periféricos, el transporte de sustancias se realiza principalmente a través de las fenestraciones de la pared vascular y los espacios intercelulares. Normalmente, no existen tales espacios entre las células endoteliales de los vasos cerebrales. En este sentido, los nutrientes penetran en el cerebro únicamente a través de la membrana celular [118] . El agua, el glicerol y la urea son ejemplos de esas pequeñas moléculas polarizadas que pueden difundirse libremente a través de las uniones estrechas entre las células endoteliales BHE [119] .

Difusión libre

La forma más simple de transporte a través de la BHE es la difusión libre (o pasiva). Puede llevarse a cabo tanto a través de las membranas celulares de los endoteliocitos como a través de estrechos contactos intercelulares. Para la difusión de sustancias, la fuerza motriz es la diferencia de concentraciones. La difusión de sustancias es proporcional al gradiente de concentración en el torrente sanguíneo y el tejido cerebral. No requiere gasto de energía celular [120] .

Los elementos estructurales lipofílicos de la membrana celular, así como los estrechos contactos intercelulares, reducen la cantidad de sustancias que pueden difundirse libremente a través de la BBB. La permeabilidad de la BBB depende directamente de la lipofilicidad de cada sustancia específica [121] .

La permeabilidad de la BBB también depende de la masa molar de la sustancia. Las moléculas con una masa de más de 500 g/mol no pueden difundirse a través de la BHE. Al mismo tiempo, el BBB no es una barrera mecánica que deja pasar libremente moléculas más pequeñas y no deja pasar las más grandes. El proceso de difusión celular es dinámico, siendo más fácil para sustancias con una masa molar de 200 g/mol que para sustancias con una masa molar de 450 g/mol [41] [122] . Cuanto más lipofílica y más pequeña es la sustancia, más fácilmente se difunde a través de la membrana celular [6] .

El biofísico alemán Hermann Treuble en 1971 planteó una hipótesis sobre el transporte de moléculas de baja masa a través de la membrana celular. Según ella, ingresan a la célula a través de pequeños espacios entre las cadenas de ácidos grasos de la doble capa de la membrana. Estos huecos son variables, su formación no requiere energía celular [123] [124] [125] [126] . La teoría de Trouble se probó espectroscópicamente en 1974 [127] [128] .

La predicción y el estudio de la permeabilidad de la BBB por una u otra sustancia puede realizarse tanto in vitro [36] [122] [129] [130] [131] como in silico [132] .

La lipofilicidad y el bajo peso molecular no garantizan la permeabilidad de la BBB para cada sustancia específica. Los compuestos de alto peso molecular (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, proteínas recombinantes y otros) son retenidos por la BBB [133] .

Permeabilidad tubular

Las sustancias polares pequeñas, como las moléculas de agua, difícilmente pueden difundirse a través de las secciones hidrofóbicas de la membrana celular del endoteliocito. A pesar de ello, se ha demostrado la alta permeabilidad de la BHE al agua [134] .

En la membrana celular del endoteliocito hay canales hidrofílicos especiales : aquaporos. En el endotelio vascular periférico, están formados por la proteína acuaporina-1 (AQP1), cuya expresión es inhibida por los astrocitos en las células vasculares cerebrales [135] . En la superficie de las membranas celulares de la red capilar del cerebro se encuentran principalmente acuaporina-4 (AQP4) y acuaporina-9 (AQP9) [136] .

A través de los acuaporos se produce la regulación del contenido de agua en la sustancia del cerebro. Permiten una rápida difusión de agua tanto en dirección al cerebro como en dirección al lecho vascular, dependiendo del gradiente osmótico de las concentraciones de electrolitos [137] . Para el glicerol , la urea y una serie de otras sustancias, se forman sus propios canales en la superficie de las membranas celulares: las acuagliceroporinas. En la BHE, están representados principalmente por la proteína acuaporina-9 (que también forma aquaporas) [138] .

El proceso de transporte de moléculas a través de canales especializados es más rápido que la transferencia activa con la ayuda de proteínas transportadoras especiales. Al mismo tiempo, varias sustancias biológicamente activas pueden activar o desactivar los canales de transporte ubicados en las membranas celulares [118] .

Difusión facilitada

La difusión facilitada es una forma especial de difusión a través de la membrana celular. Varias sustancias necesarias para el cerebro, como la glucosa y muchos aminoácidos, son polares y demasiado grandes para la difusión directa a través de la membrana celular. Para ellos, los sistemas de transporte especiales se encuentran en la superficie de las membranas celulares de los endoteliocitos. Por ejemplo, para la glucosa y el ácido ascórbico (vitamina C) [139] , este es el transportador GLUT-1. Su número en la superficie que mira hacia la cavidad del vaso es 4 veces mayor que en la superficie que mira hacia el cerebro.

Además de los transportadores de glucosa, en la superficie del endotelio hay muchas moléculas de proteína que realizan una función similar para otras sustancias. Por ejemplo, MCT-1 y MCT-2 son responsables del transporte de lactato , piruvato , ácido mevalónico , butiratos y acetatos . SLC7 transporta arginina , lisina y ornitina . En el genoma del ratón se han identificado 307 genes responsables de la síntesis de proteínas SLC responsables de la difusión facilitada a través de la membrana celular de diversas sustancias [140] .

Los transportadores pueden realizar la transferencia de sustancias en una o dos direcciones [141] . A diferencia del transporte activo, la difusión facilitada se dirige hacia el espacio (intracelular o extracelular) con menor concentración de una sustancia y no requiere gasto de energía celular.

Transporte activo

A diferencia del transporte pasivo, que no requiere gasto de energía, el transporte activo consiste en la transferencia de sustancias al espacio con una mayor concentración de la sustancia y requiere grandes gastos de energía celular obtenida de la descomposición de las moléculas de ATP [118] . Con el transporte activo de sustancias desde el torrente sanguíneo hasta el tejido cerebral, hablan de una afluencia de una sustancia ( influjo en inglés  ), en la dirección opuesta: un flujo de salida ( eflujo en inglés ).  

La BHE contiene transportadores activos de encefalina [142] [143] , hormona antidiurética [144] , [D-penicilamina2,D-penicilamina5]-encefalina (DPDPE) [145] .

El primer transportador BBB Efflux identificado [146] es la glicoproteína P, que está codificada por el gen MDR1 . [147] [148]

Posteriormente, la Proteína de Resistencia al Cáncer de Mama (BCRP) [150] [151] , perteneciente a la clase de transportadores ABC de la Proteína Relacionada con la Resistencia a Múltiples Fármacos (MRP1 ) [149] , ubicada predominantemente en la superficie que mira hacia la luz del vaso [152] [153] .

Algunos transportadores de salida y entrada son estereoselectivos, es decir, transfieren solo un determinado estereoisómero (enantiómero) de una sustancia en particular. Por ejemplo, el isómero D del ácido aspártico es un precursor del N-metil-D-aspartato (NMDA), que afecta la secreción de varias hormonas: hormona luteinizante , testosterona u oxitocina [154] . Los isómeros L de los ácidos aspártico y glutámico son aminoácidos estimulantes y su exceso es tóxico para el tejido cerebral [155] . Transportador de eflujo ASCT2 ( alanina - serina - cisteína - transportador) BBB lleva al torrente sanguíneo el isómero L del ácido aspártico, cuya acumulación tiene un efecto tóxico. El isómero D requerido para la formación de NMDA ingresa al cerebro con la ayuda de otras proteínas de transporte (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) [25] [156] [157] .

En el tejido epileptogénico, el endotelio y los astrocitos contienen más glicoproteína P en comparación con el tejido cerebral normal [158] [159] .

Los transportadores de aniones (OAT y OATP) también se encuentran en las membranas celulares de los endoteliocitos [160] [161] . Un gran número de transportadores de eflujo eliminan una serie de sustancias de los endoteliocitos al torrente sanguíneo [120] .

Para muchas moléculas, todavía no está claro si se excretan por transporte activo (con el costo de la energía celular) o por difusión facilitada [25] .

Transporte vesicular

Transcitosis mediada por receptores

La transcitosis mediada por receptores implica la transferencia de moléculas grandes. En la superficie de la célula frente a la luz del vaso, hay receptores especiales para el reconocimiento y unión de ciertas sustancias [23] . Después del contacto del receptor con la sustancia objetivo, se unen, una sección de la membrana se invagina en la cavidad celular y se forma una vesícula intracelular: una vesícula . Luego se mueve hacia la superficie de la célula endotelial frente al tejido nervioso, se fusiona con ella y libera las sustancias unidas. Así, la proteína de 75,2 kDa que consta de 679 aminoácidos [162] se transfiere al espacio extracelular del cerebro , lipoproteínas de baja densidad de las que se extraen el colesterol [130] [163] , la insulina [164] y otras hormonas peptídicas [23]. formado

Transcitosis mediada por absorción

Uno de los subtipos de transporte vesicular es la transcitosis mediada por absorción. Hay una "adherencia" de una serie de sustancias cargadas positivamente ( cationes ) a una membrana celular cargada negativamente, seguida de la formación de una vesícula vesicular y su transferencia a la superficie opuesta de la célula. Este tipo de transporte también se denomina catiónico. Es relativamente más rápida que la transcitosis mediada por receptor [165] [166] [167] [168] .

Estudio de permeabilidad

La aparición de un gran número de nuevas sustancias medicinales ha hecho que el estudio del grado de permeabilidad de la BBB para diversas sustancias sea extremadamente relevante. Esto se aplica no solo a aquellos fármacos que se utilizan en neurología y neurocirugía y cuya acción depende directamente de su capacidad para superar la BHE, sino también a los que se utilizan en otras áreas de la medicina [169] . Se utilizan varios métodos para estudiar la permeabilidad de la BBB. El clásico es realizar experimentos en organismos vivos ( in vivo ). Los nuevos avances en la ciencia han hecho posibles los experimentos en cultivos celulares ( in vitro ), así como la simulación del proceso en una computadora ( in silico ) [170] . Los resultados obtenidos en mamíferos ( in vivo ) se pueden utilizar para describir la permeabilidad de la BBB para una sustancia particular en humanos.

Fundamentos físicos

Para determinar la permeabilidad de la BHE, Rankine (1959) y Krone (1965) propusieron un modelo basado en el estudio de un capilar. A pesar de su simplificación, se acerca a la realidad [171] . Sobre la base de este modelo, se determina el valor de Krone-Rankine, que muestra qué parte de la sustancia, al pasar por el torrente sanguíneo del cerebro, penetrará en la BHE [172] . Cuando su valor es inferior a 0,2, la BBB es ligeramente permeable a la sustancia, a 0,2-0,8 es moderadamente permeable [171] .

Investigación in silico

La simulación del proceso usando una computadora se lleva a cabo en las primeras fases del estudio. El nivel de difusión libre se calcula teniendo en cuenta una serie de características de una sustancia: su lipofilicidad, masa molar, número de enlaces de hidrógeno , etc. [170]

Estudios in vitro

Se llevan a cabo experimentos in vitro para estudiar los procesos de transporte a nivel celular en capilares aislados [36] . Durante el experimento, los vasos sanguíneos se aíslan del animal de experimentación. La conservación de la actividad metabólica en ellos es obligatoria [173] . Luego se colocan entre soluciones con diferentes concentraciones de las sustancias estudiadas. Las moléculas se pueden etiquetar. El método permite determinar la permeabilidad de la BBB para una sustancia específica, así como los procesos de su transferencia [170] [174] [175] .

Estudios in vivo

Paul Ehrlich fue el primero en realizar estudios in vivo de la BHE. Los experimentos sobre la permeabilidad de ciertas sustancias a través de la BBB consisten en su introducción directa en el torrente sanguíneo y luego en la determinación del contenido en el tejido cerebral. Según Walter (F. Walter, 1929), las sustancias utilizadas para este fin deben cumplir los siguientes requisitos: distribuirse en la sangre y líquido cefalorraquídeo antes de ser liberados, no degradarse en el organismo y no unirse a proteínas; no deberían cambiar el estado de la BBB y dañar el cuerpo [19] . Sólo bajo estas condiciones es posible determinar la permeabilidad de la BBB para una sustancia particular in vivo .

Daño a la BBB

El daño a la BBB en humanos se observa en una serie de enfermedades. Su corrección se considera una estrategia terapéutica [176] .

Síndrome de deficiencia de proteína GLUT-1

El síndrome de deficiencia de proteína GLUT-1 (G93.4 según la clasificación internacional de enfermedades de la OMS [177] ) es una rara enfermedad hereditaria autosómica dominante en la que hay una violación de la síntesis de la proteína GLUT-1, que es responsable de la permeabilidad de la BBB para la glucosa y el ácido ascórbico . La enfermedad se manifiesta en la primera infancia. La falta de glucosa en el tejido cerebral provoca el desarrollo de microcefalia , trastornos psicomotores, ataxia y otros trastornos neurológicos [178] .

Malabsorción hereditaria de ácido fólico

La malabsorción hereditaria de ácido fólico (D52.8 según la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS [177] ) es una rara enfermedad hereditaria autosómica recesiva en la que hay una falta de síntesis de proteínas que asegura la permeabilidad de la BHE para el ácido fólico.

Enfermedad de Alzheimer

La violación del funcionamiento de BBB en la enfermedad de Alzheimer conduce a un aumento en la cantidad de amiloide β en el cerebro. Una disminución en la cantidad de líquido cefalorraquídeo conduce a un aumento en la concentración de sustancias neurotóxicas. La hipótesis neurovascular de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer sugiere que la acumulación de amiloide β también se asocia con un mal funcionamiento de los transportadores que median la transferencia de sustancias del cerebro a la sangre, por ejemplo, la glicoproteína P y la LRP1 . En los procesos inflamatorios aumenta la captación de β amiloide por parte de los pericitos , lo que conduce a su muerte. Además, en la enfermedad de Alzheimer, se reduce la eficiencia del transporte de insulina a través de la BBB, que desempeña un papel neuroprotector [176] .

Diabetes mellitus

La diabetes mellitus (E10-E14 según la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS [177] ) es una enfermedad en la que se producen una serie de cambios funcionales y estructurales en varios órganos y tejidos del cuerpo. También se observan cambios significativos en la BBB, que se manifiestan en la reorganización fisicoquímica de la membrana de las células endoteliales y las uniones estrechas entre ellas [179] .

Esclerosis múltiple

Ver también insuficiencia venosa cerebroespinal crónica

La esclerosis múltiple (G35 según la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS [177] ) es una enfermedad crónica progresiva del sistema nervioso, en la que predomina la lesión de la proteína mielina en el tejido cerebral.

Los vasos cerebrales de las personas sanas son impermeables a las células sanguíneas, incluidas las células inmunitarias. En pacientes con esclerosis múltiple, los linfocitos T activados migran al parénquima cerebral a través de la BBB, aumenta el nivel de citoquinas proinflamatorias: interferón γ, TNF-α, IL-1 y otros; Los linfocitos B se activan. Como resultado, comienzan a sintetizarse anticuerpos contra la proteína de mielina, lo que conduce a la formación de focos de desmielinización inflamatoria [180] .

Accidente cerebrovascular isquémico

El ictus isquémico (I63 según la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS [177] ) es un accidente cerebrovascular agudo causado por un suministro insuficiente de sangre al sistema nervioso central.

El accidente cerebrovascular isquémico conduce a la liberación de oxidantes, enzimas proteolíticas y citocinas en el tejido cerebral, lo que finalmente provoca el desarrollo de edema citotóxico y cambios en la permeabilidad de la BHE [181] . Como resultado, se desencadena el proceso de migración de los leucocitos a través del endotelio hacia el tejido cerebral, lo que, entre otras cosas, provoca daños en las células sanas del tejido nervioso [182] [183] ​​.

Infección bacteriana del sistema nervioso central

Solo unos pocos microorganismos patógenos que ingresan a la sangre pueden penetrar la BBB. Estos incluyen meningococos ( lat.  Neisseria meningitidis ), algunos tipos de estreptococos  , incluidos los neumococos ( lat.  Streptococcus pneumoniae ), Haemophilus influenzae ( lat.  Haemophilus influenzae ), listeria , E. coli ( lat.  Escherichia coli ) y muchos otros. Todos ellos pueden causar cambios inflamatorios tanto en el cerebro - encefalitis - como en sus membranas  - meningitis . El mecanismo exacto por el cual estos patógenos cruzan la BBB no se comprende completamente, pero se ha demostrado que los procesos inflamatorios influyen en este mecanismo [184] . Por lo tanto, la inflamación causada por Listeria puede hacer que la BBB se vuelva permeable a estas bacterias. Unido a los endoteliocitos de los capilares del cerebro, Listeria segrega una serie de lipopolisacáridos y toxinas , que a su vez actúan sobre la BHE, haciéndola permeable a los leucocitos. Los leucocitos que han penetrado en el tejido cerebral desencadenan un proceso inflamatorio, por lo que la BHE también permite el paso de bacterias [184] .

Los neumococos secretan una enzima del grupo de las hemolisinas, que forma poros en el endotelio, a través de los cuales penetra el agente bacteriano [185] .

Los meningococos y E. coli cruzan la BBB transendotelialmente [184] .

Los virus y el BBB

Además de las bacterias, algunos virus pueden penetrar la BBB en el tejido cerebral . Estos incluyen el citomegalovirus , el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [186] y el virus linfotrópico T humano (HTLV-1).

Tumores cerebrales

Los tumores intracerebrales del cerebro ( glioblastomas , metástasis cerebrales , etc.) secretan una serie de sustancias [184] que desintegran el trabajo de la BBB y alteran su permeabilidad selectiva. Tal daño a la barrera hematoencefálica alrededor del tumor puede causar edema cerebral vasogénico [187] .

Permeabilidad BBB para fármacos antibacterianos

El BBB es selectivamente permeable a varias sustancias medicinales , lo que se tiene en cuenta en medicina al prescribir medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Dichos fármacos deben penetrar en el tejido cerebral para dirigirse a las células. También es importante que en las enfermedades infecciosas e inflamatorias del sistema nervioso central, la permeabilidad de la BBB aumente, y aquellas sustancias para las que normalmente servía como una barrera infranqueable puedan atravesarla. Esto es especialmente cierto para los medicamentos antibacterianos.

Penetración de fármacos antibacterianos a través de la BHE [188]

Bueno Bueno para la inflamación Mal incluso con inflamación. no penetrar
isoniazida aztreonam gentamicina clindamicina
pefloxacina amikacina carbenicilina lincomicina
rifampicina amoxicilina macrólidos
cloranfenicol ampicilina norfloxacina
cotrimoxazol vancomicina Estreptomicina
Meropenem lomefloxacina
ofloxacina
Cefalosporinas de III-IV generación
Ciprofloxacino
levofloxacino

Véase también

Notas

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