Mastocitos

Los mastocitos (también conocidos como mastocitos o mastocitos [1] ) son células tisulares de la serie mieloide que contienen gránulos basófilos con histamina y heparina en el citoplasma . A diferencia de los basófilos , que también contienen gránulos basófilos, los mastocitos normalmente nunca ingresan al torrente sanguíneo . Los mastocitos están involucrados en el desarrollo de la inflamación , reacciones de hipersensibilidad del primer tipo (inmediato), defensa del cuerpo contra parásitos multicelulares y otros patógenos . , formación de la barrera hematoencefálica y otros procesos [2] [3] [4] . Los mastocitos son la base del desarrollo de alergias y anafilaxia.

Los mastocitos están presentes en la mayoría de los tejidos y tienden a ubicarse cerca de vasos y nervios . Son especialmente numerosos en los tejidos que se encuentran en la frontera del cuerpo con el ambiente externo o interno.

Características generales

Morfológicamente , los mastocitos son muy similares a los basófilos en el torrente sanguíneo. Tanto los mastocitos como los basófilos contienen gránulos basófilos con heparina e histamina. Sin embargo, existen diferencias en la estructura entre los dos tipos de células: por ejemplo, en los mastocitos, el núcleo es redondeado y en los basófilos se divide en lóbulos. El núcleo redondo de los mastocitos está ubicado en el centro, a menudo enmascarado por gránulos citoplasmáticos [5] . Los mastocitos y los basófilos se unen a las regiones Fc de las moléculas de inmunoglobulina E (IgE) que se han unido al antígeno (entrecruzamiento), lo que da como resultado la liberación del contenido de los gránulos. Debido a su parecido con los basófilos, los mastocitos a veces se denominan basófilos tisulares. Además, los basófilos y los mastocitos se derivan del mismo progenitor de médula ósea que expresa CD34 . Los basófilos dejan madurar la médula ósea, mientras que la maduración de los mastocitos se completa después de que se asientan en los tejidos. El lugar donde se asientan los mastocitos puede afectar algunas de sus propiedades [6] .

Los mastocitos están presentes en la mayoría de los tejidos y tienden a ubicarse cerca de vasos y nervios . Son especialmente numerosos en los tejidos que se encuentran en la frontera del cuerpo con el ambiente externo o interno: piel , membranas mucosas de los pulmones y el tracto digestivo , así como en las cavidades oral y nasal y la conjuntiva [6] . En la capa submucosa de las membranas mucosas, la dermis , las membranas serosas , el bazo y el tejido conectivo perivascular , los mastocitos están contenidos en una cantidad de 10 4 -10 6 por 1 g de tejido. En las preparaciones histológicas , los mastocitos se visualizan fácilmente tiñéndolos con azul de toluidina o azul alcián [7] . Los mastocitos se caracterizan por el efecto de metacromasia cuando se tiñen con colorantes de anilina debido a la gran cantidad de radicales ácidos de los proteoglicanos [5] .

Los mastocitos alcanzan 10-20 micras de diámetro y tienen una forma ovalada con una superficie vellosa. La composición de los marcadores moleculares en la superficie de los mastocitos se parece a FcεRI + CD13 + CD29 + CD45 + CD117 + CD123 + . Los FcεRI son receptores de IgE de alta afinidad . CD117 es el receptor del factor de células madre (SCF) y CD123 es el receptor de la IL-3 . SCF e IL-3 son los principales factores de crecimiento para los mastocitos maduros. Además, los mastocitos llevan en su superficie receptores para los componentes del complemento C3b y C3d, lo que indica su participación en reacciones de inmunidad innata . Además, los mastocitos portan MHC de ambas clases, y debido a la presencia de MHC clase II y CD86 , los mastocitos funcionan como células presentadoras de antígeno , especialmente para las células Th2 [8] .

La principal característica morfológica de los mastocitos es la presencia en el citoplasma de un gran número (de 10 a 150) de gránulos basófilos, cuya composición varía significativamente entre los diferentes tipos de mastocitos. En todos los mastocitos, los gránulos contienen aminas vasoactivas (principalmente histamina), sulfatos de condroitina A y C y/o heparina (en algunas especies, por ejemplo, conejos , también contienen serotonina ), así como diversas enzimas : proteasas , así como como deshidrogenasa , peroxidasa , ribonucleasa , histidina descarboxilasa y glicosaminoglicanos ácidos . Entre las proteinasas de mastocitos, hay triptasas que tienen una especificidad cercana a la tripsina , quimasas que son similares a la quimotripsina en especificidad y carboxipeptidasa A [9] . Además de estos componentes, los gránulos de mastocitos pueden contener ATP , enzimas lisosomales (β- hexosaminidasa , β-glucuronidasa , arilsulfatasas ), mediadores lipídicos eicosanoides ( tromboxanos , prostaglandina D2 , leucotrieno C4 , factor activador de plaquetas ), citocinas ( TNF-α , factor básico de crecimiento de fibroblastos , interleucina 4 (IL-4), factor de células madre (SCF), quimiocinas ), especies reactivas de oxígeno [6] [10] [11] .

En humanos, los mastocitos se subdividen en mucosos o mucosos (tipo t) y serosos (tipo ct) según su ubicación y la presencia de triptasa (t) o quimasa (ct) en los gránulos. Los mastocitos mucosos se encuentran principalmente en la capa submucosa de las membranas mucosas y serosos, en las cavidades serosas, la dermis y las amígdalas . Ambos tipos de mastocitos se originan en la médula ósea, pero las células tipo T dependen del timo para su desarrollo . Los mastocitos serosos son más duraderos que los mucosos y más grandes que los mucosos: su diámetro es de 10-12 μm frente a 5-10 μm en los mucosos [12] . El principal factor de crecimiento para ambos tipos de mastocitos es SCF, para los mastocitos mucosos IL-3 e IL-4 actúan como cofactor, para los mastocitos serosos solo IL-3. El sulfato de condroitina es el proteoglucano predominante en los mastocitos de la mucosa, y la heparina es el proteoglucano predominante en las células serosas. Los mastocitos mucosos, además, expresan FcεRI más intensamente y contienen más IgE en el citoplasma en comparación con los serosos. Los leucotrienos son el eicosanoide predominante en los mastocitos de la mucosa y las prostaglandinas en los mastocitos serosos [7] .

Activación

FcεR1 es un receptor de IgE de alta afinidad en la superficie de los mastocitos. FcεR1 es un tetrámero de una cadena α, una β y dos γ conectadas por puentes disulfuro . El sitio de unión de IgE está formado por la parte extracelular de la cadena α que contiene dos dominios cercanos a la inmunoglobulina [13] . La cadena β y cada una de las dos cadenas γ contienen el motivo activador ITAM . La activación de la cascada de señalización en FcεR1 se activa cuando los ITAM en las cadenas β y γ se fosforilan en los residuos de tirosina [14] .

La vía de señalización que se activa cuando FcεR1 se entrecruza con un alérgeno con la participación de IgE es muy similar a la que se desencadena cuando los linfocitos son activados por antígenos . La tirosina quinasa Lyn se une a la parte citoplásmica de la cadena β de FcεR1 y, después de entrecruzar FcεR1 con el alérgeno, fosforila motivos ITAM en las cadenas β y γ de FcεR1. Otra tirosina quinasa, Syk , se une a los ITAM fosforilados en las cadenas γ y se activa [14] fosforilando y activando muchas otras proteínas , aumentando así la señal [15] .

Entre las proteínas activadas por Syk, tiene especial importancia la proteína LAT , que, como resultado de la fosforilación, adquiere la capacidad de interactuar con muchas proteínas. En particular, la fosfolipasa C gamma (PLCγ) se activa al unirse a LAT y cataliza la escisión del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 aumenta el nivel de iones de calcio en el citosol y DAG activa la proteína quinasa C (PKC). La PKC fosforila las cadenas ligeras de miosina , lo que hace que los gránulos basófilos se muevan y lleguen a la membrana celular . A continuación, el gránulo se fusiona con la membrana con la participación de las proteínas SNARE , liberando su contenido al exterior [14] .

Los mastocitos activados sintetizan y secretan eicosanoides y citoquinas. Entre los eicosanoides, el leucotrieno C4 y la prostaglandina E2 [9] se sintetizan más activamente en los mastocitos . La formación de eicosanoides está controlada por la enzima citosólica fosfolipasa A 2 , que se activa por un aumento de la concentración de calcio en el citosol o fosforilación [16] .

De acuerdo con el espectro de citoquinas secretadas, los mastocitos están cerca de las células T auxiliares tipo 2 o células Th2. Producen citocinas como IL-3, IL-4, IL-5 , IL-6 , IL-10 , IL-13 , GM-CSF , así como citocinas proinflamatorias IL-1 , IL-8 , IL-12 , IL-18 , IL-21 , IL-23 , TNF-α y citoquinas homeostáticas IL-7 e IL-15 . También producen TGFβ , varias quimiocinas y los principales tipos de interferones . La mayoría de las citocinas son sintetizadas por los mastocitos bajo la influencia de estimuladores externos, y solo secretan constantemente IL-4, TNF y GM-CSF. Además, los mastocitos activados producen varios factores de crecimiento: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento nervioso (NGF) [9] .

Funciones

Los mastocitos están involucrados en el desarrollo de reacciones alérgicas y anafilácticas . La liberación del contenido de los gránulos tras la unión de la región Fc de los anticuerpos IgE que se han unido al antígeno a los receptores FcεRI en los mastocitos conduce a la manifestación de todas las principales reacciones de hipersensibilidad inmediata. La desgranulación no conduce a la muerte celular, y después de la liberación de los gránulos se restauran. Además, la desgranulación se desencadena por un aumento en la concentración intracelular de cAMP y la concentración citosólica de iones de calcio. Debido a la presencia de los receptores de reconocimiento de patrones TLR2 , TLR3 y TLR4 , los mastocitos pueden reconocer directamente los patógenos y sus moléculas características [9] . Además, debido a los receptores especiales de los mastocitos, algunos componentes del complemento pueden activarlos [6] .

La histamina, que forma parte de los gránulos de los mastocitos, provoca la expansión de las vénulas poscapilares , activa el endotelio y aumenta la permeabilidad vascular . La liberación de histamina provoca edema local (hinchazón), enrojecimiento, aumento de la temperatura y la entrada de otras células inmunitarias en el foco de activación de los mastocitos. La histamina también despolariza las terminaciones nerviosas , lo que provoca dolor [6] .

Los mastocitos se encuentran en el cerebro humano , donde interactúan con el sistema neuroinmune [4] . En el cerebro, los mastocitos se encuentran en estructuras que transmiten señales sensoriales viscerales (p. ej., dolor) o realizan funciones neuroendocrinas , así como en la barrera hematoencefálica. Están presentes en el tallo pituitario , epífisis , tálamo , hipotálamo , área postrema [ en el tronco encefálico , plexo coroideo y meninges . En el sistema nervioso , los mastocitos realizan las mismas funciones básicas que en el resto del cuerpo: están involucrados en reacciones alérgicas, reacciones de inmunidad innata y adaptativa , reacciones autoinmunes e inflamación [4] [17] . Además, los mastocitos son las principales células efectoras que se ven afectadas por patógenos a través del eje intestino-cerebro [18] [19] .

En el tracto digestivo, los mastocitos mucoides se encuentran adyacentes a las terminaciones nerviosas sensoriales [20] [19] [18] . Cuando se desgranulan, liberan mediadores que activan las neuronas aferentes viscerales y aumentan la expresión de los nociceptores de membrana en ellas al unirse a los receptores correspondientes en la superficie de las neuronas [20] . Como resultado de este proceso, pueden desarrollarse inflamación neurogénica, hipersensibilidad visceral y trastornos de la motilidad intestinal [ 20] . Las neuronas activadas liberan neuropéptidos , como la sustancia P y CGRP , que se unen a los receptores apropiados en los mastocitos y desencadenan su desgranulación, lo que lleva a la liberación de sustancias como β-hexosaminidasa, citocinas, quimiocinas, prostaglandina D2, leucotrienos, y eoxinas [20] .

Desarrollo

El ancestro común de los mastocitos se localiza en la médula ósea y la diferenciación final de los precursores de estas células se produce en el bazo. Además, los precursores de mastocitos ingresan al torrente sanguíneo, que en humanos tienen el fenotipo CD13 + CD33 + CD34 + CD38 + CD117 + . Desde el torrente sanguíneo, los precursores de mastocitos migran a los tejidos (más intensamente a la mucosa intestinal), donde se completa su diferenciación. Los principales factores de crecimiento de los mastocitos son SCF e IL-3, los cofactores son IL-4, IL-9, IL-10 y el factor de crecimiento nervioso (NGF). En las membranas mucosas, se requiere IL-33 para el desarrollo de mastocitos. Los mastocitos son muy duraderos (la vida útil se calcula en meses y años) y en una forma madura conservan la capacidad de dividirse [21] .

Evolución

Los mastocitos se encuentran en representantes de todas las clases de vertebrados . Los receptores FcεRI en los mastocitos parecen haber sido adquiridos tarde en la evolución , ya que los anticuerpos IgE se encuentran sólo en los mamíferos . La triptasa y la histamina ya están presentes en los gránulos de los mastocitos en los peces óseos , y es en ellos donde se han formado los mastocitos en la forma en que están presentes en los vertebrados superiores. En las ascidias se han identificado células de las que pueden haber evolucionado mastocitos . Estas células contienen histamina y heparina y realizan funciones protectoras. Además, algunos hemocitos de artrópodos están estructuralmente cerca de los mastocitos . Los primeros mastocitos probablemente aparecieron hace unos 450-500 millones de años en el último ancestro común de los ciclóstomos , los peces cartilaginosos y los vertebrados superiores [22] .

Importancia clínica

Existe un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de activación de mastocitos .  Estos incluyen trastornos del sistema inmunitario que no están asociados con la infección por un patógeno y tienen síntomas similares asociados con la activación prematura de los mastocitos. En 2010 se propuso una clasificación de los trastornos de activación de los mastocitos y sus criterios diagnósticos [23] [24] .

Los mastocitos son la base del desarrollo de alergias y anafilaxia. Muchas formas de reacciones alérgicas de la piel y las mucosas se asocian predominantemente con la activación de los mastocitos. Los mastocitos juegan un papel clave en el desarrollo de asma , eccema , sarna , rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica . Para eliminar los síntomas de las alergias, a menudo se usan antihistamínicos que bloquean la unión de la histamina a las terminaciones nerviosas. Los preparados a base de ácido cromoglicico bloquean los canales de calcio necesarios para la desgranulación de los mastocitos, estabilizando así los mastocitos y previniendo la liberación de histamina y otros mediadores. Los antagonistas de los leucotrienos , como montelukast y zafirlukast , bloquean la acción de los leucotrienos y se utilizan cada vez más en el tratamiento de los síntomas de la alergia [6] . En la anafilaxia, se produce una liberación súbita y poderosa del contenido de los gránulos de mastocitos en el cuerpo, lo que puede provocar la muerte [25] . Los mastocitos están asociados con el desarrollo de varias enfermedades autoinmunes , como la artritis reumatoide y el penfigoide ampolloso [26] .

Un mayor número de mastocitos y sus células progenitoras CD34+ conducen al desarrollo de una condición conocida como mastocitosis [27] . La mastocitosis a menudo se asocia con mutaciones en el gen que codifica CD117, el receptor SCF [23] . A veces , los tumores se desarrollan a partir de los mastocitos : mastocitomas , en los que se acumula en el cuerpo una cantidad excesiva de mediadores contenidos en los gránulos de los mastocitos [23] [24] . Los mastocitomas son comunes en gatos y perros [28] . Varias otras neoplasias están asociadas con los mastocitos , en particular el extremadamente agresivo sarcoma de mastocitos [29] y la leucemia aguda de mastocitos [30] .

Historia del estudio

Los mastocitos fueron descritos por primera vez por Paul Ehrlich en 1878 en su tesis doctoral , donde también caracterizó sus gránulos. Ehrlich pensó erróneamente que los mastocitos nutrían los tejidos circundantes, por lo que los llamó Mastzellen (del alemán  Mast - engordar). Posteriormente, se demostró que los mastocitos estaban funcionalmente relacionados con el sistema inmunitario [31] [32] .

Notas

  1. ↑ labrocitos (enlace inaccesible) . Memidex. Consultado el 19 de febrero de 2011. Archivado desde el original el 6 de noviembre de 2018. 
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Literatura

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