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Estructura del tercer dominio repetitivo de reelin. [una]
Estructuras Disponibles
AP Búsqueda de ortólogos: PDBe , RCSB
Identificadores
SímboloRELN  ; LIS2; PRO1598; RL
Identificaciones externasOMIM:  600514 MGI :  103022 HomoloGene :  3699 GeneCards : RELN Gene
Número CE3.4.21.-
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez564919699
ConjuntoENSG00000189056ENSMUSG00000042453
UniProtP78509Q60841
RefSeq (ARNm)NM_005045NM_011261
RefSeq (proteína)NP_005036NP_035391
Lugar geométrico (UCSC)Canal 7:
103.11 – 103.63 Mb		Canal 5:
21,88 – 22,34 Mb
Buscar en PubMed[2][3]

La reelina es una  proteína que se encuentra en el cerebro y otros tejidos y órganos del cuerpo humano y de otros animales . Esta glicoproteína realiza muchas funciones, la más importante de las cuales es la regulación de la migración y el posicionamiento de las células madre neurales durante el desarrollo fetal y posparto temprano, lo cual es necesario para la formación normal de la corteza y otras estructuras cerebrales. En el cerebro adulto, la reelina regula el posicionamiento de las neuronas formadas durante la neurogénesis adulta , y también contribuye a los mecanismos de memoria y aprendizaje al modular la plasticidad sináptica , mejorar y mantener la potenciación a largo plazo [2] [3] , estimulando el desarrollo de dendritas [4 ] [5] y espinas dendríticas [6] .

El nombre "reelin" proviene del verbo inglés to reel  : girar, girar, caminar con paso inestable. Es este modo de andar "torcido" e irregular el que se observó en ratones con una falta de reelina determinada genéticamente. La deficiencia aguda de proteínas conduce a la interrupción de la migración neuronal. Si el gen que codifica la síntesis de reelina está completamente desactivado (genotipo homocigótico), se observa inversión de las capas de la corteza cerebral. Con el genotipo heterocigoto , el daño cerebral en ratones es menos perceptible, pero se parece al daño cerebral humano en los trastornos psicóticos [7] [8] . En los seres humanos, la falta de reelina determinada genéticamente da como resultado lisencefalia , retraso mental grave y epilepsia. Se ha observado una deficiencia significativa de Reelin en estudios post-mortem de los cerebros de personas a las que se les diagnosticó esquizofrenia y trastorno bipolar durante su vida [9] , pero se deben tener en cuenta los posibles efectos de los medicamentos [10] . Existe evidencia de una posible asociación de los polimorfismos del gen RELN con la esquizofrenia [11] y la enfermedad de Alzheimer [12] .

Historia del descubrimiento y la investigación

El estudio de ratones mutantes permitió a los científicos investigar los mecanismos subyacentes del desarrollo del sistema nervioso central . La identificación de mutaciones espontáneas en ratones fue asumida por primera vez por neurofisiólogos que estudiaron el comportamiento motor. Fue relativamente fácil encontrar los ratones adecuados en la camada : los mutantes no podían moverse normalmente por la jaula. Se han encontrado varios ratones similares, nombrados de acuerdo con la naturaleza de los trastornos motores: tambaleante ("girando"), tejedor ("columpiándose"), lurcher ("rodando"), nervioso ("nervioso") y tambaleante ("tambaleante" ). ").

El ratón, llamado carretero , fue descrito por primera vez en 1951 por el genetista británico Douglas Scott Falconer . [13] En la década de 1960, se descubrió que el cerebelo de estos ratones es mucho más pequeño de lo normal y que la organización normal de las capas neuronales también se interrumpe. [14] La mutación fue de particular interés para los investigadores después de que se descubrió que las capas de neuronas en ratones se alinean "al revés": las neuronas más jóvenes no pudieron superar las capas de células que ya se habían "establecido" en su nivel. [quince]

En 1994 se aclaró la posición del gen mediante mutagénesis por inserción [16] , lo que permitió en 1995 detectar el gen RELN ubicado en el cromosoma 7q22. [17] En el mismo año, científicos japoneses en la Escuela de Medicina de Kochi crearon con éxito el primer anticuerpo monoclonal contra la reelina, llamado CR-50 . [18] Ellos notaron que las células de Cajal-Retzius , cuya función era entonces desconocida, mostraron una respuesta particularmente fuerte a CR-50.

Los receptores celulares que responden a la reelina, el receptor apoE 2 (receptor 2 de apolipoproteína E, apoER2) y el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR), se descubrieron por casualidad durante un experimento realizado por Tromsdorf y sus colegas en 1997 año. [19] Los mutantes utilizados en el experimento, los llamados ratones "knockout" que carecen de receptores apoER2 y VLDLR, mostraron defectos en la estructura de la corteza cerebral, idénticos a los del ratón reeler .

Para estudiar más a fondo el mecanismo de la vía de señalización de la proteína reelina y encontrar sus otros elementos, los científicos utilizaron otros dos tipos de ratones mutantes: yotari y scrambler . Estos ratones son similares en fenotipo al ratón reeler , pero el propio gen RELN, que codifica la proteína reelina, es normal en ellos. Los estudios de estos mutantes han revelado anomalías en el gen DAB1 , que codifica la proteína del mismo nombre. Los ratones yotari parecían estar completamente desprovistos de la proteína Dab1, mientras que era difícil de detectar en los ratones codificadores . [20] La interrupción dirigida del gen DAB1 también produjo un fenotipo similar al del ratón reeler . La determinación de que DAB1 es el regulador clave de la cascada de señalización de reelina inició un estudio exhaustivo de sus complejas interacciones intracelulares.

El descubrimiento de una posible conexión de Reelin con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, la enfermedad de Alzheimer y el autismo y otras disfunciones, así como la perspectiva de revelar los mecanismos que condujeron a la aparición de un cerebro humano organizado de forma compleja, llevó a un estudio activo de la proteína y sus interacciones de señalización. A principios de la segunda década después del descubrimiento del gen RELN, el número de artículos científicos sobre reelina ascendía a cientos, [21] y en 2008 se publicó una colección, en la que numerosos autores consideran diversas características estructurales y funcionales de reelina en Condiciones normales y patológicas. [diez]

Secreción y localización de proteínas

Reelin es un elemento secretado de la matriz extracelular . La tasa de secreción de reelina está relacionada con la tasa de su producción y no depende de la despolarización de la membrana. La reelina se encuentra en los gránulos secretores del aparato de Golgi y está ausente en las vesículas sinápticas , lo que es característico de las proteínas de la matriz extracelular .

Durante el desarrollo del cerebro, la reelina es sintetizada en la corteza cerebral y el hipocampo por las células de Cajal-Retzius , así como por las células de Cajal y las células de Retzius . [22] Las células productoras de reelina en el cerebro prenatal y posnatal temprano se ubican predominantemente en la zona marginal ( MZ  ) de la corteza y en la capa granular subpial  temporal ( SGL ), la más desarrollada en humanos, [23] y en el hipocampo - en la capa stratum lacunosum-moleculare y la capa marginal superior de la circunvolución dentada .

En el cerebelo , la reelina se produce en la capa externa de las células granulares antes de que las células granulares migren a la capa interna. [24]

En general, en el período postnatal, hay una transición de la expresión estratificada a difusa de reelina. En el cerebro adulto, la proteína es sintetizada por interneuronas GABAérgicas corticales que expresan calretinina y calbindina , como las células de Martinotti . Las interneuronas GABAérgicas que contienen parvalbúmina, como las células candelabro y las células en cesta , nunca producen reelina o lo hacen muy raramente. [25] [26] En el cerebelo adulto, la reelina es producida por neuronas granulares glutamatérgicas en la capa interna. [27] Algunas de las pocas neuronas ubicadas en el espesor de la sustancia blanca también sintetizan reelina. [28]

Fuera del cerebro, la reelina se encuentra en la sangre, el hígado , la hipófisis media y las células cromafines suprarrenales en los mamíferos adultos . [29] En el hígado, se encontró reelina en las células de Ito . [30] Cuando el hígado está dañado, el nivel de ARNm de la proteína aumenta bruscamente y disminuye una vez que se completa el proceso de reparación. [31]

En el ojo , la reelina se produce en la capa de células ganglionares de la retina y la capa endotelial de la córnea . [32] Al igual que en el hígado, la expresión de proteínas aumenta con la lesión.

La reelina también es producida por los odontoblastos , células ubicadas en la periferia de la pulpa dental . La proteína se encuentra aquí tanto durante la odontogénesis como en el diente adulto . [33] Como sugieren algunos autores, los odontoblastos son células sensoriales capaces de transmitir señales de dolor a las terminaciones nerviosas. [34] Según su hipótesis, la reelina juega un papel en este proceso, [10] ya que puede facilitar el establecimiento de contacto entre los odontoblastos y las terminales nerviosas. [35]

Estructura de la proteína

Reelin consta de 3461 aminoácidos y tiene un peso molecular relativo de 388 kDa . El gen RELN de ratón tiene 65 exones que abarcan alrededor de 450 kb . [37] Los exones N-terminales están separados por grandes intrones, el resto se encuentran más cerca unos de otros. Un exón, que codifica solo dos aminoácidos cerca del extremo C-terminal, está sujeto a corte y empalme alternativo, pero no está claro cómo afecta esto a la función de la proteína. [10] Se han identificado dos sitios principales de iniciación de la transcripción y dos sitios de poliadenilación en la estructura del gen . [37]

La molécula de proteína comienza con un péptido señal de 27 aminoácidos. A esto le sigue una región de estructura similar a la proteína de la matriz extracelular F-spondin (marcada como SP en el esquema , residuos de aminoácidos 28–190). Luego hay una sección única para reelina (segmento H en el diagrama), después de la cual siguen 8 secciones de una estructura similar en una fila, las llamadas "repeticiones de reelina" , cada una de aproximadamente 350 aminoácidos de largo. En el centro de cada repetición hay una inclusión similar a EGF que divide la repetición en dos subrepeticiones, A y B , cuya estructura tiene poco en común. A pesar de la separación, estas subrepeticiones están en contacto entre sí, lo que hace que la estructura general del carrete sea compacta. [38] La última es una región corta de 32 aminoácidos de largo, rica en residuos básicos ( Región C-Terminal en inglés  , CTR ; marcada con un signo más en el diagrama). Esta región está altamente conservada evolutivamente: es 100% idéntica en todos los mamíferos con una estructura establecida del gen RELN. Previamente, se pensó que este sitio es necesario para la liberación de proteínas de la célula, ya que la secreción de reelina está alterada en el ratón reeler del subtipo Orleans, que produce una proteína incompleta, sin parte de la octava repetición y sin CTR. Se encontró que la secreción se deteriora principalmente debido a un corte de proteína en medio de cualquiera de las repeticiones, y un corte de CTR puro solo conduce a una disminución de la secreción. [39]

En el cuerpo, la bobina se procesa y se divide en tres partes. Las posiciones de separación son aproximadamente entre las repeticiones 2 y 3 del carrete y entre las repeticiones 6 y 7 (marcadas con flechas en el diagrama). [40] La escisión de la reelina no reduce su actividad; por el contrario, puede ser necesaria para una corticogénesis adecuada. [41] Las construcciones formadas por los segmentos centrales de la proteína (repeticiones 3–6) se unen de manera eficiente a los receptores de lipoproteínas, causan la fosforilación subsiguiente de DAB1 y promueven el desarrollo de la placa cortical de la misma manera que la proteína completa. [42]

Los epítopos de reelina que interactúan con los anticuerpos 142, G-10, CR-50, 12 y 14 también están marcados en el esquema.

Funciones de las proteínas y mecanismo de acción

El papel propuesto más importante de la reelina es la participación en la regulación de la construcción correcta de las capas cerebrales, el posicionamiento de las células y la formación de conexiones en el período prenatal del desarrollo. Sin embargo, la proteína está involucrada en muchos otros procesos aún no estudiados.

Funciones de las proteínas

La identificación de todas las funciones de las proteínas se complica por la supuesta diversidad de sus funciones y su amplia distribución en el organismo. Es posible dividir condicionalmente las esferas de acción de la proteína de acuerdo con dos indicadores: temporal (etapa de desarrollo del organismo) y espacial (localización en el cuerpo).

En las primeras etapas de desarrollo , la expresión de reelina se encuentra transitoriamente en muchos órganos en desarrollo fuera del sistema nervioso central , y desaparece una vez que se completa su formación. El papel de la proteína en estos procesos no se ha estudiado adecuadamente, ya que la interrupción de la producción de reelina en ratones knockout mutantes no conduce a patologías obvias de estos órganos. En un organismo adulto, la presencia de reelina se observa en un número menor de órganos y, a menudo, se observa un aumento en la actividad de la proteína cuando un órgano está dañado. [31] [32] La función exacta del carrete en estos casos sigue siendo objeto de investigación científica.

El papel de la reelina en el desarrollo temprano del sistema nervioso se ha estudiado más a fondo. La proteína promueve la diferenciación y orientación de las fibras de glía radial a lo largo de las cuales migran los neuroblastos . [46] La posición de la capa de células productoras de reelina juega un papel importante, ya que la glía radial orienta sus fibras en la dirección de una mayor concentración de reelina. [45] El segundo proceso en el desarrollo del cerebro, dependiendo de la presencia de reelina, es la corticogénesis , en particular, la división de la preplaca ( ing.  preplaca ) en la zona marginal y la subplaca y el asentamiento del espacio entre ellos. - la placa cortical - con cinco capas horizontales de neuronas en el orden "inverso". El orden inverso de estratificación de la placa cortical, en el que los neuroblastos más jóvenes superan las filas de células ya establecidas y construyen su capa superior, distingue el cerebro de los mamíferos del cerebro de los reptiles más antiguos evolutivamente , en el que las capas se alinean "de afuera hacia adentro". ". En ausencia de reelina, las capas corticales del ratón mutante reeler también se alinean de afuera hacia adentro, con células más jóvenes incapaces de superar las capas corticales ya creadas. Al mismo tiempo, en el espacio ubicado debajo de la piamadre, se forma la llamada "superplaca", una capa superpoblada en la que se ubican incorrectamente las neuronas de la subplaca, las células de Cajal-Retzius y las neuronas que se suponía que superaban la subplaca y se detenían. directamente detrás de él se mezclan, dejando espacio en la parte superior para las siguientes capas.

No hay consenso sobre el papel del reelin en la estratificación adecuada. La sugerencia inicial de que la proteína sirve como una señal de parada para las células que migran está respaldada por su capacidad para provocar la desconexión neuronal, [47] su papel en la creación de una capa uniforme de células granulares en la circunvolución dentada del hipocampo , y también por el hecho de que que los neuroblastos que migran evitan áreas invasoras, saturadas con reelina. Sin embargo, los datos de que la corticogénesis normal se restablece independientemente de la posición de la capa de células productoras de reelina en experimentos con ratones [48] , así como la falta de evidencia experimental del efecto de la proteína en los conos de crecimiento y procesos principales de las neuronas, dio lugar a hipótesis adicionales . Según uno de ellos, la reelina aumenta la sensibilidad de las células a una señal posicional aún no descubierta.

Se está investigando el papel de la reelina en el desarrollo de la médula espinal , y un estudio señaló que la posición y la concentración de la reelina afectan la migración de las neuronas preganglionares simpáticas. [49]

El papel de la reelina en el sistema nervioso adulto está asociado con los dos sitios más activos de neurogénesis en el cerebro adulto, la zona subventricular y la circunvolución dentada. Las cadenas de neuroblastos que realizan la migración tangencial a lo largo del tracto de migración rostral (RMT) desde la zona subventricular hasta el bulbo olfatorio en el cerebro de algunas especies animales se rompen en células individuales bajo la influencia de la reelina. Estas células adquieren la capacidad de superar las capas de neuronas ya existentes y realizar una migración radial a lo largo de las fibras gliales. Hay pruebas de que en la propia RMT, ambos receptores de reelina no se ven afectados por la reelina [51] sino por otro ligando, probablemente la trombospondina 1 . [43] En la circunvolución dentada , la reelina es responsable de mantener una capa compacta de células granulares , que se repone constantemente con nuevas neuronas que se originan en la zona subgranular . [52]

Reelin en adultos también continúa siendo secretado por interneuronas corticales GABAérgicas que se originan en el tubérculo del ganglio medial . La reelina que liberan mejora la plasticidad sináptica y la potenciación a largo plazo [3] al interactuar con los receptores ApoER2 y VLDLR.

Según investigadores franceses [53] , la reelina puede estar involucrada en los cambios relacionados con la edad en la composición del receptor NMDA , aumentando la movilidad de los receptores que contienen la subunidad NR2B y, por lo tanto, reduciendo su tiempo de residencia en la sinapsis. [54] [55] Según ellos, esto contribuye al "interruptor NR2B->NR2A" ( ing.  interruptor NR2B-NR2A ) observado [56] en el desarrollo cerebral posnatal. En 2009, sugirieron, basándose en un nuevo estudio, que en el hipocampo adulto , la secreción constante de reelina también es necesaria para mantener la cantidad de receptores NMDA que contienen NR2B en un nivel bajo. [cincuenta]

El significado evolutivo de reelin

Se supone que las interacciones de señalización de Reelin-DAB1 han desempeñado un papel clave en la evolución de la arquitectura de la corteza cerebral, que ha pasado de una corteza similar a un reptil de una sola capa en el progenitor evolutivo común de los amniotas a una corteza de varias capas en mamíferos modernos . [57] Estudios de diferentes especies han demostrado que al pasar a una corteza más compleja, la intensidad de la expresión de la reelina aumenta, alcanzando un máximo en humanos, en los que, además, se observó una complicación importante del plexo axonal de las células de Cajal-Retzius. . [58] La reelina está presente en el telencéfalo de todos los vertebrados actualmente estudiados, sin embargo, la naturaleza de la expresión varía significativamente: no se encontraron células de Cajal-Retzius en los peces D. rerio , y la reelina es secretada por otras neuronas. [59] [60] Los anfibios tampoco tienen una capa pronunciada de células de Cajal-Retzius , en las que la migración radial también se expresa extremadamente débil. [59]

Con la complicación de la corteza y el desarrollo de las circunvoluciones, está creciendo el papel de la migración neuronal a lo largo de las fibras de la glía radial , y aquí, como se cree, la aparición de una capa distinta de células productoras de reelina desempeñó un papel evolutivo importante. . [45] Algunos investigadores explican los datos contradictorios sobre la importancia de esta capa [48] ya sea por la presencia de un mecanismo de posicionamiento más sutil que interactúa con la cascada de carretes o se opone a ellos [48] o por la redundancia de la producción distribuida de carretes en el cerebro de ratón [61] en oposición a una síntesis más localizada en humanos. [23]

En las células de Cajal-Retzius, la gran mayoría de las cuales desaparecen en el momento del nacimiento, el gen HAR1 se expresa simultáneamente con la reelina , cuya estructura en humanos es muy diferente a la de los chimpancés ; este es el gen más "evolutivamente acelerado" de los llamados. zonas de desarrollo acelerado en humanos ( inglés  Human Accelerated Regions, HARs ). [62] La evolución de la vía de señalización de la reelina continúa: un estudio de 2007 observó un cambio evolutivo reciente en el gen DAB1 que se propagó en la población china pero no afectó al resto. [63] [64]

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que Reelin actúa sobre los receptores VLDLR y ApoER2 . La región N-terminal de la reelina se une a la integrina alfa-3 - beta - 1 . [67] También se ha sugerido un efecto sobre los receptores neuronales relacionados con la cadherina (receptores CNR), [ 68 ] pero esto último ha sido cuestionado. [42] Los segmentos intracelulares de los receptores VLDLR y ApoER2 inducen la fosforilación de la proteína adaptadora citoplásmica DAB1 por dos quinasas de la familia src , Src [69] y Fyn . [70] 

Presuntamente, el DAB1 fosforilado estimula el reordenamiento del citoesqueleto de actina de la célula y cambia la saturación de la superficie celular con receptores de integrina alfa-3-beta-1, lo que reduce la fuerza de adhesión de la neurona migratoria a las fibras de glía radial . Un estudio concluye que la presencia de receptores de integrina beta-1 , no en los propios neuroblastos en movimiento, sino principalmente en las células gliales, es importante para la estratificación adecuada. [71] La glía radial , según un estudio, contiene tantos receptores ApoER2 como neuronas, pero diez veces menos receptores VLDLR. [46]

La fosforilación de DAB1 después de un tiempo provoca su ubiquitinación y posterior degradación [72] , por lo tanto, con la falta de reelina, su concentración aumenta; tal retroalimentación negativa puede desempeñar un papel importante en la construcción de capas corticales. [73] Bajo la influencia de dos anticuerpos que reconocen los receptores principales, DAB1 se fosforila, pero no hay una disminución posterior en su concentración y corrección del fenotipo reeler , lo que puede indicar la transmisión de una parte de la señal además de DAB1 . [42]

El segmento intracelular de VLDLR también se une a la proteína LIS1 , conocida por su papel en el desarrollo de la lisencefalia . [65] El seguimiento de las vías de migración sugiere que VLDLR media la ejecución de la señal de parada, y que ApoER2 es vital para la migración de las neuronas neocorticales de nacimiento tardío . [74]

El aumento de la dendritogénesis inducido por la reelina está mediado por las quinasas de la familia Src y depende de la expresión de Crk y CrkL , de acuerdo con los primeros informes de interacciones de estos reguladores con DAB1 fosforilado en tirosina en un estudio [5] . [75] Además, en un estudio que utilizó la recombinación Cre-LoxP , la expresión de Crk y CrkL del trozo neuronal indujo un fenotipo reeler en ratones , lo que sugiere que estas proteínas adaptadoras están ubicadas entre DAB1 y Akt en la cadena de señalización de reelina. [76]

Se ha demostrado que la cascada de señalización de la reelina activa la cascada del receptor transmembrana Notch-1 de forma desconocida , lo que conduce a la inducción de la expresión de la proteína de unión a lípidos cerebral FABP7 y la transición de las células progenitoras neuronales al fenotipo de glía radial. . [66]

Se ha demostrado que las moléculas de reelina se ensamblan en oligómeros necesarios para una fosforilación eficiente de DAB1. [77] [78] Además, los dos principales receptores de reelina también pueden formar grupos, [79] y este proceso puede ser importante para la transducción de señales, ya que conduce a la asociación de DAB1 en dímeros u oligómeros, lo que activa la cadena. incluso en ausencia de carrete. [79]

Por otro lado, la reelina también es una proteasa de serina , que tiene la capacidad de degradar las proteínas rompiendo los enlaces peptídicos entre sus aminoácidos constituyentes , [80] lo que puede desempeñar un papel en la regulación del acoplamiento y la migración neuronal.

Como se muestra en un trabajo, la corticogénesis correcta ocurre solo cuando la reelina se fragmenta en fragmentos, llevada a cabo por metaloproteinasas no identificadas , que son secretadas por neuronas embrionarias [41] y, posiblemente, con la participación de mecanismos de proteólisis aún menos conocidos. [81] Como era de esperar, la reelina de longitud completa se adhiere a las fibras de la matriz extracelular y las proteinasas permiten la liberación de una parte central importante de la proteína. [41] Es posible que la parte central, al penetrar en las capas profundas, promueva la migración de neuroblastos en mayor medida y, al acercarse a la capa superior, las células detengan una mayor migración debido a una mayor concentración total de reelina o al hecho de que que sus moléculas de tamaño completo y homodímeros fijados en la matriz actúan de manera diferente a los fragmentos centrales. [diez]

Al igual que otras proteínas de la superfamilia de los receptores de lipoproteínas, VLDLR y ApoER2 contienen en su estructura los denominados dominios de internalización  - motivos NPxY , que permiten la captura de ligandos, entre ellos la reelina, y su endocitosis . Según un estudio, después de la endocitosis de reelina, la célula puede secretar nuevamente su región N-terminal. [82] Este fragmento de proteína, según otro estudio, puede prevenir el crecimiento excesivo de las dendritas apicales de las neuronas piramidales de la capa II/III al activar una cadena de señal que no está asociada con los principales receptores de reelina. [83]

Según un grupo de investigadores, la activación de la cascada de reelina conduce a la fosforilación de la proteína cofilina-1 intracelular en la posición ser3, lo que puede conducir a la estabilización del citoesqueleto de actina y detener el crecimiento de crecimientos neuronales durante la neuromigración. [84] [85] [86]

Mayor potenciación a largo plazo

El aumento de la potenciación a largo plazo inducido por la reelina ocurre cuando ApoER2 interactúa con el receptor de glutamato NMDA . Para esta interacción, se ha demostrado que el receptor ApoER2 requiere un dominio intracelular codificado por el exón 19. La presencia del exón 19 depende del corte y empalme alternativo del gen; la expresión de ApoER2 con el exón 19 en ratones aumenta con el aumento de la actividad (vigilia, alimentación). [87] Un estudio mostró que cuando se requiere memoria , la expresión de reelina en el hipocampo aumenta rápidamente bajo la influencia de las desmetilasas . [88]

Interacción con Cdk5

La quinasa 5 dependiente de ciclina (Cdk5), un importante regulador de la neuromigración y el posicionamiento neuronal, interactúa con la cadena de señalización de reelina [10] : capítulo 9 al fosforilar el adaptador DAB1 . [89] [90] [91] También fosforila varios objetivos moleculares mediados por reelina, como Tau , [92] activado por reelina a través de la desactivación de GSK3beta , [93] y Nudel , [94] asociado con Lis1 , uno de los objetivos de DAB1. El aumento de LTP normalmente inducido por reelina en cortes de hipocampo no ocurre con la desactivación de p35 , un activador principal de Cdk5, en un estudio. [95] Además, los knockouts dobles de p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR están asociados con defectos de neuromigración mejorados [95] [96] , lo que indica un funcionamiento paralelo del reelin->ApoER2/VLDLR-> Cadena DAB1 con p35/p39->Cdk5 en la correcta construcción de capas durante el desarrollo cerebral.

Papel en las enfermedades

Lisencefalia

Se han identificado dos mutaciones separadas en el gen RELN, que conducen a una forma autosómica recesiva de lisencefalia con hipoplasia cerebelosa. [97] [98] Las mutaciones interrumpen el empalme del ADNc de la reelina y causan el síndrome de Norman-Roberts . El nivel de reelina cae, a veces no se puede establecer la presencia de la proteína. El fenotipo de los pacientes se caracteriza por hipotonía , ataxia , retraso en el desarrollo físico, incapacidad para mantener el equilibrio al sentarse sin ayuda y retraso mental grave con poca o ninguna capacidad para comunicarse verbalmente. También se han observado convulsiones y linfedema congénito . En 2007, se describió una nueva translocación cromosómica balanceada homocigota que altera la estructura del gen y se asocia con matrimonios consanguíneos . [99]

Esquizofrenia

Se notó por primera vez una disminución en la expresión de reelina y su ARNm en los tejidos cerebrales de pacientes con esquizofrenia, alcanzando el 50% en algunas áreas y acompañada de una disminución en la concentración de la enzima glutamato descarboxilasa-67 (GAD67). en 1998 [100] y en 2000. [101] Estos hallazgos se confirmaron posteriormente de forma independiente en estudios post-mortem del hipocampo , [102] los ganglios basales , [103] el cerebelo [104] y otras áreas del cerebro en pacientes con esquizofrenia. [9] [105] [106] [107] En 2001, los tejidos prefrontales de pacientes esquizofrénicos, proporcionados por el Consorcio de Neuropatología de la Fundación Stanley, se examinaron en 14 laboratorios diferentes. Después del análisis multivariado de los datos obtenidos, la disminución en los niveles de ARNm de reelina se denominó la desviación estadísticamente más significativa. [108]

Según la hipótesis epigenética de la fisiopatología de la esquizofrenia (autores DRGrayson, A.Guidotti, E.Costa ), [109] [110] , se cree que la hipermetilación del promotor del gen RELN [111] [112] es la causa de la nivel reducido de reelina, [111] [112] aunque la hipermetilación no se confirmó en dos estudios. [113] [114] La hipermetilación del ADN en la esquizofrenia puede ser responsable de la exacerbación de los síntomas en 60 a 70 % de los pacientes después de tomar metionina . [115] [116] [117] [118] Los inhibidores de la metilación, así como los inhibidores de la histona desacetilasa , como el ácido valproico , aumentan los niveles de ARNm de la reelina, [119] [120] [121] mientras que la L-metionina reduce la expresión fenotípica de la ardilla. [122] Un estudio de 2007 encontró niveles elevados de histona desacetilasa HDAC1 en el hipocampo de pacientes con esquizofrenia. [123] Las histonas desacetilasas reprimen complejos promotores de genes . Se ha demostrado en modelos de ratón que la hiperacetilación de histonas conduce a la desmetilación de los promotores de reelina y GAD67. [124]

Los pacientes con esquizofrenia también mostraron un aumento en el nivel intracelular de la enzima metilante ADN metiltransferasa 1 en las interneuronas GABAérgicas productoras de reelina, que no se extendía a las neuronas piramidales cercanas . [125] [126] El grado de sobreexpresión de DNMT1 es diferente en diferentes capas de la corteza cerebral de los pacientes y se correlaciona con una disminución en los niveles de reelina y GAD67 . [127] El uso de inhibidores de DNMT1 en animales de experimentación conduce a un aumento en la expresión de reelina y GAD67, [128] y el efecto de los inhibidores de DNMT y HDAC en las células progenitoras neuronales activa ambos genes. [129] Según un estudio, la concentración de S-adenosil-metionina en la corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar se duplica. [130] La S-adenosil-metionina es un donante de grupos metilo necesario para el funcionamiento de las ADN metiltransferasas. Por lo tanto, es muy probable un efecto epigenético del aumento de DNMT1 en los niveles de reelina, pero aún se desconocen las razones del aumento de DNMT1 en la esquizofrenia.

Se están evaluando los efectos epigenéticos de los antipsicóticos: por ejemplo, un estudio [131] mostró que la clozapina y la sulpirida , pero no el haloperidol y la olanzapina , activan la desmetilación de los promotores RELN y GAD67.

Los niveles sanguíneos de reelina y sus isoformas en pacientes con esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas también difieren de lo normal, según un estudio. [132]

La evidencia de que la influenza durante el segundo trimestre del embarazo conduce a un mayor riesgo de esquizofrenia en el feto se correlaciona con los resultados de un estudio de ratones preñados infectados con el virus de la influenza humana en el noveno día del embarazo [133] o sometidos a activación artificial del sistema inmunitario. [134] La producción de reelina por las células de Cajal-Retzius en el cerebro de ratones recién nacidos se reduce significativamente, a pesar de la síntesis normal de la proteína calretinina y la enzima nNOS por las mismas células .

La desactivación del factor de transcripción NPAS3 , cuya estructura se interrumpió en dos parientes con esquizofrenia [135] , y la proteína NPAS1 estructuralmente similar en ratones knockout conduce a una disminución en el nivel de reelina. [136] Se desconoce el mecanismo de acción de NPAS1 y NPAS3 sobre los niveles de reelina. Una inactivación en ratones para el gen MTHFR asociado a la esquizofrenia muestra una disminución en los niveles de reelina en el cerebelo . [137]

La región cromosómica 7q22, en la que se encuentra el gen RELN, está asociada al desarrollo de la esquizofrenia. [138] Se encontró una asociación de variantes alélicas del gen con indicadores de memoria, memoria de trabajo verbal y visual y funciones ejecutivas en miembros de familias nucleares de pacientes con esquizofrenia. [138] Posteriormente se replicó la asociación de la memoria de trabajo con uno de los alelos . [139] Un gran estudio multipoblacional informó una asociación del polimorfismo de un solo nucleótido rs7341475 del gen RELN con el riesgo de esquizofrenia en las mujeres pero no en los hombres. [140] Según el estudio, el riesgo de desarrollar la enfermedad en los propietarios de este polimorfismo común aumenta 1,4 veces. En un estudio de 25 pacientes que utilizaron MRI, se observó una asociación del polimorfismo Val997Leu del gen RELN con un aumento en el tamaño de los ventrículos derecho e izquierdo del cerebro. [141]

Según un estudio, los pacientes no tratados tienen una expresión reducida del receptor de reelina VLDLR en los linfocitos periféricos . [142] Después de seis meses de terapia, la expresión aumenta. Según los investigadores, el nivel de expresión de VLDLR puede servir como biomarcador periférico fiable de la enfermedad.

Teniendo en cuenta el papel de la proteína en la dendritogénesis [4] [5] , se ha sugerido que la disminución localizada significativa en el número de espinas dendríticas observada en la esquizofrenia [143] [144] puede estar asociada con la deficiencia de reelina. [145] [146]

El gen que codifica la subunidad NMDAr de NR2B , cuya movilidad se ve afectada por la reelina durante el cambio relacionado con la edad en la configuración del receptor NMDA, [55] es uno de los candidatos más estables entre los posibles genes de riesgo para la esquizofrenia según la totalidad de estudios genéticos [147] . Además, RELN y NR2B están unidos por el hecho de que ambos genes tienen un "elemento T" en su estructura y, por lo tanto, están sujetos a la regulación del factor de transcripción TBR1 . [148]

Los ratones reeler heterocigóticos, haploinsuficientes para el gen RELN, muestran una serie de anomalías neuroquímicas y de comportamiento típicas de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, [7] [8] pero estas propiedades se consideran insuficientes para utilizar estos ratones como modelo genético de esquizofrenia. [149]

Trastorno afectivo bipolar

Una disminución en la expresión de reelina y la enzima GAD67 , junto con un aumento en la expresión de DNMT1 observado en la esquizofrenia, es característico solo de la forma psicótica del trastorno bipolar. [101] Un estudio sugiere que en el trastorno bipolar psicótico, a diferencia de la esquizofrenia, estos trastornos complejos se encuentran en la corteza pero no involucran estructuras cerebrales profundas. En las neuronas GABAérgicas de los ganglios basales de los pacientes, no hubo aumento en el nivel de DNMT1 y supresión epigenética concomitante de la expresión de reelina y GAD67. [103]

En la forma depresiva no psicótica del trastorno bipolar, no hay disminución en el nivel de reelina, lo que puede indicar una relación específica entre el trastorno y la psicosis .

En 2009, el análisis genético proporcionó evidencia preliminar que requiere replicación de que la variación del gen RELN ( SNP rs362719 ) [150] está asociada con la predisposición al trastorno bipolar en las mujeres .

Epilepsia del lóbulo temporal : dispersión de células granulares

Una patología cerebral característica en la epilepsia del lóbulo temporal es la dispersión de células granulares en el hipocampo . La dispersión se produce, según diversas estimaciones, en el 45%-73% de los pacientes. La gravedad de esta patología está directamente relacionada con la deficiencia de reelina [151] [152] [153] y, según un pequeño estudio, se correlaciona con la hipermetilación del promotor del gen RELN. [154] En un modelo de ratón de epilepsia del lóbulo temporal medio, las convulsiones prolongadas dan como resultado la pérdida de las interneuronas productoras de reelina y la posterior colocación incorrecta de las células granulares del giro dentado neonatal . Una concentración reducida de reelina no permite que las cadenas de neuroblastos migratorios se separen a tiempo y detengan la migración. [155] Además, en un estudio en el que se usó un modelo de epilepsia en ratones con kainato , el suministro exógeno de reelina al hipocampo redujo significativamente la dispersión de células granulares. [156]

Enfermedad de Alzheimer

Según un estudio, en la enfermedad de Alzheimer, se altera el patrón de expresión y glicosilación de la reelina . En la corteza cerebral de los pacientes, el nivel de reelina aumenta en un 40%, mientras que el nivel cerebeloso de reelina permanece normal. [157] La ​​presencia de reelina se ha observado previamente en placas de beta-amiloide en ratones transgénicos que sirven como modelo de la enfermedad de Alzheimer. [158] Un estudio genético de 2008 sugiere una asociación del gen RELN con la enfermedad de Alzheimer; el efecto de las variantes genéticas fue más pronunciado en las mujeres. [12] En la enfermedad de Alzheimer, se observó una reducción significativa en el número de células de Cajal-Retzius en la primera capa de la corteza. [159] [160] Se ha demostrado que la reelina interactúa con el precursor de la beta amiloide , [161] y, en un estudio in vitro, inhibe la supresión de la actividad del receptor NMDA inducida por la beta amiloide . [162] Algunos autores sugieren que la vía de señalización de la reelina vincula la enfermedad de Alzheimer con la esquizofrenia. [163] Según un estudio, Reelin contrarresta la disminución de la actividad del receptor NMDA causada por la beta-amiloide . [164]

Autismo

Los datos sobre la asociación de Reelin con el autismo son contradictorios. Tres estudios no encontraron tal asociación, [165] [166] [167] dos estudios encontraron un efecto putativo del gen RELN. [168] [169] Un estudio post- mortem mostró una disminución significativa en los niveles de reelina en la corteza cerebelosa en cinco personas con autismo . [170] Un estudio de 2002 observó una disminución significativa en los niveles sanguíneos de reelina tanto en pacientes con autismo como en sus familiares. [171]

Tumores malignos

En las células tumorales malignas, los patrones de metilación del ADN a menudo se alteran. Según un estudio, en el cáncer de páncreas , se suprime la expresión del gen RELN y otros componentes de la vía de señalización de la reelina, y el trozo artificial de la vía de señalización de la reelina en las células cancerosas aumenta su movilidad, invasividad y tendencia a formar colonias. . [172] Por otro lado, en las células de cáncer de próstata , la expresión de reelina, por el contrario, está aumentada y se correlaciona con el grado de agresividad del tumor según la puntuación de Gleason . [173] La expresión de reelina también aumenta en las células de retinoblastoma . [174]

Otros estados

Un estudio notó una asociación del gen RELN con la otosclerosis . [175] Según un estudio genético estadístico de 2007 , la expresión de RELN y DAB1 aumenta en el cerebro de los ratones resistentes a la malaria en comparación con los ratones susceptibles. Los autores del estudio sugirieron que la cadena de señalización de la reelina es capaz de ejercer un efecto protector. [176]

Un grupo de investigadores informó en 2009 que los roedores y los primates desarrollan depósitos de reelina similares a los amiloides en sus cerebros a medida que envejecen. [177] [178]

Regulación de la expresión de carretes

Además del número total de células productoras de reelina, muchos factores influyen en la expresión de proteínas. A nivel epigenético , el factor de transcripción TBR1 regula la expresión de RELN y otros genes que tienen un “elemento T” en su estructura. [148] Una dieta rica en metionina puede activar mecanismos epigenéticos de supresión de la expresión. También se está estudiando el papel del comportamiento y la comunicación: por ejemplo, se observó una correlación entre el cuidado materno ( acicalamiento ) en ratas y el nivel de reelina tanto en el hipocampo [180] como en la corteza cerebral de los cachorros. [179] Las ratas socialmente aisladas muestran niveles cerebrales reducidos de reelina y una inhibición prepulso alterada para el día 80, lo que sugiere la importancia crítica de las interacciones sociales para establecer un mapa de conectividad normal en la corteza prefrontal en desarrollo. [181] Un estudio observó una disminución significativa en el nivel de reelina en el hipocampo de ratones tratados con corticosterona durante mucho tiempo : [182] la exposición excesiva de glucocorticoides en el hipocampo es uno de los mecanismos hipotéticos de los trastornos depresivos . Un pequeño estudio post-mortem notó un aumento de la metilación del gen RELN en la corteza cerebral de individuos mentalmente sanos que pasaron la pubertad en comparación con aquellos que aún no han entrado en la pubertad. [183] ​​Según un estudio, la inyección de triyodotironina aumentó la expresión de reelina y BDNF en el hipocampo de ratas . [184]

Drogas psicotrópicas

La evaluación de los efectos de los medicamentos es importante porque los niveles de reelina generalmente se miden post mortem en pacientes en terapia a largo plazo. Se espera que los agentes activadores de la desmetilación como la clozapina, la sulpirida [131] y el ácido valproico puedan mejorar los síntomas, pero otros estudios sugieren que las sustancias psicotrópicas pueden reducir la expresión de proteínas y los datos sobre la metilación del promotor en algunas publicaciones no son consistentes con la expresión de datos en otros, lo que indica la necesidad de un mayor estudio de los mecanismos asociados con reelin y GAD67 .

Por ejemplo, Fatemi et al. se realizó una evaluación del efecto de los fármacos psicotrópicos sobre la expresión del ARNm y la proteína de reelina en la corteza frontal de ratas (citado del capítulo 22 de la colección, p. 328 [10] ):

clozapina fluoxetina haloperidol Litio Olanzapina Ácido valproico
Realín: proteína ↓ sin cambios ↓ ↓ ↑ sin cambios
ARNm ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↓

En 2009, Fatemi et al. publicaron los resultados de extensos estudios, durante los cuales, además de reelina, se analizó la expresión de moléculas que participan en la cadena de reelina ( VLDLR , DAB1 , GSK3beta ), así como las enzimas GAD65 y GAD67 , bajo la influencia de los mismos fármacos . [185]

Libros y monografías sobre el tema

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Enlaces

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 Endopeptidasas : serina proteasas/serina endopeptidasas ( EC 3.4.21)
Enzimas digestivas
Coagulación
Sistema complementario
  • Factor B
  • Factor D
  • Factor yo
  • MASP ( MASP1 , MASP2 )
  • convertasa C3
Otros, sistema inmunológico
  • Himaz
  • Granzim
  • triptasa
  • Proteinasa 3/Mieloblastina
De biotoxinas
  • Ancrod
  • batroxobina
Otro