Cáncer de pulmón

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Cáncer de pulmón

Radiografía de tórax que muestra un tumor en los pulmones
CIE-11 2C25
CIE-10 C 33 - C 34
MKB-10-KM C34.2 , C34.1 y C34.3
CIE-9 162
MKB-9-KM 162.3 [1] , 162.5 [1] , 162.8 [1] y 162.4 [1]
OMIM 211980 , 608935 , 612593 , 614210 y 612571
EnfermedadesDB 7616
Medline Plus 007194
Medicina electrónica medio/1333 medio  /1336 emergencia/335 radio/807 radio/405 radio/406
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El cáncer de pulmón ( cáncer broncogénico , carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón ) es una neoplasia maligna del pulmón que se origina a partir del tejido epitelial de los bronquios de varios calibres. Según el lugar de ocurrencia, se divide en central, periférica y masiva (mixta).

Epidemiología

El cáncer de pulmón es un grave problema médico y social, en los países desarrollados es el tumor maligno más común y es la causa más frecuente de muerte por patología oncológica. Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, anualmente se registran alrededor de 1 millón de nuevos casos de cáncer de pulmón en el mundo, y el 60% de los pacientes con cáncer mueren a consecuencia de esta enfermedad. [2]

En Rusia, el cáncer de pulmón también ocupa el primer lugar entre las enfermedades oncológicas y su participación en esta patología es del 12%, en el 15% de los casos, los pacientes con cáncer fallecidos fueron diagnosticados con cáncer de pulmón. Los hombres contraen cáncer de pulmón con mucha más frecuencia, cada cuarto tumor maligno en los hombres es cáncer de pulmón, en las mujeres, solo cada 12. En el año 2000, el cáncer de pulmón provocó la muerte del 32% de los hombres y del 7,2% de las mujeres que presentaban alguna neoplasia maligna. [2]

Etiología

Las principales causas de cualquier tipo de cáncer incluyen carcinógenos (por ejemplo, el humo del tabaco), la radiación ionizante y la infección viral . Su exposición provoca cambios acumulativos en el ADN del tejido de revestimiento de los bronquios pulmonares ( epitelio bronquial ). Cuanto más tejido dañado, mayor es el riesgo de desarrollar cáncer [3] .

Tabaquismo

El tabaquismo es, con diferencia, la principal causa de cáncer de pulmón [4] . En comparación con los no fumadores, los fumadores tienen una probabilidad 20 veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón [5] . El humo del cigarrillo contiene más de 60 carcinógenos conocidos , [6] incluidos los radioisótopos radón , nitrosamina y benzpireno . Además, se cree que la nicotina suprime el sistema inmunitario, lo que contribuye a la malignidad de los tejidos [7] . En los países desarrollados, casi el 90% de los cánceres de pulmón mortales son causados ​​por el tabaquismo [8] . Entre los hombres fumadores, el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón a lo largo de la vida es del 17,2 %, entre las mujeres fumadoras, del 11,6 %. Este riesgo es significativamente menor en los no fumadores: 1,3% en hombres y 1,4% en mujeres [9] .

Las mujeres que fuman y reciben terapia hormonal tienen un riesgo mucho mayor de morir de cáncer de pulmón. En un estudio de 2009, se demostró que las mujeres que tomaban hormonas tenían un 60 % más de probabilidades de morir de cáncer de pulmón que las mujeres que tomaban un placebo . Entre las mujeres que fumaban (fumadoras anteriores y actuales), el 3,4% de las que tomaron hormonas murieron de cáncer de pulmón en comparación con el 2,3% de las mujeres que tomaron placebo [10] .

Con la experiencia de fumar tabaco, aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón en una persona. Si una persona deja de fumar, esta probabilidad disminuye progresivamente a medida que se reparan los pulmones dañados y se eliminan gradualmente las partículas contaminantes [11] . Además, existe evidencia de que el cáncer de pulmón en los no fumadores tiene un mejor pronóstico que en los fumadores [12] y, por lo tanto, los pacientes que fuman en el momento del diagnóstico tienen una tasa de supervivencia más baja que aquellos que lo han dejado hace mucho tiempo [13] .

El tabaquismo pasivo (inhalación del humo del tabaco de otro fumador) es una de las causas del cáncer de pulmón en los no fumadores. Los estudios en los EE . UU . [14] , Europa [15] , el Reino Unido [16] y Australia [17] han mostrado un aumento significativo en el riesgo relativo entre las personas expuestas al humo de segunda mano. Estudios recientes han demostrado que el humo exhalado por un fumador es más peligroso que inhalarlo directamente de un cigarrillo [18] . 10-15% de los pacientes con cáncer de pulmón nunca han fumado [19] .

Radón

El radón  es un gas incoloro e inodoro que se forma durante la desintegración del radio radiactivo , que a su vez es un producto de la desintegración del uranio presente en la corteza terrestre . La radiación radiactiva puede dañar el material genético y causar mutaciones que a veces conducen al cáncer. La exposición al radón es la segunda causa de cáncer de pulmón en la población general, después del tabaquismo [20] con un aumento del riesgo del 8 % al 16 % por cada 100 Bq/m³ de aumento en la concentración de radón [21] . La concentración de radón en la atmósfera depende de la ubicación y la composición de las principales rocas del suelo y piedras. Por ejemplo, en áreas como Cornualles en el Reino Unido (donde hay granito disponible ), el radón es un gran problema y los edificios deben estar bien ventilados para reducir las concentraciones de radón.

Asbestosis

El asbesto puede causar varias enfermedades pulmonares, incluido el cáncer de pulmón. Existe un efecto de refuerzo mutuo entre el tabaquismo y la asbestosis en la aparición de cáncer de pulmón [22] . La asbestosis también puede causar cáncer de pleura , llamado mesotelioma (que debe diferenciarse del cáncer de pulmón).

Virus

Se sabe que los virus causan cáncer de pulmón en animales [23] [24] y la evidencia reciente sugiere la capacidad de causarlo en humanos. Dichos virus incluyen el virus del papiloma humano [25] , el virus JC [26] , el virus de los simios 40 (SV40), el virus BK y el citomegalovirus [27] . Estos virus pueden influir en el ciclo celular y suprimir la apoptosis , promoviendo la división celular descontrolada.

Partículas de polvo

La investigación realizada por la Sociedad Estadounidense del Cáncer ha encontrado un vínculo directo entre la exposición a partículas de polvo y el cáncer de pulmón. Por ejemplo, si la concentración de polvo en el aire aumenta solo un 1 %, el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón aumenta un 14 % [28] [29] . Además, se encontró que el tamaño de las partículas de polvo es importante, ya que las partículas ultrafinas pueden penetrar en las capas profundas del pulmón [30] .

Clasificación del cáncer de pulmón por estadios

Según la clasificación doméstica , el cáncer de pulmón se divide en las siguientes etapas:

Según la clasificación TNM , los tumores se definen por:

T - tumor primario:

N - ganglios linfáticos regionales

M - metástasis a distancia

G - gradación histopatológica

Clasificación histológica del cáncer de pulmón

La frecuencia de tipos histológicos de tumores malignos de pulmón [31]
tipo histológico Frecuencia (en %)
Cáncer de pulmón de células no pequeñas 80.4
Cáncer de pulmón de células pequeñas 16.8
Carcinoide [32] 0.8
sarcomas [33] 0.1
Tumor maligno no especificado del pulmón 1.9

Según la clasificación histológica , el cáncer de pulmón se divide en los siguientes tipos:

I. Cáncer de células escamosas (epidermoide)

II. cáncer de células pequeñas

tercero adenocarcinoma

IV. Cáncer de células grandes

V. Cáncer mixto

Las características histológicas del cáncer de pulmón son bastante arbitrarias, ya que el curso clínico puede variar mucho incluso para tumores con la misma estructura. El carcinoma de células escamosas diferenciadas de crecimiento más lento; El cáncer indiferenciado se caracteriza por un curso rápido con metástasis extensa. El cáncer de pulmón de células pequeñas es uno de los tumores más malignos. Se caracteriza por una historia corta, curso latente y rápido, metástasis temprana y mal pronóstico.

Metástasis

El cáncer de pulmón hace metástasis de tres formas: linfogénica, hematógena y de implantación.

El más característico es el primer camino: a los ganglios linfáticos pulmonares, broncopulmonares, bifurcados, traqueobronquiales, paratraqueales, paraesofágicos (paraesofágicos) adyacentes . En la primera etapa de la metástasis linfogénica, los ganglios linfáticos pulmonares se ven afectados en el sitio de división del bronquio lobular en segmentos. Además, el proceso se extiende a los ganglios linfáticos broncopulmonares a lo largo de los bronquios lobulares. En la tercera etapa, las metástasis ocurren en los ganglios linfáticos de la raíz a lo largo del bronquio principal y los vasos de la raíz del pulmón, los ganglios linfáticos traqueobronquiales superior e inferior y los ganglios linfáticos cerca de la pared inferior de la vena no apareada. En la cuarta etapa, los ganglios linfáticos paratraqueales, retrocavos, preaortocarotídeos, pericárdicos y paraesofágicos están involucrados en el proceso. En el quinto - ganglios linfáticos supraclaviculares.

La metástasis hematógena se une cuando el tumor crece en los vasos sanguíneos, en el hígado , los pulmones, los riñones , los huesos , el cerebro y las glándulas suprarrenales .

Con la germinación de la pleura , es posible la transferencia de células tumorales a lo largo de la pleura.

Cuadro clínico

Las manifestaciones clínicas del cáncer de pulmón dependen significativamente de la localización del nódulo tumoral primario.

Cáncer de pulmón central. Un tumor que se origina en la membrana mucosa de un bronquio grande se manifiesta bastante temprano. Con su crecimiento, irrita la mucosa bronquial, provoca una violación de la permeabilidad bronquial y la ventilación del segmento , lóbulo o pulmón completo en forma de hipoventilación y atelectasia . En el futuro, brotando los troncos nerviosos y la pleura, el tumor provoca dolor y alteración de la inervación del nervio correspondiente (diafragmático, recurrente o vago), así como un cuadro de afectación de la pleura en el proceso tumoral. La unión de metástasis conduce a la aparición de síntomas secundarios de los órganos y sistemas afectados.

Cuando el tumor crece en el bronquio, aparece tos, inicialmente seca, luego con esputo ligero, a veces con una mezcla de sangre. Hay hipoventilación del segmento pulmonar y luego su atelectasia. El esputo se vuelve purulento, que se acompaña de fiebre, malestar general, dificultad para respirar. Se une a la neumonía por cáncer, que es relativamente fácil de curar, pero a menudo recurre. La pleuresía cancerosa, acompañada de síndrome de dolor, puede unirse a la neumonía cancerosa.

Si al tumor le brota el nervio recurrente, se suma la ronquera por parálisis de los músculos vocales. El daño al nervio frénico causa parálisis del diafragma. La germinación del pericardio se manifiesta por dolor en la región del corazón.

La derrota del tumor o sus metástasis de la vena cava superior provoca una violación de la salida de sangre y linfa de la mitad superior del tronco, las extremidades superiores, la cabeza y el cuello. La cara del paciente se hincha, con un tinte cianótico, las venas se hinchan en el cuello, los brazos y el pecho.

Cáncer de pulmón periférico. Un tumor periférico en la etapa inicial es asintomático debido a la ausencia de terminaciones de dolor en el tejido pulmonar. En el futuro, el nódulo tumoral aumenta, los bronquios, la pleura y los órganos vecinos germinan; posteriormente, puede ocurrir desintegración y sangrado en el centro del tumor.

Con el cáncer de pulmón, se pueden observar los siguientes síntomas locales: tos, sangre con esputo , ronquera, síndrome de compresión tumoral de la vena cava superior y desplazamiento del mediastino, síntomas de germinación tumoral de órganos vecinos. Un cuadro clínico particularmente característico, por localización, es el cáncer de ápex pulmonar con síndrome de Pancoast .

Con la pleuresía cancerosa, se une el síndrome de exprimir el pulmón con exudado.

Los síntomas generales incluyen un deterioro general en el estado del cuerpo, característico del desarrollo de tumores malignos: intoxicación, dificultad para respirar, debilidad, pérdida de peso, fiebre. Para el cáncer de pulmón, también se agregan una violación del metabolismo del calcio, dermatitis y deformidad de los dedos como " baquetas ".

En estadios avanzados se suman síntomas de lesiones metastásicas de órganos vitales, procesos de decaimiento tumoral y del tejido pulmonar, obstrucción bronquial, atelectasias y sangrado pulmonar severo que se suman al crecimiento tumoral.

Diagnósticos

Examen clínico

Durante un examen clínico, se determinan los síntomas externos del desarrollo de cáncer de pulmón:

Diagnóstico por rayos X

El examen de rayos X es uno de los principales métodos para diagnosticar tumores pulmonares y permite detectarlo a tiempo en el 80% de los pacientes. La fluorografía se utiliza como método de detección , que generalmente se realiza durante los exámenes médicos preventivos. Si se detectan cambios ( nódulo pulmonar solitario , atelectasia , etc.) en un fluorograma o si hay indicaciones clínicas, se utilizan radiografías en dos proyecciones y tomografía computarizada . Además, la tomografía computarizada es el método más informativo para diagnosticar metástasis en otros órganos.

Broncoscopia

La broncoscopia le permite examinar visualmente la tráquea, los bronquios principales, lobulares, segmentarios, subsegmentarios y, en algunos casos, los bronquios del sexto, séptimo o más órdenes. En este caso, puede ver directamente el tumor y realizar su biopsia. La broncoscopia se considera obligatoria ante la sospecha de cáncer de pulmón.

Biopsia transtorácica

La biopsia por punción transtorácica se utiliza cuando otros métodos no son posibles (broncoscopia, cateterismo bronquial, análisis de esputo). Las indicaciones para su implementación son:

Con una punción transtorácica, se realiza una punción torácica, se toma una muestra directamente del tumor y se examinan las células al microscopio. Este método diagnóstico permite confirmar el diagnóstico en un número importante de pacientes (62-87% de los casos, dependiendo de la localización del tumor). La complicación más común (hasta en un 50%) de este procedimiento es el neumotórax cerrado, que requiere drenaje de la cavidad pleural.

Diagnóstico por ultrasonido

El examen de ultrasonido es un método efectivo para detectar el crecimiento de un tumor maligno en las estructuras de la pared, el oscurecimiento a gran escala del tejido pulmonar (debido a su compactación, derrame pleural, etc.) y, a través del tejido de un pulmón sin aire. es posible ver directamente el nódulo tumoral.

Dichos diagnósticos son seguros, simples y relativamente económicos. Permite determinar la lesión tumoral de los órganos mediastínicos: la vena cava superior, el pericardio y las cámaras del corazón, las arterias pulmonares derecha e izquierda, las venas pulmonares, la aorta, el esófago, la aurícula izquierda, así como el grado de aplicabilidad del tratamiento quirúrgico. del tumor

Estudios de laboratorio de biopsia

Determinación del tipo de tumor y estrategia de tratamiento

Para entender cómo las mutaciones afectan la terapia del cáncer de pulmón, es importante considerar cómo los médicos clasifican la enfermedad. El cáncer de pulmón generalmente se divide en dos grupos principales: de células pequeñas (SCLC) y de células no pequeñas (NSCLC). Este último representa del 85 al 90% de todos los casos [34] e incluye los siguientes tipos de tumores [35] :

  • adenocarcinoma  : se desarrolla a partir de células del epitelio glandular, por ejemplo, formando una membrana mucosa en el tracto respiratorio;
  • carcinoma de células escamosas - comienza en las células escamosas que cubren la superficie de las vías respiratorias, generalmente se encuentra en el centro del pulmón cerca de los bronquios ;
  • carcinoma de células grandes  : puede ocurrir en cualquier parte del pulmón, se disemina y crece más rápido que otros tipos; bajo el microscopio, sus células cancerosas aparecen grandes y redondas [35] .

El cáncer de células pequeñas, que se encuentra en alrededor del 10 al 15 % de los pacientes, comienza en las células neuroendocrinas del pulmón, que producen hormonas que controlan el flujo de aire y sangre en los pulmones. SCLC y NSCLC no forman el 100%, además de ellos, los tumores carcinoides , el sarcoma o el linfoma de pulmón son extremadamente raros [35] .

La cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, así como la inmunoterapia, generalmente se usan para cualquier tipo de cáncer de pulmón en la enfermedad en estadio I-III, así como la inmunoterapia, que también puede ser parte de la estrategia de tratamiento para algunos pacientes con CPCNP en estadio III inoperable. [36] .

En la enfermedad avanzada, incluidas aquellas con metástasis (etapa IV), o en caso de recaída después del tratamiento, se usa una terapia sistémica que combate las células malignas en todo el cuerpo (a diferencia de la cirugía puntual). En el caso del cáncer de pulmón de células pequeñas, puede ser quimioterapia o quimioinmunoterapia. La terapia sistémica para el NSCLC puede incluir inmunoterapia y fármacos dirigidos [37] .

En el proceso de estudio de la biología y la genética del cáncer de pulmón de células no pequeñas, los científicos se dieron cuenta de que esta enfermedad requiere diferentes enfoques de tratamiento según las características del tumor [38] . Se han encontrado mutaciones conductoras  : cambios en la secuencia de ADN que hacen que las células comunes muten en células cancerosas, crezcan y se diseminen por todo el cuerpo [39] . Según un estudio francés de 2016 en The Lancet , tales cambios genéticos se encuentran en aproximadamente el 50 % de todos los cánceres de pulmón, y el adenocarcinoma representa directamente el 64 % de ellos. Este descubrimiento puso en marcha el desarrollo de terapias dirigidas, medicamentos que se dirigen a mutaciones genéticas específicas. Posteriormente, esto condujo a la introducción de la terapia personal  : el tumor responde mejor a los fármacos seleccionados individualmente que a la quimioterapia estándar [40] [41] .

Las mutaciones conductoras más importantes y que se encuentran con más frecuencia en la práctica clínica son la mutación del EGFR ( receptor del factor de crecimiento epidérmico ) y la translocación de ALK ( quinasa del linfoma anaplásico ) ; además de ellas, existen causas más raras de desarrollo tumoral en el NSCLC metastásico y localmente avanzado (incluyendo etapa III). Las mutaciones se detectan mediante pruebas genéticas moleculares exhaustivas , después de lo cual es posible prescribir una terapia dirigida individual [42] . En Rusia, para el pronóstico y la elección de las tácticas de tratamiento, el Ministerio de Salud de la Federación Rusa en las pautas clínicas "Neoplasia maligna de bronquios y pulmón" de 2021 recomienda a los médicos realizar pruebas de mutaciones en EGFR, BRAF V600E, ALK y genes ROS1 [ 43] .

Pruebas moleculares

Es más probable que la presencia de mutaciones conductoras provoque cáncer a una edad más temprana y que también se desarrolle en no fumadores [44] [45] .

Mutación del gen EGFR

Esta mutación conductora se observa en aproximadamente el 20% de los adenocarcinomas de cáncer de pulmón de células no pequeñas en Rusia [46] . Son más frecuentes en no fumadores y también en mujeres. Y en las poblaciones asiáticas, la frecuencia de mutaciones de EGFR es mucho mayor y puede alcanzar el 62 % [47] .

EGFR  es el receptor del factor de crecimiento epidérmico . Un trastorno en sus genes desencadena la producción de una proteína especial en las células que las ayuda a crecer. La mutación se puede identificar mediante una muestra de plasma sanguíneo, material histológico o citológico . Por lo tanto, la agencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) del Ministerio de Salud aprobó las pruebas de ctDNA (biopsia líquida, la prueba no está registrada en Rusia) para identificar pacientes con una mutación EGFR positiva. Además, se pueden utilizar otras pruebas: la PCR específica de alelo , que analiza el ADN en busca de anomalías y la secuenciación de próxima generación (NGS) [ 48] .

Los fármacos con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR , que bloquean el receptor del factor de crecimiento epidérmico, mejoran significativamente el resultado del tratamiento en pacientes con NSCLC avanzado. Los medicamentos de primera generación incluyen erlotinib y gefitinib , mientras que la segunda generación incluye afatinib . Nuevos estudios muestran mejores resultados con el medicamento de tercera generación , osimertinib , razón por la cual el medicamento ahora está aprobado por la FDA como terapia de primera línea. Pero los inhibidores de la tirosina cinasa del primero y del segundo siguen siendo una alternativa aceptable [49] .

Translocación del gen ALK

Se recomienda la prueba de translocación del gen ALK para todos los pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Esta mutación ocurre en el 5-7% de los casos de NSCLC [50] [51] . Al mismo tiempo, la edad promedio de aparición de la enfermedad en este caso es de 52 años, que es menor que en el NSCLC sin mutaciones conductoras. Además de su corta edad, estos pacientes se distinguen por el hecho de que fuman poco o no fuman nada [52] .

Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) se expresa activamente durante el período embrionario , regulando el crecimiento y desarrollo de las células nerviosas. Para que funcione, debe unirse a un ligando de factor de crecimiento (medkin o pleiotrofina). Esto desencadena una cascada de reacciones intracelulares que conducen a la división y diferenciación celular . Tal trabajo se "apaga" incluso antes del nacimiento de un niño, pero en la edad adulta es posible la activación patológica del gen ALK . Originalmente es un protoncogén, ya que tiene potencial oncológico, y la mutación lo convierte en un oncogén. Muy a menudo, la activación de ALK es causada por un reordenamiento cromosómico ( translocación ) en el brazo corto del segundo cromosoma, que cambia la ubicación de los segmentos de ADN. El sitio que ha cambiado su ubicación en el ADN y ahora está adyacente al gen ALK (la mayoría de las veces es EML4) desencadena la expresión de este gen, seguida de la formación del receptor ALK patológico en un adulto. Tal receptor mutante no necesita unirse a un ligando para su activación, por lo tanto, trabaja constantemente e inicia los procesos de reproducción celular descontrolada, lo que lleva al desarrollo de una enfermedad oncológica [53] .

La translocación del gen ALK se determina a partir de muestras de tumor o plasma utilizando las siguientes opciones de prueba [54] [50] :

  • la hibridación fluorescente in situ (FISH) es la primera prueba clínica que se ha utilizado para detectar directamente las translocaciones que involucran al gen ALK ;
  • secuenciación de próxima generación (NGS): le permite evaluar simultáneamente varios biomarcadores tumorales, el método de diagnóstico preferido por los oncólogos estadounidenses;
  • inmunohistoquímica (IHC, IHC): el método más popular que le permite detectar una alta expresión del receptor patológico en el citoplasma de las células tumorales, la FDA aprobó la prueba Ventana ALK (D5F3) CDx para esto ;
  • La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) es muy sensible, permite trabajar con muestras que contienen un bajo número de células tumorales, pero es muy exigente con la calidad del ARN aislado de la muestra [50] [54] .

El cáncer de pulmón con translocación del gen ALK es sensible a los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) de ALK, a partir de los cuales se crean fármacos dirigidos para ayudar a combatir los tumores en las últimas etapas del cáncer de pulmón [55] . Estos fármacos incluyen alectinib (recomendado por la FDA y la EMA como tratamiento de primera línea, registrado en la Federación Rusa), crizotinib (el primer fármaco utilizado en la práctica clínica), ceritinib, así como brigatinib y lorlatinib [50] . Brigatinib no está registrado en Rusia para 2021 [56] , lorlatinib se registró en julio de 2021 como un inhibidor de la tirosina quinasa ALK de tercera generación. Un fármaco que está aprobado para su uso después del tratamiento con TKI de segunda generación (alectinib o ceritinib) o múltiples TKI ALK [57] .

Las metástasis cerebrales son una complicación frecuente en el cáncer de pulmón: alrededor del 16-20 % de todos los casos de la enfermedad, y con NSCLC ALK positivo, el riesgo de desarrollar metástasis en el sistema nervioso central durante el curso de la enfermedad aumenta a 50-60 % El tratamiento con alectinib es eficaz para combatir la metástasis cerebral [58] .

Translocación del gen ROS1

Esta mutación suele detectarse en jóvenes no fumadores con adenocarcinoma, y ​​la mayoría de las veces no es provocada por mutaciones de ALK y EGFR [59] . La translocación de ROS1 ocurre cuando el gen ROS1 se fusionacon otro gen, más a menudo con CD74 , que provoca el crecimiento descontrolado de las células tumorales. El reordenamiento en el gen ROS1 tiene aproximadamente el 1-2% de las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Tal mutación conductora puede detectarse usando métodos FISH y NGS [48] .

Los pacientes con translocación de ROS1 también son susceptibles a los fármacos inhibidores de la tirosina cinasa de ROS1 entrectinib y crizotinib. Ambos están aprobados por la FDA para pacientes con translocación de ROS1 como fármacos de primera línea y después de la quimioterapia [60] .

Translocación del gen RET

Translocación del gen RETse produce debido a la fusión de partes del ADN con otro gen, lo que conduce al crecimiento descontrolado, la división celular y el desarrollo de cáncer. Esta mutación se encuentra en el 1-2% de los adenocarcinomas en pacientes jóvenes o no fumadores. La mutación del controlador se puede diagnosticar mediante métodos FISH o NGS. La FDA ha aprobado pralsetinib y selpercatinib para el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC RET-positivo avanzado [61] [62] . También se han investigado otros agentes para RET en NSCLC: cabozantinib, sunitinib, vandetanib o alectinib [48] .

Mutación del gen BRAF

BRAF (serina/treonina proteína quinasa) es el nombre de un gen y una proteína. La proteína BRAF ayuda a controlar el crecimiento celular, y una mutación en el gen BRAF conduce a la creación de una proteína "anormal" que envía señales sin descanso a la célula y conduce a un crecimiento celular descontrolado. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 1-3% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, generalmente en fumadores empedernidos [63] . Al buscar una mutación de controlador, verifican su tipo específico: BRAF V600E. Se puede detectar por PCR o NGS. La combinación de dabrafenib y trametinib ha sido aprobada por la FDA como terapia [48] .

Mutación del gen HER2

HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2) es un receptor de señalización en la célula que le ayuda a recibir ciertos "mensajes" de otras células. La mutación del gen interrumpe la comunicación y también provoca el desarrollo descontrolado del tumor. Esta descomposición ocurre en alrededor del 1% al 3% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y resulta predominantemente en adenocarcinoma. Esto es más común entre los no fumadores, y la mayoría de los pacientes son mujeres. El cáncer de pulmón con mutación en HER2 a veces responde bien a los medicamentos dirigidos contra HER2, especialmente trastuzumab . En estudios, el tumor respondió positivamente al fármaco en el 44-62% de los casos [63] [48] .

Mutación del gen MET

En el gen METHay dos cambios que son críticos para la selección de la terapia:  amplificación (extensión de copias adicionales) y omisión del exón 14 (splicing incorrecto). MET es un receptor de crecimiento, por lo que la presencia de copias adicionales conduce a un aumento de las señales enviadas a las células cancerosas. La amplificación del gen MET se detecta en el 2-4% de los pacientes con NSCLC no tratado. En el 5-20% de los tumores causados ​​por mutación de EGFR, la amplificación de MET es la causa de la resistencia a los fármacos inhibidores de EGFR [48] .

La omisión del exón 14 en el gen MET ocurre en el 3% de los casos de adenocarcinomas de pulmón y es la causa del desarrollo de tipos relativamente raros de NSCLC asociados con sarcomas (hasta en el 20% de los casos). Una mutación que provoca la omisión de exón interfiere con el desarrollo normal de la célula: cuando ya no se necesita la proteína MET, otra proteína la escinde y la “expulsa” fuera de la célula; si el mecanismo se rompe, la MET permanece en la célula y envía demasiadas señales de crecimiento que pueden promover el desarrollo del cáncer.

Las mutaciones de omisión del exón 14 se detectan con mayor frecuencia mediante PCR o NGS [64] , mientras que la amplificación de MET se puede detectar mediante análisis FISH o también mediante pruebas de NGS. Para las mutaciones de omisión del exón 14, a los pacientes se les ofrece terapia con capmatinib o tepotinib [48] .

Fusión del gen NTRK

Si los genes NTRK se fusionan con otros genes en el tumor, esto puede hacer que se active el gen NTRK . Esto provoca un crecimiento celular descontrolado, lo que conduce al cáncer. En el cáncer de pulmón, tales fusiones son raras, menos del 1% de los casos, pero existen tratamientos efectivos para tales cambios genéticos [65] . La fusión de NTRK se puede detectar mediante la secuenciación de próxima generación (NGS). Y el entrectinib y el larotrectinib se usan como método específico para tratar el cáncer de pulmón con la fusión del gen NTRK (ambos medicamentos no están registrados en la Federación Rusa para 2021) [66] .

Pruebas para PD-L1

Cuando los resultados de la presencia de mutaciones EGFR y ALK son negativos y los pacientes no logran determinar la mutación conductora y seleccionar la terapia dirigida o individual, el médico debe verificar la expresión de la proteína PD-L1 (ligando de muerte celular programada), que está presente en el tumor y prescribir inmunoterapia para el resultado [67] [68] [34] . La expresión de PD-L1 se determina por inmunohistoquímica . Para las pruebas, se puede utilizar material quirúrgico o de biopsia de un tumor primario o metastásico, fijado en formalina e incluido en parafina [43] .

Tratamiento

Tratamiento quirúrgico

La intervención quirúrgica se divide en:

En una operación radical, se elimina todo el complejo tumoral: el foco primario, los ganglios linfáticos regionales, el tejido celular con vías de metástasis. Las operaciones que se realizan con más frecuencia son la lobectomía (extirpación de un lóbulo del pulmón), la bilobectomía solo del pulmón derecho (resección de dos lóbulos del pulmón), la pulmonectomía: extirpación de todo el pulmón. Pulmonectomía extendida y combinada: extirpación completa del pulmón con resección de los ganglios linfáticos de diferentes grupos y extirpación de los órganos vecinos que han crecido a través del tumor, respectivamente. En las etapas 1 y 2, se realiza una lobectomía. En el estadio 3A, generalmente se realiza una pulmonectomía. La radiación y la terapia con medicamentos se agregan a la operación condicionalmente radical. También se debe tener en cuenta que parte del tejido del tumor primario y las metástasis a veces no se pueden extirpar quirúrgicamente debido a la amenaza de sangrado o procesos de descomposición en las atelectasias.

Las contraindicaciones para la cirugía radical son:

  • irresecable: la diseminación del tumor a los tejidos y órganos vecinos, en los que es técnicamente imposible extirpar radicalmente el tumor.
  • inadecuado por la presencia de metástasis a distancia.
  • insuficiencia de las funciones de los sistemas cardiovascular y respiratorio
  • enfermedades descompensadas de los órganos internos

La extirpación quirúrgica del tumor suele ir acompañada de una extirpación amplia de la raíz, los ganglios linfáticos traqueobronquiales, el tejido y los ganglios linfáticos del mediastino, la resección de la pared torácica, el pericardio, el diafragma, la bifurcación de la tráquea, la aurícula, los vasos principales (aorta, vena cava superior), pared muscular del esófago y otros tejidos que han germinado por el tumor.

Radioterapia

El tratamiento con radiación del cáncer de pulmón se lleva a cabo en el período postoperatorio en el lecho del tumor y la ruta del flujo linfático regional. En caso de formas inoperables de cáncer, si el paciente rechaza el tratamiento quirúrgico o si existen contraindicaciones graves para la intervención quirúrgica, la radioterapia se puede realizar como un método de tratamiento independiente.

La radioterapia se utiliza tanto para el tratamiento radical como para el paliativo. Con el tratamiento de radiación radical, tanto el tumor en sí como las zonas de metástasis regionales, es decir, la raíz del pulmón, el mediastino y las zonas de flujo linfático regional, se exponen a la radiación con una dosis total de 50-70 Gy .

Recientemente, las posibilidades de la radioterapia se han ampliado con el uso de la radioterapia estereotáctica del cuerpo con sincronización con la respiración del paciente. Algunos aceleradores médicos modernos y CyberKnife tienen tales capacidades . Con este enfoque, la precisión alcanzable de la irradiación es de aproximadamente uno a tres milímetros, lo que hace posible administrar dosis de radiación de ablación al foco , pero no requiere acceso quirúrgico ni anestesia. Este método de irradiación tiene mayor demanda para las metástasis de un solo pulmón y para el cáncer de pulmón primario inoperable.

Quimioterapia

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la quimioterapia se realiza si existen contraindicaciones para el tratamiento quirúrgico y de radiación. En este caso, se prescriben los siguientes medicamentos: doxorrubicina , cisplatino , vincristina , etopósido , ciclofosfamida , metotrexato , bleomicina , nitrosourea , vinorelbina , paclitaxel , docetaxel , gemcitabina , carboplatino , vinorelbina , irinotecán , etc., utilizados en cursos a intervalos de 3 -4 semanas (hasta 6-7 cursos).

En el cáncer de pulmón de células pequeñas, la quimioterapia en combinación con radioterapia es el tratamiento más efectivo. Los medicamentos son los mismos que para el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Contraindicación de la quimioterapia RL: estado grave del paciente.

No se observa una disminución parcial en el tamaño del tumor primario y metástasis en todos los pacientes, la desaparición completa de una neoplasia maligna es rara. La quimioterapia para las metástasis a distancia no conduce a la curación (quimioterapia paliativa), solo reduce la gravedad de las manifestaciones de la enfermedad y aumenta ligeramente la esperanza de vida.

Los tratamientos para el cáncer de pulmón también incluyen :

Terapia dirigida

Anticuerpos monoclonales

Pembrolizumab  es un anticuerpo monoclonal que bloquea la interacción de los receptores PD-1 en los linfocitos T del sistema inmunitario y los ligandos PD-L1 y PD-L2 en una célula tumoral. Así, el fármaco reactiva la capacidad del sistema inmunitario del organismo para combatir una neoplasia maligna. [69] El pembrolizumab está en la Lista de Medicamentos Esenciales y Esenciales (EDL, por sus siglas en inglés) aprobada por el gobierno en 2018. El medicamento fue desarrollado por MSD y registrado por primera vez en Rusia en noviembre de 2016. Actualmente está aprobado para su uso en el país para tres indicaciones: para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico; también pacientes con CPNM metastásico, en quienes se confirma la expresión de PD-L1 por parte de las células tumorales y la progresión de la enfermedad se observa durante o después de la terapia con medicamentos de platino. [70] La monoterapia con pembrolizumab prolonga la supervivencia general en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que no han recibido tratamiento previo en comparación con la quimioterapia. [71] [72]

Agregar atezolizumab al pemetrexed de primera línea y la quimioterapia reduce el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes con NSCLC no escamoso , según el estudio de fase III IMpower132 . La reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad fue de aproximadamente un 40%. También hubo una mejora en la supervivencia global de 4,5 meses, pero aún no se ha alcanzado la significación estadística. IMpower132 es un ensayo aleatorizado abierto que evalúa la eficacia y la seguridad de la combinación de atezolizumab con quimioterapia ( cisplatino o carboplatino y pemetrexed) frente a quimioterapia sin atezolizumab en pacientes con CPNM sin quimioterapia previa. El estudio incluyó a 568 personas. [73]

En 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos ( FDA ) de EE. UU. aprobó un fármaco ( durvalumab ) para reducir el riesgo de progresión del cáncer en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 3 inoperable cuya enfermedad progresa después de la quimioterapia. y radioterapia. Durvalumab es capaz de suprimir el ligando 1 de muerte programada (PDL1) y estimular el sistema inmunitario. Fue registrado previamente por la FDA para su uso en pacientes con cáncer de vejiga . En el ensayo clínico PACIFIC de 173 pacientes, durvalumab aumentó la supervivencia libre de progresión a 16,8 meses en comparación con el placebo (frente a 5,6 meses en el grupo de placebo). La tasa de respuesta objetiva para durvalumab y placebo fue del 28,4 % y el 16,0 %, respectivamente. [74]

Otros anticuerpos monoclonales: ipilimumab , nivolumab , ramucirumab , necitumumab , amivantamab .

Cuidados paliativos

El tratamiento paliativo del cáncer de pulmón se utiliza cuando las posibilidades del tratamiento anticancerígeno son limitadas o están agotadas. Dicho tratamiento tiene como objetivo mejorar la calidad de vida (reduciendo la gravedad de los síntomas) y aumentar la esperanza de vida de los pacientes terminales e incluye:

  • anestesia
  • terapia de oxigeno
  • terapia sintomática
  • ayuda psicologica
  • transfusión de sangre
  • lucha contra la anemia
  • desintoxicación
  • radioterapia paliativa
  • quimioterapia paliativa
  • cirugía paliativa ( traqueotomía , gastrostomía , enterostomía , nefrostomía , etc.)

Los cuidados paliativos para el cáncer de pulmón se utilizan para combatir la dificultad para respirar, la tos, la hemoptisis y el dolor. Se tratan la neumonía y la neumonitis asociadas con el proceso tumoral, que ocurren durante la radiación y la quimioterapia.

Los métodos de tratamiento paliativo son en gran parte individuales y dependen de la condición del paciente.

Pronóstico

En el caso del cáncer de pulmón incurable, el 87% de los pacientes mueren dentro de los 2 años posteriores a la fecha del diagnóstico. Cuando se usa el método quirúrgico, se puede lograr una tasa de supervivencia del 30% de los pacientes dentro de los 5 años. La detección temprana de un tumor aumenta las posibilidades de curación: en la etapa T 1 N 0 M 0 , alcanza el 80%. La cirugía conjunta, la radiación y el tratamiento farmacológico pueden aumentar la tasa de supervivencia a 5 años en otro 40 %. La presencia de metástasis empeora significativamente el pronóstico. En 2020, la tasa de mortalidad en todo el mundo fue del 81,39 % (para 2 206 771 casos, 1 796 144 muertes) [75] .

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Enlaces

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