MiARN

Los microARN ( del inglés  microRNA, miRNA ) son pequeñas moléculas de ARN no codificantes de 18 a 25 nucleótidos de largo (en promedio 22) que se encuentran en plantas , animales y algunos virus que están involucrados en la regulación transcripcional y postranscripcional de la expresión génica por interferencia de ARN . [1] [2] [3] . Además de intracelular, se encontró microARN extracelular (circulante) [4] .

Los microARN están codificados por el ADN nuclear de plantas y animales y por el ADN viral de algunos virus que contienen ADN. Los microARN están involucrados en la supresión de la actividad génica: se emparejan de manera complementaria con regiones de ARNm e inhiben su traducción . Además, los complejos de microARN-ARNm a menudo son escindidos rápidamente por la célula . Este es un ejemplo de degradación dirigida, ya que la formación de estos complejos se basa en la complementariedad de dos moléculas de ARN [5] [6] . También hay datos que indican la posibilidad de interacción directa del microARN con el ADN en el proceso de metilación del ADN dependiente del ARN , que es uno de los mecanismos clave de la represión génica , la exclusión alélica y la prevención de la actividad del transposón [7] .

Para 2014, se conocen más de 1800 miARN humanos [8] [9] . Sin embargo, esta cifra puede aumentar significativamente con la mejora de los métodos de búsqueda. Diferentes células y tejidos sintetizan diferentes conjuntos de miARN, por lo que su estudio puede conducir al descubrimiento de nuevas moléculas [10] . Según diversas estimaciones, los objetivos de microARN son del 30 al 60% de los genes humanos que codifican proteínas [11] [12] .

Los microARN están altamente conservados entre los eucariotas , y se cree que los miARN representan un componente vital y evolutivamente antiguo del sistema de regulación de la expresión génica [13] [14] [15] [16] [17] . Aunque los componentes principales del ciclo de vida de los microARN son los mismos en plantas y animales, el conjunto de microARN en estos dos reinos ha evolucionado de manera independiente, con diferentes patrones de funcionamiento [18] . Los microARN de plantas se caracterizan por una coincidencia completa o casi completa con sus ARNm objetivo, e inducen la represión génica al desencadenar la degradación de las transcripciones objetivo [19] [20] . La unión de los microARN a los transcritos puede llevarse a cabo tanto en la región codificante como en la no codificante [20] . Los miRNA animales, por el contrario, son capaces de reconocer el mRNA deseado por al menos 6–8 nucleótidos en su extremo 5' [11] [21] . Puede que no haya una correspondencia uno a uno entre un microARN y su ARNm objetivo: un microARN puede tener varios ARNm objetivo y un ARNm puede tener varios microARN correspondientes [22] [23] .

Los primeros miARN se describieron a principios de la década de 1990 [24] , sin embargo, como una clase separada de moléculas reguladoras biológicas con funciones específicas, comenzaron a considerarse solo a principios de la década de 2000. Desde entonces, se han establecido numerosas funciones de los miRNAs en la regulación negativa (degradación o aislamiento transcripcional, supresión de la traducción) y su posible implicación en mecanismos de regulación positiva (activación de la transcripción y traducción). Dado que los microARN participan en la regulación de la expresión génica, participan en la mayoría de los procesos biológicos [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] . Diferentes células y tejidos tienen diferentes conjuntos de miRNAs [32] .

Se han demostrado anomalías en la expresión de miARN en muchos estados patológicos. También se están explorando las posibilidades de la terapia con miARN [33] [34] [35] [36] .

La estimación del número total de ARNm únicos que son objetivos de un miARN típico varía según el método utilizado para la evaluación [37] . Según estimaciones de 2004, solo 7 ARNm pueden ser objetivos de un microARN típico; las estimaciones posteriores fueron más altas [38] . Se ha establecido que cada miARN en vertebrados tiene, en promedio, aproximadamente 200 transcritos objetivo [39] . También se sabe que un miARN puede suprimir la formación de cientos de proteínas [40] [41] , sin embargo, dicha represión es relativamente moderada (disminución de menos de 2 veces en la expresión).

Historia

Los microARN fueron descubiertos en 1993 por Victor Embros , Rosalind Lee y Rhoda Feinbraum mientras estudiaban el gen lin-14 involucrado en el desarrollo del nematodo Caenorhabditis elegans [24] . Descubrieron que la cantidad de proteína LIN-14 estaba regulada por un producto de ARN corto del gen lin-4 . El precursor de 61 nt transcrito del gen lin-4 maduró en una molécula de ARN de 22 nt. Esta molécula corta de ARN contenía secuencias parcialmente complementarias a algunas secuencias en la región 3' no traducida (3'-UTR) del ARNm transcrito a partir de lin-14 . La complementariedad resultó ser una condición necesaria y suficiente para suprimir la traducción del ARNm de lin-14 en la proteína LIN-14. Así, el lin-4 small RNA fue el primer miRNA descubierto, aunque en ese momento se creía que la presencia de tales RNA era una característica del nematodo. Fue solo en 2000 que se describió un segundo miARN, let-7, que suprimió la expresión de lin-41 , lin-14 , lin-28 , lin-42 y daf-12 durante las etapas de transición en el desarrollo de Caenorhabditis elegans. . Posteriormente, se demostró que let-7 se conserva en muchas especies [42] [43] , lo que indica una distribución más amplia de este fenómeno.

El descubrimiento de let-7 fue seguido por una intensa investigación sobre una nueva clase de pequeños ARN no codificantes, los miARN. Hasta la fecha, se han descrito miles de microARN de humanos y otras especies, se han desarrollado varios métodos para su estudio y se han creado bases de datos en línea de secuencias de miARN (por ejemplo, miRBase ) [44] .

Nomenclatura

De acuerdo con las reglas de nomenclatura generalmente aceptadas, los nombres se asignan a los microARN identificados y confirmados experimentalmente antes de la publicación de su descubrimiento [45] [46] . El prefijo "mir" está separado por un guión, seguido de un número que indica el orden de los nombres. Por ejemplo, mir-122 fue descubierto y nombrado antes que mir-456. El prefijo "mir-" se utiliza para referirse al pre-miARN, "MIR-" al gen que codifica el microARN y "miR-" a la forma madura. Se asigna una letra minúscula adicional al nombre de los miARN con secuencias que difieren en uno o dos nucleótidos. Por lo tanto, miR-123a está estrechamente relacionado con miR-123b. Los pre-miARN que dan lugar a microARN 100 % idénticos, pero que están localizados en diferentes lugares del genoma, tienen un dígito adicional en el nombre, separado por un guión. Por ejemplo, los pre-miARN hsa-mir-194-1 y hsa-mir-194-2 dan lugar a miARN idénticos (hsa-miR-194), pero están ubicados en diferentes regiones del genoma. La especie de la que se aisló el microARN se indica en el nombre mediante un prefijo de tres letras, por ejemplo, humano hsa-miR-123 ( Homo sapiens ) y remo-miR-123 de oveja ( Ovis aries ). Para los microARN virales, a menudo se usa el prefijo "v-", y para los microARN de Drosophila, a menudo se usa "d". Cuando se forman dos microARN maduros a partir de dos extremos diferentes del pre-miARN original, se les agrega el sufijo -3p o -5p. En el pasado, también se usaban las designaciones "s" (sentido) y "as" ( antisentido ). Cuando se conoce el nivel de expresión relativo de dos miARN que comparten un precursor común, el miARN que se expresa a un nivel más bajo que el miARN del extremo opuesto de la horquilla se marca con un asterisco. Por lo tanto, miR-123 y miR-123* tienen un pre-miARN en horquilla inicial común , pero se encuentra más miR-123 en la célula, es decir, su nivel de expresión es mayor [47] .

Educación

La mayoría de los genes de miARN descritos son intergénicos u orientados en sentido antisentido con respecto a los genes vecinos, por lo que se supone que se transcriben como unidades independientes [48] [48] [49] [50] [51] . Sin embargo, en algunos casos el miARN se transcribe junto con su gen diana, lo que hace posible su regulación conjunta [52] . Alrededor del 40% de los miARN están codificados por genes ubicados en intrones y genes que no codifican proteínas y, en algunos casos, incluso en exones de genes largos que no codifican proteínas [53] . En este caso, por regla general, aunque no siempre, los genes de miARN se localizan en la orientación sentido [54] [55] y, por tanto, se regulan junto con los genes diana [53] [56] [57] . Otros genes de microARN comparten un promotor común , con un 42-48% de todos los microARN formados a partir de unidades policistrónicas que contienen muchos bucles separados, a partir de los cuales se procesa aún más el microARN maduro [49] [58] . Sin embargo, los miARN resultantes no serán necesariamente homólogos en estructura y función.

En los promotores de genes de miARN, se demostró la presencia de motivos similares a los motivos en los promotores de otros genes leídos por la ARN polimerasa II , a saber, genes codificadores de proteínas [49] [59] . La plantilla de ADN no es el único factor que determina la estructura primaria del microARN resultante: la edición de ARN ( IsomiR ) se muestra para el 6% de los microARN, es decir, la modificación específica del sitio del ARN, que permite obtener diferentes productos de ARN a partir del misma plantilla de ADN. Esto permite aumentar la diversidad y posibilidades de miRNAs obtenidos a partir de un solo gen.

Transcripción

Los genes de microARN generalmente se transcriben mediante la ARN polimerasa II [49] [59] . La polimerasa a menudo se une a un promotor adyacente a la secuencia de codificación de ADN (un fragmento de ARN leído de esta secuencia se convertirá en una horquilla en el pre-miARN). El transcrito resultante se tapa , se poliadenila [49] [54] y se empalma . La transcripción de miARN animal comienza con la formación de un fragmento de ~80 nucleótidos de largo, que forma parte de una de las ramas de la horquilla, que, a su vez, es parte de un precursor de microARN de varios cientos de nucleótidos de largo, llamado miARN primario (pri-miARN) [ 49] [54] . Si la horquilla formada inicialmente se encuentra en la 3'-UTR, la transcripción resultante puede actuar tanto como pre-miARN como como ARNm [54] . Algunos miARN son transcriptos por la ARN polimerasa III . Esto es especialmente cierto para aquellos microARN cuyos genes están bajo repeticiones Alu , genes de ARNt y repeticiones dispersas en mamíferos ( repetición intercalada amplia de mamíferos (MWIR) ) [60] . 

Procesamiento nuclear

Un pri-miARN puede contener de uno a seis precursores de miARN (pre-miARN). Estas estructuras de horquilla constan de 70 nucleótidos cada una. El ARN de doble cadena en horquillas es reconocido por proteínas nucleares: DiGeorge Syndrome Critical Region 8 en vertebrados (DGCR8, llamado así por el síndrome de DiGeorge ) o Pasha en invertebrados . DGCR8 funciona en un complejo con Drosha  , una proteína de corte de ARN, formando el llamado "microprocesador" [61] . En este complejo, DGCR8 orienta el dominio catalítico de la RNasa III , que forma parte de Drosha, de tal forma que "corta" horquillas de pri-microRNA, cortando el ARN a una distancia de 11 nucleótidos de la base de la horquilla. El producto resultante tiene dos salientes de nucleótidos en el extremo 3', tiene un grupo hidroxilo en 3' y un grupo fosfato en 5' . Este producto a menudo se denomina pre-miARN (precursor de miARN).

Los pre-microARN que se empalman a partir de intrones y no pasan por el "microprocesador" se denominan mirtrones . Anteriormente se pensaba que los mirtrones solo se encontraban en Drosophila y Caenorhabditis elegans , pero ahora también se han encontrado en mamíferos [62] .

Presumiblemente, el 16 % de los pre-miARN se someten a la edición del ARN nuclear [63] [64] [65] . En el caso más común, una enzima conocida como adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN (ADAR) cataliza la desaminación hidrolítica de la adenosina (A) a inosina (I). La edición de ARN puede detener el procesamiento nuclear (por ejemplo, sucede en el caso de pri-miR-142, que es destruido por la RNasa Tudor-SN después de la edición) y afectar los eventos posteriores, incluido el procesamiento de microARN citoplasmático, así como cambiar el ARNm objetivo. del miARN procesado (por ejemplo, en el caso del miR-376, que funciona en el sistema nervioso central ) [63] .

Exportación nuclear

Los pre-miARN se exportan desde el núcleo a través del transportador nucleocitoplasmático, la proteína Exportina-5 . Esta proteína, que es miembro de la familia de las carioferinas , reconoce dos nucleótidos “sobresalientes” en el extremo 3' del pre-miARN, que aparecieron, como se escribió anteriormente, al cortar el pri-miARN. El transporte al citoplasma mediado por Exportin-5 ocurre con el gasto de energía GTP , con la participación de la proteína de unión a GTP Ran [66] .

Procesamiento citoplasmático

En el citoplasma, el pre-miARN es escindido por la enzima Dicer , que contiene el centro catalítico RNasa III [67] . Esta endoribonucleasa interactúa con el extremo 3' de la horquilla y corta un bucle que conecta los extremos 3' y 5' de la horquilla. Como resultado, se forma un dúplex (miARN:miARN*), que consta de dos cadenas de microARN, cada una de 22 nucleótidos de largo [67] . La procesividad de Dicer se ve afectada por la longitud de la horquilla y el bucle, y la imperfección de la unión de la cadena en el dúplex miRNA:miRNA* contribuye a su separación [67] [68] . Aunque cada una de las cadenas dúplex puede actuar potencialmente como un miARN funcional, solo una de ellas entrará posteriormente en el complejo de apagado del gen inducido por ARN ( complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) ), en el que interactúan el microARN y su ARNm diana . 

Educación en plantas

La biogénesis de microARN en plantas difiere de la de los animales, principalmente en las etapas de procesamiento y exportación nuclear. Si en los animales el corte se realiza mediante dos enzimas diferentes y en diferentes lugares de la célula, dentro y fuera del núcleo, en las plantas ambos cortes se realizan mediante la misma enzima, homóloga a Dicer de animales - Dicer-like1 (DL1 ). DL1 funciona solo dentro del núcleo de la célula vegetal , lo que sugiere que ambas reacciones tienen lugar en el núcleo. En las plantas, antes de que los dúplex miARN:miARN* sean transportados fuera del núcleo, sus nucleótidos sobresalientes en el extremo 3' son metilados por una ARN metiltransferasa llamada Hua-Enhancer1 (HEN1). El dúplex se transporta desde el núcleo hasta el citoplasma por la proteína Hasty (HST), un homólogo de Exportin-5, donde el dúplex se degrada y el microARN maduro se incorpora a RISC [69] .

Complejo de bloqueo de genes inducido por ARN

El microARN maduro es parte del complejo de apagado de genes inducido por ARN activo (RISC), que también incluye Dicer y muchas otras proteínas [70] . RISC también se conoce como complejo miARN-ribonucleoproteína (microRNP, microRNP) [71] , y el miARN que contiene RISC a veces se denomina miRISC.

El procesamiento de pre-miARN por parte de Dicer probablemente esté asociado con la ruptura del dúplex. Solo se incluye una hebra del dúplex en miRISC, elegida sobre la base de su inestabilidad termodinámica y emparejamiento de bases más débil en comparación con la otra hebra [72] [73] [74] . La elección de la cadena también puede verse influida por la presencia de una horquilla [75] . El circuito incluido en miRISC se denomina "guía". La otra cadena, llamada cadena de "pasajeros", tiene menos energía en el estado estable (indicado por *) y normalmente se degrada. En algunos casos, ambas cadenas del dúplex se convierten en miARN funcionales y actúan sobre diferentes tipos de ARNm [76] . El microARN incluido en RISC desempeña el papel de una plantilla que reconoce una determinada secuencia en el ARNm objetivo.

Las proteínas de la familia Argonaute (Ago) juegan un papel central en el funcionamiento de RISC . Estas proteínas son necesarias para la desactivación del ARNm inducida por miARN y tienen dos sitios de unión de microARN conservados: el dominio PAZ , que interactúa con el sitio en el extremo 3' del microARN, y el dominio PIWI, que se asemeja estructuralmente a la ribonucleasa H y se une al extremo 5' del miARN. Juntos, se unen al miARN maduro y lo orientan adecuadamente para la interacción con el ARNm objetivo. Algunas proteínas de la familia Argonaute, como la Ago2 humana, escinden directamente la transcripción diana. Las proteínas de esta familia también pueden reclutar proteínas adicionales para reprimir la traducción [77] . El genoma humano codifica 8 proteínas de la familia Argonaute, clasificadas según secuencias de aminoácidos en 2 grupos: AGO (4 proteínas expresadas en todas las células de mamíferos, en humanos se denominan E1F2C/hAgo) y PIWI (que se encuentran en células de la línea germinal y células hematopoyéticas) [71] [77] .

Los componentes adicionales de RISC son las siguientes proteínas: TRBP (proteína que se une al ARN TAR transactivante del virus del VIH ) [78] , PACT (proteína activadora de interferón inducida por proteína quinasa ), complejo SMN, FMRP, Tudor-SN, ADN putativo helicasa MOV10, TNRC6B [66 ] [79] [80] .

El apagado del gen se puede lograr degradando el ARNm o impidiendo su traducción. Por lo tanto, miR16 contiene una secuencia complementaria al elemento rico en AU presente en la 3'UTR de muchos ARNm inestables, como TNF-α o GM-CSF. Si el miARN es completamente complementario al ARNm objetivo, Ago2 puede cortar el ARNm y conducir a su degradación directa. Si no hay una complementariedad completa, entonces el cierre se logra impidiendo la traducción [25] .

Estabilidad de microARN

La regulación de la estabilidad del microARN es necesaria para cambios rápidos en la expresión de genes que codifican microARN. Durante la maduración del microARN en el citoplasma, las proteínas Argonaute estabilizan la hebra guía, mientras que la hebra “pasajero” se destruye en la mayoría de los casos. Al mismo tiempo, Argonaute estabiliza los miARN con un mayor número de dianas durante más tiempo, contribuyendo así a la degradación de los miARN que no tienen dianas [81] .

La degradación de miARN en Caenorhabditis elegans está mediada por la exoribonucleasa 5'→3' XRN2 [ , también conocida como Rat1p [82] . En las plantas, las proteínas SDN ( nucleasas que degradan el ARN pequeño  ) degradan los microARN en la dirección opuesta (3'→5'). También se han identificado genes homólogos a genes SDN de plantas en genomas animales, pero aún no se han descrito sus funciones [81] .  

Algunas modificaciones de microARN afectan su estabilidad. Como se ha demostrado en la planta Arabidopsis thaliana , en las plantas, los miARN maduros se estabilizan mediante la adición de grupos metilo en el extremo 3'. Los grupos metilo unidos al miARN por un enlace 2'-O evitan la adición de residuos de uridina fosfato (U) por parte de la uridil transferasa , y esta modificación está asociada con la degradación del microARN. Sin embargo, la uridinilación puede proteger a la inversa a algunos miARN; las consecuencias de tales modificaciones aún no están del todo claras. También se conoce la urinilación de microARN en animales. Tanto los microARN de plantas como los de animales se pueden alterar agregando unidades de nucleótido de adenosina (A) al extremo 3' del microARN. Un fosfato de adenosina adicional unido al extremo del miR-122 de mamíferos (un microARN abundante en el hígado juega un papel importante en el desarrollo de la hepatitis C ) estabiliza la molécula; además, se sabe que los miARN de plantas con un nucleótido de adenosina adicional al final son menos propensos a la degradación [81] .

Funciones

Como se mencionó anteriormente, los miARN juegan un papel importante en la regulación de la expresión génica. Los microARN son complementarios a un fragmento específico de uno o más ARNm, mientras que los microARN animales suelen ser complementarios a la 3'-UTR, mientras que los microARN vegetales suelen ser complementarios a la parte codificante del ARNm [83] . El apareamiento de bases completo o casi completo entre el miARN y el ARNm objetivo desencadena la degradación del objetivo [84] . Esto sucede en las plantas [85] ; en los animales, el microARN no interactúa de manera complementaria con todo el ARNm, como en las plantas, sino solo con una parte de él; en cambio, la correspondencia exacta es necesaria solo en una pequeña área del 2º al 7º nucleótido (la llamada "región semilla" de microARN [11] [ 21] ) [86] . Los miARN animales, además de activar la escisión del transcrito diana, en muchos casos bloquean la traducción [87] (este fenómeno también se conoce en las plantas, pero en ellas es mucho menos frecuente [85] ). Los microARN que son parcialmente complementarios a sus dianas también pueden activar la deadenilación del ARNm , lo que reduce la vida útil de la diana [88] . Ahora se ha establecido que el microARN causa la degradación del ARNm objetivo, pero el mecanismo de represión de la traducción (ya sea que se lleve a cabo solo a través de la destrucción del ARNm, solo a través de la supresión de la traducción por factores especiales o una combinación de ambos mecanismos) se discute activamente. Estudios recientes de miR-430 en pez cebra , así como bantam-miRNA y miR-9 en cultivo de células de Drosophila, han demostrado que la represión de la traducción se debe a la destrucción del complejo de iniciación de la traducción y no está asociada con la deadenilación [89]. ] [90] .

A veces, los microARN también provocan la modificación de las histonas y la metilación del ADN en la región promotora , lo que afecta a la expresión de los genes diana [ 92] [93] .

Con la ayuda de un modelo matemático generalizado, se describieron y caracterizaron 9 mecanismos de acción de miARN [91] :

  1. inhibición de la unión de la subunidad 40S del ribosoma en la región de la tapa;
  2. inhibición de la unión de la subunidad ribosomal 60S;
  3. supresión del alargamiento;
  4. disociación del complejo ribosómico (terminación prematura);
  5. degradación de proteínas auxiliares cotraduccionales ;
  6. rama de cuerpos P ;
  7. descomposición del ARNm (desestabilización);
  8. corte de ARNm;
  9. supresión de la transcripción a través del reordenamiento mediado por miRNA.

Estos mecanismos a menudo son imposibles de separar utilizando datos experimentales sobre constantes de velocidad de reacción, aunque difieren en términos termodinámicos [91] .

A diferencia de los microARN de plantas, los microARN de animales actúan sobre diferentes conjuntos de genes [21] . Sin embargo, los genes involucrados en procesos comunes a todas las células rara vez son el objetivo de los microARN y, aparentemente, están bajo la influencia de la selección que impide su interacción con los microARN [94] .

Se sabe que las moléculas de ARN de doble cadena (dsRNA) pueden activar genes. Los objetivos de dsRNA son promotores de genes que potencialmente pueden aumentar la transcripción de genes relacionados. Este fenómeno ha sido demostrado en células humanas usando dsRNAs artificiales llamados small activating RNA (small activating RNA, saRNA) [95] , así como en el caso de miRNAs endógenos [96] .

Las interacciones entre microARN y secuencias complementarias en genes e incluso pseudogenes que tienen secuencias homólogas se consideran un vínculo inverso entre parálogos gen que regulan la expresión génica . Estos microARN, denominados ARN endógenos competidores , se unen a elementos reguladores específicos de genes y pseudogenes, lo que puede servir como otra explicación para la presencia de un gran número de secuencias no codificantes en el genoma eucariota [97] .

Evolución

Los microARN son marcadores filogenéticos importantes debido a su tasa de evolución sorprendentemente lenta [98] . Se cree que los miARN, como elementos reguladores, evolucionaron a partir de ARN de interferencia que se usaban previamente para proteger contra material genético exógeno , como los virus [99] . Sin embargo, algunos microARN, como los microARN humanos de la familia hsa-mir-548, podrían haberse originado a partir de transposones [ invertidos en miniatura [100] . Su aparición abrió oportunidades para el desarrollo de la diversidad morfológica, ya que la regulación de la expresión génica podría volverse más sutil y dirigida, lo que es especialmente importante en el proceso de desarrollo individual de órganos individuales [101] y, posiblemente, de organismos completos [102]. ] . De hecho, las tasas rápidas de cambios morfológicos tienden a correlacionarse con la acumulación de miARN [98] [101] .

Están surgiendo nuevas especies de miARN de muchas maneras. Pueden surgir de horquillas aleatorias en la región no codificante del ADN (es decir, intrones o elementos intergénicos), así como por duplicación o modificación de miARN existentes [103] . También pueden surgir de duplicaciones invertidas de secuencias de codificación de proteínas, ya que se pueden formar horquillas a partir de ellas [104] . La tasa de evolución (es decir, el reemplazo de nucleótidos) en los miARN recién surgidos es comparable a la del ADN no codificante, lo que implica una evolución a través de una deriva neutral . Sin embargo, en los miARN antiguos, la tasa de evolución es mucho más baja y puede ser inferior a un reemplazo cada cien millones de años [102] . Esto confirma que cuando un microARN adquiere una determinada función, se somete a una selección extremadamente rigurosa [103] y permanece casi inalterable en el futuro. Además, diferentes regiones dentro de un gen de miARN están influenciadas por diferentes procesos evolutivos, con las regiones requeridas para el procesamiento y el funcionamiento mucho más conservadas [105] . En raras ocasiones, los miARN desaparecen del genoma animal [102] , aunque los miARN que han aparecido recientemente (y, por lo tanto, a menudo no funcionales) a menudo se pierden [103] . En Arabidopsis thaliana , la tasa calculada de pérdida de genes de microARN es de 1,2 a 3,3 genes por millón de años [106] . Esto hace que los genes de microARN sean marcadores filogenéticos convenientes, y tal vez expliquen la complejidad de las relaciones filogenéticas de los artrópodos [107] .

Los microARN están codificados en los genomas de la mayoría de los eucariotas , desde las algas pardas [108] hasta los animales. Sin embargo, las diferencias en las funciones de los microARN y su procesamiento indican que aparecieron de forma independiente en animales y plantas [109] . Además de plantas y animales multicelulares, los microARN también se conocen en algunos organismos unicelulares, por ejemplo, se encontraron en las algas Chlamydomonas reinhardtii [110] . Aún no se han aislado miARN en hongos; sin embargo, varias características de su desarrollo indican que los miARN también pueden estar codificados por sus genomas [ 111 ] . A partir de marzo de 2010, se han descrito miRNAs en 5000 especies [112] . Aunque los fragmentos cortos de ARN que van desde 50 a varios cientos de nucleótidos de longitud están muy extendidos en las bacterias , los verdaderos miARN están ausentes en las bacterias [113] .

MicroARN de virus

Desde 2004, se han aislado más de 200 microARN de virus de ADN de doble cadena , principalmente herpesvirus y poliomavirus . Los miARN virales tienen 22 ± 3 nucleótidos de largo, se unen al ARNm en la 3'-UTR , provocando la destrucción del transcrito o bloqueando la traducción, mientras que la unión del miARN al objetivo, como en los animales, es solo parcial. Hasta la fecha, solo se han identificado dianas para un número relativamente pequeño de microARN virales, y pueden suprimir la expresión tanto del gen viral como del gen de la célula huésped. Por ejemplo, SV40 y los poliomavirus relacionados codifican miARN que suprimen la expresión del antígeno T grande viral , y en los herpesvirus α, β y γ, se ha demostrado el papel de los miARN durante la transición de la etapa latente a la lítica. . En el herpesvirus humano tipo 6, la expresión de los factores de transcripción presumiblemente está bajo el control de los miARN virales. Aunque el papel de los microARN virales en la vida de la célula huésped apenas comienza a estudiarse, numerosos datos experimentales confirman con confianza la participación de los microARN virales en procesos biológicos tan fundamentales como las reacciones de reconocimiento inmunitario, la supervivencia celular, la regeneración de tejidos , la proliferación y diferenciación celular. [114] .

Métodos de investigación

Si bien los investigadores han estado estudiando intensamente el papel de los miARN en los procesos fisiológicos y patológicos, se han desarrollado varias técnicas para aislar los miARN. Sin embargo, a menudo se cuestionaba la estabilidad de los microARN aislados [115] . Los microARN se degradan mucho más fácilmente que los ARNm, en parte debido a su longitud, pero también a la presencia constante de ARNasas. En este sentido, las muestras deben enfriarse en hielo y solo deben utilizarse equipos libres de ARNasa para trabajar con miARN [116] .

La expresión de microARN se puede cuantificar en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de dos pasos: el primer paso es la PCR de transcripción inversa , seguida de la PCR en tiempo real . Hay variaciones de este método para determinar la cantidad absoluta o relativa de miRNAs [117] . Los microARN también se pueden hibridar en micromatrices con muestras de cientos o miles de objetivos de microARN y, por lo tanto, determinar el contenido relativo de microARN en diferentes muestras [118] . Los nuevos miARN pueden descubrirse y secuenciarse utilizando técnicas de secuenciación de alto rendimiento ( secuenciación de miARN ) [119] . La actividad del microARN se puede suprimir experimentalmente usando oligonucleótidos de un ácido nucleico cerrado ( Eng.  Locked nucleic acid, LNA ), morfolino [120] [121] , así como un oligorribonucleótido con un grupo 2'-O-metilo [122 ] . Además, el miARN se puede desactivar utilizando un oligonucleótido complementario - antagonismo . La maduración de los microARN se puede detener en varios puntos utilizando oligonucleótidos estéricamente bloqueadores [123] . También pueden bloquear el sitio del ARNm para unirse a miARN [124] . Los ensayos de LNA [125] o morfolino [126] se pueden utilizar para la detección de microARN in situ . Debido a que LNA tiene una conformación cerrada, ha mejorado la capacidad de hibridación, la sensibilidad y la especificidad, lo que lo convierte en una sonda ideal para la detección de miARN [127] .

La cuantificación de microARN de alto rendimiento suele ser muy difícil y, además, a menudo conduce a errores, lo que se explica por grandes desviaciones (en comparación con el ARNm) junto con problemas metodológicos. En este sentido, es importante estudiar el nivel de expresión de miARN, así como estudiar los efectos de los microARN en un determinado nivel de expresión [128] [129] . Para comparar datos sobre mRNA y miRNA, se utilizan bases de datos especiales que predicen el mRNA diana para un microRNA dado en función de sus datos de secuencia [130] [131] . También se han desarrollado varios métodos para determinar el objetivo de un miARN determinado [132] . Aunque esta tecnología se aplica después de que se haya aislado el miRNA de interés (particularmente debido a los altos niveles de expresión), se han propuesto varias ideas para herramientas de análisis capaces de combinar datos de mRNA y miRNA [133] [134] .

Importancia clínica

Dado que los miRNA están involucrados en el funcionamiento normal de la célula eucariota, las alteraciones en su trabajo pueden conducir a estados patológicos [135] . La base de datos miR2Disease disponible públicamente contiene información sobre la relación entre el mal funcionamiento del microARN y diversas enfermedades [136] .

Enfermedades hereditarias

Una mutación en la región de la semilla (es decir, la unión del ARNm) de miR-96 provoca una pérdida auditiva progresiva hereditaria [137] . Una mutación que afecta a la región semilla de miR-184 conduce al desarrollo de queratocono hereditario, que es precedido por catarata polar [138] . La supresión de miR-17 provoca defectos en el crecimiento y desarrollo del esqueleto [139] .

Cáncer

La leucemia linfocítica crónica [135] fue la primera enfermedad humana en la que se estableció una asociación con el funcionamiento alterado de los microARN . Posteriormente, muchos miARN se asociaron con algunos tipos de cáncer [135] [140] [141] (a veces, estos miARN se denominan oncomires ). Uno de los primeros miARN identificados como oncomire fue el miARN21, que provoca varios tipos de cáncer, como el glioblastoma y el astrocitoma [142] .

Un estudio de ratones que sobreproducen c-Myc  , una proteína cuyas formas mutadas están implicadas en el desarrollo de varios tipos de cáncer, mostró que los microARN sí tienen un efecto sobre el desarrollo del cáncer. En ratones mutantes que producen un exceso de miARN que se encuentran en las células de linfoma , la enfermedad se desarrolló después de 50 días y la muerte se produjo después de otras 2 semanas. A modo de comparación, los ratones sin exceso de miARN vivieron más de 100 días [140] . Se ha demostrado que la leucemia puede ser causada por la introducción del genoma viral antes que los genes de microARN, ya que esto aumenta la expresión de los genes de microARN correspondientes [143] .

En otro estudio, se encontró que dos tipos de microARN suprimen la proteína E2F1, que regula la proliferación celular. El microARN puede unirse al ARNm antes de que se traduzca en proteínas que activan o desactivan ciertos genes [144] .

Al medir la actividad de 217 genes que codifican microARN, se identificaron ciertas combinaciones específicas de actividad génica que son características de una forma particular de cáncer. Los tipos de cáncer se pueden clasificar en función de los miARN. Esto permitirá a los médicos determinar a partir de qué tejido se ha desarrollado el tumor y seleccionar el curso de tratamiento adecuado en función de la información sobre el tipo de tejido [145] . Se ha establecido que los miARN determinan si la leucemia linfocítica crónica se desarrolla lentamente o se vuelve agresiva [141] .

Sobre la base de experimentos con ratones transgénicos con expresión excesiva o insuficiente de miARN específicos, fue posible comprender el papel de los ARN pequeños en el desarrollo de varios tumores malignos [146] . Se ha trabajado mucho para establecer el papel de los miARN en las células madre del cáncer , que son especialmente resistentes a la quimioterapia y capaces de recaer [147] .

Actualmente, se ha desarrollado y se encuentra en fase de ensayos clínicos una prueba basada en microARN para la detección de cáncer de colon y recto en estadios iniciales. En estudios recientes, se ha encontrado que las muestras de plasma de pacientes con cáncer de colon y recto en etapa temprana resecable (etapa II) difieren de las de personas sanas de diferente sexo y edad. Se puede obtener suficiente especificidad y selectividad con volúmenes de sangre pequeños (menos de 1 ml). Esta prueba podría ser un método efectivo y conveniente para identificar pacientes en riesgo que necesitan someterse a una colonoscopia [148] [149] .

Otra aplicación de los microARN en el diagnóstico y tratamiento de cánceres puede ser su uso para el pronóstico. Así, en el CPNM de cáncer de pulmón , una baja concentración de miR-324a puede servir como indicador de mala supervivencia [150] , y una alta concentración de miR-185 o una baja concentración de miR-133b indican la presencia de metástasis y, en consecuencia, escasa supervivencia en colon y recto [151] .

El tratamiento óptimo del cáncer requiere una división precisa de los pacientes según el riesgo. Los pacientes con una respuesta rápida al tratamiento inicial se recuperan con una opción de tratamiento incompleta, por lo que se debe evaluar adecuadamente la extensión de la enfermedad. Los miARN extracelulares son más estables en el plasma y se sobreexpresan en el cáncer y se pueden medir en el laboratorio. En el linfoma de Hodgkin clásico , miR-21, miR-494 y miR-1973 contenidos en el plasma sanguíneo sirven como marcadores fiables que indican la presencia de la enfermedad [152] . Los miARN circulantes son importantes para hacer un diagnóstico junto con la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada. Una ventaja adicional del método es la capacidad de evaluar constantemente el grado de desarrollo de la enfermedad y controlar la aparición de recaídas en una etapa temprana.

Estudios recientes han demostrado que miR-205 inhibe el desarrollo de metástasis en el cáncer de mama [153] . Cinco miembros de la familia microRNA-200 (miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141 y miR-429) están regulados a la baja en el desarrollo de neoplasias malignas en la mama [154] .

Enfermedad del corazón

El papel global de miARN en el corazón se estableció mediante la inhibición condicional de miARN en el corazón de rata. Resultó que el miARN es necesario para el desarrollo del corazón [155] [156] . Se ha demostrado que los niveles de expresión de ciertos microARN cambian en diversas enfermedades cardíacas, lo que indica su participación en el desarrollo de miocardiopatías [157] [158] [159] . Además, los estudios de microARN en modelos animales han demostrado un papel diferente para los microARN en el desarrollo del corazón y en condiciones patológicas . Los microARN sirven como los factores más importantes en la cardiogénesis , el crecimiento hipertrófico y la conducción cardíaca [156] [160] [161] [162] [163] [164] .

microARN-712

Rat microRNA-712 es un biomarcador potencial para la aterosclerosis . La aterosclerosis es una enfermedad cardiovascular acompañada del ensuciamiento de las paredes internas de los vasos sanguíneos con una capa lipídica , debido a lo cual la luz del vaso cambia de forma y un proceso inflamatorio [165] . El flujo de fluido no laminar ( turbulento ) (corriente d) observado debido a un cambio en la forma de la luz del vaso es reconocido por los mecanorreceptores de las células endoteliales . La corriente d también desencadena la expresión de una serie de genes proaterogénicos, incluidas las metaloproteinasas de matriz (MMP) , que sirven como una señal proinflamatoria y proangiogénica. Estos hechos se establecieron mediante el pinzamiento artificial de las arterias carótidas del ratón para reproducir los efectos de la corriente d. Dentro de las 24 horas, el pre-miRNA-712 se transforma en una forma madura en respuesta a la corriente d. Estos datos también están respaldados por el hecho de que la expresión de miR-712 está regulada positivamente en las células endoteliales que recubren el arco aórtico en el área de mayor curvatura, es decir, donde normalmente se observa la corriente d [166] .

El precursor del microARN-712 normalmente se transcribe a partir del espaciador interno 2 ( región espacial interna 2, ITS2 ) del gen del ARNr RN45s de rata .  Durante el procesamiento de RN45s , la región ITS2 generalmente es degradada por la exonucleasa XRN1 . En condiciones de corriente d, la cantidad de XRN1 se reduce y se produce una acumulación adicional de miR-712, además del mecanismo descrito anteriormente [166] .

miR-712 se dirige al inhibidor tisular de las metaloproteinasas 3 (TIMP3 ) 166] .  Las proteínas del grupo TIMP normalmente regulan la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP), que destruyen la matriz extracelular ( MEC ) . La MEC arterial se compone principalmente de fibras de colágeno y elastina que proporcionan soporte estructural y resiliencia a las paredes arteriales [167] . Estas fibras también juegan un papel crucial en la regulación de los procesos inflamatorios en las paredes de los vasos sanguíneos y su permeabilidad, factores importantes para el desarrollo de la aterosclerosis [168] . TIMP3 , expresado por las células endoteliales, es el único miembro del grupo capaz de unirse a la MEC [167] . En presencia de corriente d, una disminución en la expresión de TIMP3 conduce a la destrucción de la MEC. Por lo tanto, la supresión de pre-miR-712 aumenta la expresión de TIMP3 en las células, incluso en presencia de corriente d [166] .  

TIMP3 también regula a la baja la expresión de TNFα (un regulador proinflamatorio) en la corriente d. El contenido de TNFα en la corriente d se midió por la actividad en la sangre de la enzima que convierte TNFα-TACE ( inglés  TNFα converting enzima ). La concentración de TNFα disminuyó si miR-712 estaba regulado a la baja o si se sobreexpresaba TIMP3 . Esto confirma que miR-712 y TIMP3 regulan la actividad de TACE en condiciones de corriente d [166] .

Anti-miR-712 suprime eficazmente la corriente d inducida por miR-712 y aumenta la expresión de TIMP3 . Anti-miR-712 también suprime la hiperpermeabilidad vascular, reduciendo así su daño durante la aterosclerosis y la penetración de células inmunitarias fuera del vaso, y reduciendo así el proceso inflamatorio [166] .

El homólogo humano de miR-712 se encontró en un gen homólogo a RN45s que proporciona la formación de microARN similares a los de las ratas. Este microARN humano (miR-205) tiene una secuencia similar a la de miR-172 de rata; además, esta secuencia se conserva en la mayoría de los vertebrados . miR-205 y miR-712 también comparten más del 50 % de los objetivos de señalización, incluido TIMP3 [166] .

Resultó que la corriente d reduce la expresión del gen XRN1 en humanos, de manera similar a como ocurre en ratones, lo que indica un papel similar para XRN1 en humanos [166] . Si bien el homólogo humano aún no se comprende por completo, el descubrimiento y la función de miR-712 pueden proporcionar una base para futuras investigaciones sobre su uso como biomarcador en un modelo de aterosclerosis en ratas.

Sistema nervioso

Los microARN también desempeñan un papel regulador en el sistema nervioso [169] . Los microARN neuronales están involucrados en varias etapas de la formación de conexiones neuronales, incluida la dendritogénesis (miR-132, miR-134 y miR-124), la formación y maduración de sinapsis (estos procesos parecen involucrar a miR-134 y miR-138) [ 170 ] . Se ha demostrado el papel de los miARN en la formación de la memoria [171] [172] . Algunos estudios apuntan a cambios en la expresión de miARN en la esquizofrenia [173] [174] .

Otras enfermedades

Los microARN desempeñan un papel clave en la diferenciación de las células madre en adipocitos ( células del tejido adiposo ) [175] . El estudio del papel de las células madre pluripotentes en la adipogénesis se llevó a cabo en un cultivo de células inmortales derivadas de células de la médula ósea de la línea hMSC-Tert20 [176] . Se encontró una expresión disminuida de miR-155, miR-221 y miR-222 en células inmortales que pasan por la etapa de diferenciación a adipocitos, lo que indica que estos microARN actúan como reguladores negativos de la diferenciación. Al mismo tiempo, la expresión desplazada de estos miARN suprimió significativamente la adipogénesis y reprimió la inclusión del principal regulador PPARγ y CCAAT/ proteína alfa de unión al potenciador ( CEBPA [ ) [177] . Esto brinda oportunidades para el tratamiento de la obesidad a nivel genético.

Otro grupo de microARN que regulan la resistencia a la insulina y están implicados en el desarrollo de la obesidad y la diabetes es la familia let-7. Let-7 se acumula en los tejidos a medida que envejecemos. Cuando let-7 se expresó ectópicamente para acelerar el envejecimiento artificialmente, los ratones se volvieron resistentes a la insulina y una dieta altamente nutritiva condujo al desarrollo de obesidad y diabetes [178] . Si let-7 era suprimido por un antagonista específico, los ratones, por el contrario, se volvían más sensibles a la insulina y el alimento altamente nutritivo no les causaba obesidad ni diabetes. La supresión de let-7 no solo puede prevenir el desarrollo de diabetes y obesidad, sino que también puede usarse para tratar estas enfermedades [179] . Por lo tanto, la regulación a la baja de let-7 podría ser un tratamiento novedoso para la obesidad y la diabetes tipo 2.

El microARN miR-140 está implicado en la patogenia de la artrosis al regular la expresión del gen ADAMTS5 [180] . Los ratones que no expresan miR-140 tienen una proliferación de condrocitos deteriorada y tienen un fenotipo enano .

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