| Leucemia promielocítica aguda | |
|---|---|
| Leucemia promielocítica aguda (mielograma) | |
| CIE-11 | XH1A50 |
| CIE-10 | C 92.4 |
| MKB-10-KM | C92.40 y C92.4 |
| CIE-9 | 205.0 |
| CIE-O | M9866 /3 |
| OMIM | 102578 |
| EnfermedadesDB | 34779 |
| Medicina electrónica | medio/34 |
| Malla | D015473 |
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La leucemia promielocítica aguda ( APML , APL ) es un subtipo específico de la leucemia mieloide aguda (AML), una enfermedad neoplásica maligna de los glóbulos blancos, según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB) perteneciente al subtipo M3. [1] En la APL, hay una acumulación anormal en la médula ósea y la sangre de granulocitos inmaduros , los llamados promielocitos . Esta forma de AML se caracteriza por una translocación cromosómica típica que involucra el gen del receptor alfa del ácido retinoico ( RARα o RARA ) y el gen de la proteína de la leucemia promielocítica aguda ( PML ) , lo que resulta en la producción de la oncoproteína de fusión anormal PML-RARalpha y la proliferación descontrolada de promielocitos mutantes. Esta forma de AML también presenta una respuesta única al tratamiento con ácido retinoico todo trans y trióxido de arsénico . La leucemia promielocítica aguda fue descrita y caracterizada por primera vez en 1957 [ 2] [3] por oncohematólogos franceses y noruegos . En ese momento, la APL se consideraba una enfermedad hiperaguda y mortal, una de las formas más desfavorables de AML. [1] Por el contrario, la ALI por translocación clásica ahora se considera una de las formas más benignas y altamente tratables de leucemia mieloide aguda, con una tasa de supervivencia sin progresión a 12 años de aproximadamente 70 %. [1] [4]
Los síntomas de APL son generalmente similares a los de otras formas de AML. En particular, los siguientes síntomas son posibles: [5]
El sangrado y el sangrado debido a la trombocitopenia (plaquetas bajas en la sangre) se pueden observar de las siguientes formas:
La leucemia promielocítica aguda generalmente se caracteriza por una translocación cromosómica recíproca entre una región del cromosoma 17 que contiene el gen del receptor alfa del ácido retinoico y una región del cromosoma 15 que contiene el gen de la llamada proteína de la leucemia promielocítica aguda (LMP) . Esta translocación da como resultado la producción de la proteína de fusión oncogénica anormal PML-RARalfa. Esta translocación se designa como t(15;17)(q22;q21) y ocurre en el 95% de los casos de ALI. Y el gen del receptor RAR depende del ácido retinoico para regular la transcripción . [una]
En la LMP, también se han descrito 8 tipos de otras translocaciones cromosómicas raras que conducen a la formación de otras oncoproteínas de fusión anormales del gen RARalfa con otros genes, en particular, la translocación t(11;17), que conduce a la fusión del Gen RARalpha con el gen de la llamada “proteína de dedo de zinc de la leucemia promielocítica” (con el gen PLZF , también conocido como gen ZBTB16 ) [6] , con el gen de la nucleofosmina ( NPM1 ), con el gen asociado a la matriz nuclear ( NUMA1 ), con el gen del factor de activación de transcripción y transducción de señales 5b ( STAT5B ), con el gen de la subunidad reguladora 1α proteína quinasa A ( PRKAR1A ), con el gen del factor de interacción de proteínas PAPOLA y CPSF1 ( FIP1L1 ), con el correpresor BCL-6 o con el gen 2A de la secuencia de unión a oligonucleótidos/oligosacáridos ( OBFC2A , también conocido como NABP1 ). Algunas de estas anomalías cromosómicas también responden al tratamiento con ácido retinoico todo trans, o se desconoce su sensibilidad al tratamiento con ácido retinoico todo trans debido a la rareza de estos reordenamientos cromosómicos . Se sabe que las formas de ALI con reordenamientos cromosómicos que conducen a la formación de oncoproteínas de fusión anormales STAT5B/RARA y PLZF/RARA son resistentes al tratamiento con ácido retinoico todo trans y, por lo tanto, tienen un peor pronóstico. [una]
La fusión de los genes de las proteínas PML y RARA como resultado de la translocación t(15;17)(q22;q21) conduce a la formación de una oncoproteína de fusión híbrida anormal con funciones intracelulares alteradas (inusuales). Esta oncoproteína anormal con mayor afinidad se une a las regiones reguladoras del ADN intracelular, bloqueando la transcripción de genes importantes necesarios para el proceso de maduración y diferenciación de los granulocitos. Lo hace mejorando la interacción de las moléculas de la proteína nuclear correpresora (NCOR) y las moléculas de histona desacetilasa (HDAC). Aunque una translocación cromosómica, incluido el gen RARalpha, se considera necesaria para el inicio (comienzo) del proceso de la leucemia, no es suficiente en sí misma para la aparición de la LMP; también se requieren mutaciones adicionales para que estas células adquieran . [una]
La mutación t(11;17), que resulta en la formación de una oncoproteína de fusión anormal RAR-α/PLZF, conduce al desarrollo de un subtipo de ALI que no es sensible a la terapia estándar con ácido transretinoico o trióxido de arsénico y es menos sensible en comparación con una variante más frecuente de RAR-α/LMP, a la quimioterapia estándar para la LMA , en particular citarabina y antraciclinas como daunorrubicina , idarrubicina , mitoxantrona . Esto se traduce en un peor pronóstico en este subgrupo de pacientes. [una]
La leucemia promielocítica aguda se puede diferenciar de otras formas de LMA sobre la base de un estudio patomorfológico de biopsia de trépano y aspirado de médula ósea , así como de sangre, en el que se puede establecer que las células blásticas son promielocitos en su estructura. El diagnóstico adicional requiere pruebas citogenéticas para las translocaciones características de los brazos largos de los cromosomas 17 y 15 o 17 y 11 - t(15,17) o t(11,17) y pruebas para la presencia de genes de fusión PML/RARA o PLZF/RARA , que se puede realizar mediante reacción en cadena de la polimerasa o hibridación in situ fluorescente. En ocasiones pueden existir translocaciones ocultas que no son detectadas por un estudio citogenético estándar. En tales casos, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es fundamental para confirmar (verificar) el diagnóstico. [1] La presencia de una gran cantidad de cuerpos de Auer en las células blásticas de sangre periférica hace que el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda sea muy probable, ya que los promielocitos blásticos son muy característicos de la abundancia de cuerpos de Auer (en comparación con los tipos de células blásticas anteriores M0, M1 y M2).
La APL es única entre las leucemias mieloides agudas por su sensibilidad al ácido retinoico todo trans, la forma ácida de la vitamina A , y al trióxido de arsénico . [1] El tratamiento con ácido retinoico todo trans provoca la disociación del complejo proteico RAR de las proteínas NCOR (correpresor nuclear) y HDACL ( ligando de histona desacetilasa) y, por el contrario, permite que los activadores de la transcripción y las histona acetiltransferasas se unan al receptor RAR. Esto, a su vez, permite que se inicie el proceso de transcripción de los genes necesarios y el proceso de diferenciación de los promielocitos leucémicos inmaduros en granulocitos maduros. Así, debido a la influencia del ácido retinoico todo trans, se “correge” el funcionamiento aberrante del factor de transcripción oncogénico PML/RARalpha. Sin embargo, a diferencia de la quimioterapia convencional , el ácido retinoico todo trans no elimina directamente las células cancerosas. En cambio, el ácido retinoico todo trans induce su diferenciación terminal, después de lo cual experimentan apoptosis espontánea , similar a los granulocitos sanos que han expirado su vida útil (y "normalmente", antes de que el clon maligno adquiera mutaciones antiapoptóticas, apoptosis de estos diferenciados bajo el la influencia de ATRA de las células malignas ocurre mucho más rápido que la apoptosis de los granulocitos sanos). [1] El ácido retinoico todo trans solo (en monoterapia) puede inducir la remisión en ALI. Sin embargo, la remisión de solo ATRA en ALI generalmente es de corta duración en ausencia de quimioterapia "tradicional" concomitante y/o tratamiento con trióxido de arsénico , ya que las células leucémicas se vuelven resistentes a ATRA con bastante rapidez. [1] Desde 2013, el estándar de atención para la ALI ha sido el uso simultáneo de ATRA y trióxido de arsénico (administrar o recibir quimioterapia convencional). [7] Hasta 2013, el estándar de atención para ALI era el uso simultáneo de ATRA y quimioterapia tradicional basada en el uso de antraciclinas ( daunorrubicina , doxorrubicina , idarrubicina o mitoxantrona ).
Anteriormente, antes del descubrimiento de que era menos probable que la AML requiriera quimioterapia convencional que otros tipos de AML, y menos sensible a la citarabina que otros tipos de AML , pero más sensible a las antraciclinas que otros tipos, y que la adición de citarabina u otros agentes no aumentó la RC ni la supervivencia global en comparación con la combinación "ATRA + antraciclina", pero más tóxico, en lugar del régimen "ATRA + monoterapia con antraciclina", se optó por el tratamiento "ATRA + uno u otro régimen de quimioterapia antileucémica tradicional". de uso frecuente (por ejemplo, ATRA + " 7+3 " o ATRA + ADE ) . Ambos tipos de tratamiento (ATRA más trióxido de arsénico y ATRA más quimioterapia tradicional) conducen a aproximadamente los mismos resultados: alrededor del 90-95 % de remisiones clínicas y hematológicas completas. Pero dado que el trióxido de arsénico es menos tóxico y tiene menos efectos secundarios que la quimioterapia convencional, y es más específico para las células ALI, es la combinación de ATRA y trióxido de arsénico la que se ha convertido en el nuevo estándar de atención para ALI. [cuatro]
El tratamiento con ácido retinoico todo trans está asociado con un efecto secundario único, anteriormente llamado "síndrome del ácido retinoico" (el nombre más moderno y correcto es "síndrome diferencial" o "síndrome de diferenciación")]. [8] El síndrome diferencial se manifiesta por dificultad en la respiración pulmonar ( disnea ), dolor de cabeza , fiebre ( hipertermia ), aumento de peso, edema periférico , coagulopatía ( sangrado o trombosis , CID ). El síndrome diferencial se trata con la administración inmediata de glucocorticoides , como prednisona o dexametasona , la administración de heparina para prevenir la CID y la adición inmediata (o aumento de la dosis) de quimioterapia al tratamiento ATRA ya en curso. Con un síndrome de diferenciación pronunciado, puede ser necesaria una cancelación temporal o una reducción temporal de la dosis de ATRA. [9] La etiología del síndrome de diferenciación está asociada con una liberación masiva de citoquinas de promielocitos leucémicos que se diferencian masivamente y luego mueren, lo que conduce a un fuerte aumento de la permeabilidad capilar (edema, disnea, etc.) y trastornos en el sistema de coagulación de la sangre. . [9]
El anticuerpo monoclonal gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg) en combinación con ATRA también se ha utilizado con éxito en el tratamiento de ALI. [10] Sin embargo, se retiró del mercado estadounidense debido a las sospechas de toxicidad excesiva de este fármaco y su falta de un efecto positivo en la supervivencia general y libre de enfermedad de los pacientes con LMA, la falta de ventajas sobre la quimioterapia convencional. Este medicamento nunca se ha vendido en Australia, Canadá o el Reino Unido. [10] [11] Gemtuzumab ozogamicina en combinación con ATRA indujo una respuesta positiva en aproximadamente el 84 % de los pacientes con LPA, que es comparable a las cifras observadas en pacientes tratados con la combinación tradicional de ATRA más antraciclina. [10] Dado que gemtuzumab ozogamicina tiene menos cardiotoxicidad que las antraciclinas, esta opción de tratamiento podría ser preferible en pacientes de edad avanzada con LPA y pacientes con enfermedades cardiovasculares comórbidas. [diez]
Después de lograr una remisión estable, se recomienda de manera estándar 2 años de terapia de mantenimiento con ATRA en combinación con mercaptopurina y metotrexato . [12] Un porcentaje significativo de pacientes con ALI recaen sin terapia de mantenimiento. [9] En el estudio europeo sobre ALI, la tasa de recaída a los 2 años entre quienes no recibieron quimioterapia de mantenimiento fue de 27 %, en comparación con 11 % para quienes recibieron quimioterapia de mantenimiento. [13] De manera similar, en el estudio ALI de EE. UU. de 2000 , la supervivencia general a 5 años entre los pacientes con ALI tratados con terapia de mantenimiento con ATRA fue del 61 % en comparación con el 31 % entre los que no recibieron terapia de mantenimiento con ATRA. [catorce]
El trióxido de arsénico se está estudiando actualmente para la ALI recidivante y refractaria . Ha habido informes de lograr la remisión con monoterapia con trióxido de arsénico. [15] Los estudios han demostrado que el trióxido de arsénico provoca la reorganización de los cuerpos nucleares y contribuye a la desactivación y degradación de la oncoproteína mutante PML-RAR. [16] El trióxido de arsénico también aumenta la actividad de la caspasa , que induce la apoptosis celular . [17] Similar a ATRA, la terapia profiláctica de mantenimiento con trióxido de arsénico puede reducir el riesgo de recurrencia en ALI, especialmente en pacientes de alto riesgo. [18] En Japón, un retinoide sintético, el tamibaroteno, está autorizado para su uso en ALI resistente a ATRA. [19]
Además, con las recaídas y la refractariedad de la APL, la quimioterapia antileucémica tradicional, en particular, “ 7+3 ”, ADE , regímenes similares a FLAG y otros, así como la quimioterapia de dosis alta y el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , retiene su importancia
Algunos estudios indican la eficacia potencial de los inhibidores de histona desacetilasa como vorinostat o ácido valproico en el tratamiento de ALI. [20] [21] [22]
La leucemia promielocítica aguda es una forma relativamente rara de AML, que representa solo alrededor del 10 al 12% de todos los casos de AML. [10] La edad promedio de los pacientes con APL es de aproximadamente 30 a 40 años, [23] que es mucho más joven que la edad promedio de los pacientes con otros subtipos de AML (70 años). La incidencia de ALI es mayor entre los pacientes de origen hispano o del sur de Europa. [24] La ALI también puede presentarse como leucemia secundaria en pacientes tratados con antraciclinas (p. ej., doxorrubicina , idarrubicina , mitoxantrona ), agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida ) o inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., etopósido ), debido a la carcinogenicidad de estos agentes La mayoría de los pacientes tratados con estos agentes que posteriormente desarrollan ALI son aquellos con antecedentes de cáncer de mama . [25] [26] [27] Además de t(15;17)(q22;q21) que da como resultado LMP/RARalfa, aproximadamente el 40 % de los pacientes con ALI tienen anomalías cromosómicas adicionales en las células leucémicas, como la trisomía del cromosoma 8. o el isocromosoma 17, pero no parecen tener un efecto significativo en el pronóstico a largo plazo. [una]
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