| linfoma de células del manto | |
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| Microfotografía que muestra un linfoma de células del manto (parte inferior de la imagen) en una biopsia de íleo terminal. Tinción con hematoxilina-eosina. | |
| CIE-11 | 2A85.5 |
| CIE-10 | C85.7 _ |
| MKB-10-KM | C83.1 |
| CIE-9 | 200.4 |
| MKB-9-KM | 200.40 [1] |
| CIE-O | M9673 /3 |
| Medicina electrónica | med/1361 |
| Malla | D020522 |
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El linfoma de células del manto (MCL, ing. Mantle Cell Lymphoma, MCL ) es una subespecie única de linfoma no Hodgkin (NHL, ing. Non-Hodgkin's Lymphoma, NHL ). Se caracteriza por una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) [2] [3] [4] y sobreexpresión de la proteína nuclear ciclina D1 .
La mayoría de los pacientes con MCL llaman la atención de los médicos que ya se encuentran en la etapa avanzada de la enfermedad (en inglés , advanced stage disease ). A menudo hay una lesión extranodal (extranodal) ( enfermedad extranodal del inglés ), es decir, la diseminación de LCL fuera del sistema linfático . De acuerdo con los factores de riesgo clínicos y biológicos presentes en cada paciente individual, el LCM puede tener un curso lento pero constantemente progresivo (indolente) o, por el contrario, un curso rápido y agresivo. Hasta la fecha, prácticamente no existe un tratamiento para el LCM que pueda conducir a una curación radical (desaparición completa de todas las células del LCM del cuerpo y ausencia de recaídas posteriores de la enfermedad), y no solo remisiones temporales seguidas de recaídas. La única excepción a esta regla es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas . De hecho, este método es capaz de curar radicalmente el MCL (aunque no en todos los casos) y dar una oportunidad para la ausencia de recaídas. Sin embargo, los regímenes de inmunoquimioterapia modernos con la consolidación posterior con quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en pacientes jóvenes, la aparición de un número cada vez mayor de regímenes de inmunoquimioterapia alternativos efectivos para uso secuencial en la próxima recurrencia de LCM o en caso de resistencia a la primera La terapia de primera línea, la aparición de nuevos medicamentos dirigidos para el tratamiento de SCL y el desarrollo de estrategias de atención de apoyo han llevado a mejoras en la supervivencia general y libre de recaídas. La mediana de supervivencia de los pacientes con LCM recién diagnosticado ha aumentado de 3 a 6 años en los últimos años.
Por primera vez, este subtipo de linfoma fue reconocido y descrito específicamente por Lennert, quien en 1973 lo describió y le dio el nombre de "germinocitoma difuso" ( del inglés difuso germinocitoma ). Luego, con la adopción de la clasificación de Kiel de 1974 , esta subespecie de linfoma pasó a llamarse "linfoma centrocítico" o "linfoma de los centrocitos" ( ing. linfoma centrocítico ). Posteriormente, este tipo de LNH se denominó varios términos morfológicos y descriptivos: "linfoma de la zona del manto" ( linfoma de la zona del manto inglés ), "linfoma linfocítico de un grado intermedio de diferenciación" ( linfoma linfocítico inglés de diferenciación intermedia o linfoma linfocítico intermedio inglés ).
En 1992 , sobre la base de un entendimiento común entre los oncohematólogos de que este subtipo de LNH tiene su propia morfología característica e inmunofenotipo de células y que se caracteriza por una anomalía citogenética específica - t (11,14) (q13, q32) y una anomalía bioquímica específica : hiperexpresión de ciclina D1, se propuso el término "linfoma de células del manto", que luego se volvió generalmente aceptado. Este término refleja el origen aparente de las células LCL a partir de linfocitos B normales mutados de la zona del manto de los ganglios linfáticos. Con este avance en la comprensión de la naturaleza del LCM, se ha hecho posible centrar la investigación clínica y patogenética en esta forma bien definida con criterios de diagnóstico claros. Esto, a su vez, ha llevado a una profundización de la comprensión actual de la naturaleza de SCL, el espectro de sus variantes clínicas y biológicas y los problemas terapéuticos especiales y las complejidades asociadas con SCL.
Los pacientes con LCM constituyen aproximadamente el 4-6 % del número total de pacientes con LNH [5] [6] . Es característico un mayor predominio de hombres de edad avanzada , en comparación con otros subtipos de linfomas. La proporción entre hombres y mujeres es de aproximadamente 4:1 [7] . La edad media de los enfermos, en el momento de la primera visita al médico, era de unos 65 años. No se han identificado factores etiológicos específicos que predispongan al desarrollo de LCM. Los familiares de primer grado de pacientes con LCM tienen un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar otras neoplasias linfoides. Sin embargo, la aparición de MCL en varios miembros de la misma familia es un evento bastante raro.
Los pacientes con MCL por lo general primero llaman la atención de los médicos que ya se encuentran en la etapa avanzada de la enfermedad. Más del 90 % de los pacientes ya se encuentran en el estadio III o IV en el momento del diagnóstico y, a menudo, tienen los llamados síntomas B, o síntomas constitucionales que reflejan una intoxicación general del cuerpo: fiebre ( hipertermia ), sudores nocturnos, inexplicables pérdida de peso de más del 10% por día los últimos seis meses. Esplenomegalia (el agrandamiento del bazo ocurre en más del 50% de los pacientes, a menudo en asociación con la fase leucémica de la enfermedad, es decir, la presencia de células SCL en la sangre. En algunos pacientes, la enfermedad es en gran parte no nodular en y se limita al daño de la médula ósea y/o el bazo . La lesión extraganglionar (extraganglionar) más común en el LCM es el tracto gastrointestinal . En particular, se pueden observar pólipos linfomatosos del colon o pólipos del estómago . Compromiso subclínico del estómago o mucosa colónica se observa en la mayoría de los pacientes en la biopsia endoscópica , incluso en ausencia de pólipos evidentes o cambios visibles en la mucosa. Este tropismo de MCL en relación con el tracto gastrointestinal todavía no se recibe explicación completa, pero puede estar asociado con la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de las células SCL, como la molécula del receptor de referencia de la mucosa α4β7. También puede haber daños en el sistema genitourinario , los pulmones y los tejidos blandos, incluidos los tejidos blandos de la cabeza y el cuello, los tejidos periorbitarios del ojo . El daño al sistema nervioso central , ya sea parenquimatoso (en el propio tejido cerebral ) o leptomeníngeo (meníngeo), no es característico de la manifestación inicial de MCL. Sin embargo, pueden desarrollarse lesiones MCL específicas del SNC en pacientes con MCL más tarde, debido a la progresión de la enfermedad. Además, una pequeña proporción de pacientes, especialmente aquellos con MCL blastoide, experimentan recaídas aisladas en el SNC después de un tratamiento inicialmente exitoso. La incidencia de recaídas en el SNC ha aumentado en los últimos años debido al advenimiento de una terapia sistémica más efectiva y al aumento en la duración de la supervivencia de los pacientes con LCM. Anteriormente, la mayoría de los pacientes con LCM no sobrevivían hasta el inicio de una recaída en el SNC y morían por recaídas extracerebrales. Por lo tanto, los ensayos clínicos están investigando actualmente el papel de la profilaxis del SNC (quimioterapia intratecal y/o irradiación del SNC) en el régimen de tratamiento general para el LCM y en la prevención de las recaídas del SNC [8] .
Como en el caso de la mayoría de los otros tipos de tumores malignos , la verdadera duración de la fase latente de la enfermedad, desde el momento de la transformación tumoral inicial de un determinado linfocito B, hasta que aparecen los primeros síntomas clínicos de la enfermedad, no es conocido. La secuencia de linfomagénesis en MCL tampoco se conoce: la secuencia de eventos desde el evento de transformación inicial hasta el momento de la malignidad final y el inicio de la proliferación y expansión clonal descontrolada. Presumiblemente, la fase latente de la enfermedad en el caso de MCL puede ser bastante larga. Una clave para comprender qué intervalo de tiempo aproximado puede estar involucrado es un caso interesante en el que se diagnosticó LCM simultáneamente en un paciente y un donante 12 años después de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas para un trastorno muy diferente. Al mismo tiempo, se estableció una clonalidad idéntica (origen del donante) de células LCL en el donante y el receptor. Además, se publicaron varias observaciones en las que se demostró que en varios pacientes con un diagnóstico establecido de MCL, en los ganglios linfáticos extirpados 7-15 años o más antes de que se estableciera el diagnóstico, además, extirpados por completamente diferente razones, células LCL "ocultas" (únicas) con translocación característica t(11;14)(q13;q32). Otros informes han demostrado que, a veces, durante la extirpación quirúrgica de los ganglios linfáticos por un motivo u otro, en personas que no tienen un diagnóstico de MCL o incluso sospechan de linfoma, células LCL "ocultas" con una translocación característica t (11; 14) ( q13; q32) y la sobreexpresión característica de la ciclina D1, la denominada MCL in situ. Se desconoce el verdadero significado clínico de estos hallazgos. Tampoco se ha demostrado la necesidad de tratar a los pacientes con este tipo de LCL "oculto" descubierto incidentalmente in situ antes de la aparición de los síntomas clínicos. Algunos, pero no todos, de estos pacientes de "MCL in situ" desarrollan posteriormente una clínica manifiesta de MCL, mientras que otros no. Estos datos respaldan el concepto actual de un largo período de latencia desde un evento transformador hasta el desarrollo de una clínica manifiesta de LCM. Además, estos datos sugieren que el evento de transformación principal necesario para el desarrollo de SCL, que inicia una mayor linfomagénesis, es la aparición de sobreexpresión de ciclina D1 en la célula como resultado de la translocación t(11;14)(q13;q32).
A medida que se caracterizó con más detalle el inmunofenotipo y la citogenética de las células del LCM, y lo que es más importante, después de descubrir y comprender la fuerte correlación de este tipo de linfoma con una translocación cromosómica específica t(11;14)(q13;q32), lo que resultó en a la sobreexpresión característica de ciclina D1, el diagnóstico diferencial de LCM de otros linfomas de células pequeñas se simplificó significativamente.
La citoarquitectura normal de los ganglios linfáticos afectados por SCL suele estar obliterada u oscurecida debido a la diseminación difusa de las células SCL, que tienen una apariencia uniforme y monótona. En algunos casos, se puede observar un patrón de crecimiento más nodular y menos difuso de las células LCL, o se pueden ver células LCL que rodean los centros germinales reactivos residuales que han sobrevivido a la destrucción, similar a la zona del manto que las rodea. El patrón nodular, en lugar de difuso, de crecimiento de SCL o la preservación parcial de la citoarquitectónica como una zona de manto alrededor de los centros germinales reactivos, por regla general, se asocia con un curso más lento de la enfermedad y una supervivencia más prolongada.
En los casos clásicos (80-90% de todos los casos de MCL), las células de LCL son de tamaño pequeño a mediano, con citoplasma escaso y núcleos de contorno irregular variable. La cromatina nuclear es granular. Las células LCL pueden tener un nucléolo eosinofílico pequeño, indistinto y casi indistinguible. En raras ocasiones, las células LCL pueden parecerse a pequeños linfocitos con núcleos redondos o tener una apariencia que recuerda un poco a los monocitos (aspecto monocitoide). La variante, en la que las células LCL se asemejan a pequeños linfocitos, suele tener un curso lento. Las células grandes que se asemejan a centroblastos o inmunoblastos no son características de MCL. El fondo a menudo contiene pequeños vasos sanguíneos hialinizados y puede contener histiocitos. No hay centros proliferativos. A veces se pueden ver células plasmáticas en el fondo, pero son reactivas y no forman parte de la población neoplásica (tumor).
En algunos casos, la morfología del MCL no es típica. Por ejemplo, en la variante blástica o blastoide del MCL, las células malignas se parecen a los linfoblastos con escaso citoplasma y cromatina nuclear delgada. En esta variante, suele haber un índice proliferativo muy alto, es decir, una tasa de división celular muy alta. En la variante pleomórfica de SCL, el clon maligno consta de células más diversas (pleomórficas), de aspecto no monótono, que son más grandes que las células típicas de SCL y tienen núcleos grandes de contorno irregular y nucleolos prominentes. Ambas variantes morfológicas de LCM se asocian con un curso más agresivo de la enfermedad y tienen un pronóstico menos favorable que la variante típica.
Las células LCL portan inmunoglobulinas de superficie de las clases IgM e IgD. Son positivos para CD20 y CD79a, y suelen ser también positivos para CD5, CD43 y FMC7. Hasta el 94% de todos los casos expresan CD43, pero solo el 80% de los casos, como muestran algunos estudios, son CD5 positivos, el 20% restante son CD5 negativos. Las células LCL suelen ser negativas para CD10 y generalmente negativas para CD23. La proteína Bcl-2 puede ser positiva o negativa. A veces positivo para IRF4//MUM1. La tinción positiva para la ciclina nuclear D1 es característica, lo que refleja la anomalía genética característica t(11;14)(q13;q32) que subyace en la patogenia de MCL. La tinción para ciclina D1 también suele ser positiva en los casos raros en los que no se detecta ninguna anomalía t(11;14)(q13;q32). Aún más raramente, la ciclina D1 es negativa, pero en su lugar se expresan las ciclinas D2 o D3. Dichos casos de ciclina D1 negativa, confirmados por perfiles de expresión génica, pueden presentar importantes dificultades de diagnóstico. La expresión del factor de transcripción nuclear de las neuronas Sox11 es positiva en el 90% de los casos de LCM, incluidos algunos casos negativos para la ciclina D1. Aunque la expresión de Sox11 no es específica para MCL y se encuentra en algunos casos de leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica y linfoma de Burkitt , la tinción de Sox11 puede ser una herramienta de diagnóstico útil en MCL. Hay sugerencias de que la expresión de Sox11 en el citoplasma, y no en el núcleo de las células, es un marcador de mal pronóstico en la forma nodular de LCM. Al mismo tiempo, la ausencia de expresión de Sox11 en la forma leucémica extraganglionar de MCL se asocia con un curso más lento e indolente de esta forma. El valor del índice de proliferación Ki-67 en LCM es muy variable. Sin embargo, un índice proliferativo alto es un marcador de mal pronóstico. La tinción para células dendríticas foliculares generalmente muestra una estructura reticulada agrandada y severamente alterada. Estos cambios son más evidentes en casos con un crecimiento más nodular, pero tienden a estar presentes incluso en casos con un patrón más difuso de crecimiento de SCL. A diferencia de otros linfomas de células B, en las células del LCM se expresan con más frecuencia cadenas ligeras de inmunoglobulina tipo lambda que inmunoglobulina tipo kappa.
A veces se encuentran pequeñas cantidades de células positivas para ciclina D1 en un examen minucioso de ganglios linfáticos reactivos e inflamatorios de aspecto normal en personas sin MCL y sin sospecha de linfoma. Estos casos son extremadamente raros. Se caracterizan por la presencia de un pequeño número de células ciclina D1 positivas en una pequeña proporción de los folículos de los ganglios linfáticos afectados. En este caso, es característica la localización de células positivas para ciclina D1 en la parte interna de la zona del manto adyacente al centro germinal (germinal) del folículo. Estas células contienen la translocación clásica t(11;14)(q13;q32), que puede demostrarse mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). Aún no se ha determinado la importancia clínica del hallazgo ocasional de una infiltración mínima de los ganglios linfáticos con células similares al linfoma de células del manto (ahora llamado "linfoma de células del manto in situ"). La necesidad de tratar a estos pacientes antes del inicio de los síntomas clínicos manifiestos de MCL no es obvia.
La patogenia molecular de SCL, así como de otras neoplasias malignas en humanos, se basa en cambios genéticos y bioquímicos que conducen a la interrupción de la regulación y el control del ciclo celular, así como a la interrupción de los mecanismos de respuesta al daño del ADN. La mayoría, si no todos, los cambios moleculares y citogenéticos descritos hasta la fecha en MCL parecen afectar de alguna manera estos dos aspectos más importantes de la vida celular: el sistema de regulación del ciclo celular o el sistema de respuesta al daño del ADN. Por lo tanto, una característica distintiva de MCL es la translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32), que se encuentra en la gran mayoría de los casos de MCL. Esta translocación cromosómica conduce al desarrollo de la sobreexpresión de la ciclina D1, que juega un papel importante en la regulación de la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Como resultado de tal translocación, el locus cromosómico 11q13 que contiene el gen de la ciclina D1 y designado como Bcl-1 (linfoma de células B/leucemia 1) cae bajo la regulación del potenciador de la región conectiva de inmunoglobulina IgH, ubicado en la región 14q32, conduce a un aumento en la expresión y actividad de la ciclina D1, que generalmente no se expresa en las células B normales. Y la ciclina D1 forma complejos con las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 y las activa. Así, un aumento en la expresión de ciclina D1 conduce a un aumento en la actividad de CDK4 y CDK6. Y las CDK4 y CDK6 activadas, a su vez, fosforilan y activan la llamada “proteína de retinoblastoma” (Rb) y, por lo tanto, promueven directamente la progresión del ciclo celular y la división celular. Además, un aumento en el nivel de los complejos ciclina D1/CDK promueve la unión (secuestro) y la inactivación de los inhibidores de CDK, las proteínas p27 kip1 y p21. Y estas proteínas, p27 kip1 y p21, generalmente están asociadas con el complejo ciclina E / CDK2 que, después de su activación, promueve la entrada en la fase S. Por lo tanto, la sobreexpresión aberrante de ciclina D1 parece jugar un papel crítico en la patogénesis de MCL. Además, se ha demostrado que el nivel de expresión de ciclina D1 se correlaciona directamente con la tasa de proliferación de células SCL y, en consecuencia, con el grado de agresividad clínica de este tipo de linfoma.
Además de la sobreexpresión y la desregulación de la ciclina D1, que es el resultado de la translocación cromosómica t (11;14)(q13;q32), también se encuentran a menudo otras mutaciones genéticas en el MCL, lo que provoca la interrupción de la regulación normal del ciclo celular. . En particular, se encuentran deleciones hemicigóticas u homocigóticas en el locus cromosómico 9p21 en una proporción significativa de pacientes con MCL que utilizan cariotipo convencional o FISH. Y estas deleciones cromosómicas, a su vez, conducen a un mal funcionamiento de la proteína p16 INK4a . Y esta proteína es un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 (las mismas cinasas que son activadas por la ciclina D1). Por lo tanto, la proteína p16 INK4a que funciona normalmente , al inhibir la actividad de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6, ayuda a mantener la proteína Rb (proteína de retinoblastoma) en su estado antiproliferativo desfosforilado. Y viceversa: la inactivación funcional de la proteína p16 INK4a (por ejemplo, como resultado de la deleción de 9p21) en células LCL aumenta la actividad de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 y, por lo tanto, aumenta la fosforilación de la proteína Rb y provoca mayor progresión del ciclo celular, es decir, división celular. Por lo tanto, la inactivación funcional de p16 INK4a en células SCL puede complementar y mejorar el efecto de la expresión anormal de ciclina D1; ambos cambios conducen a un aumento en la actividad de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6 y a un aumento en la fosforilación de la proteína Rb, y por lo tanto, a un aumento en la actividad mitótica celular. Vale la pena señalar que los casos de SCL con p16 INK4a funcionalmente inactivo generalmente se caracterizan por una mayor actividad proliferativa, un índice Ki-67 más alto y un curso clínico más agresivo. También se han descrito casos raros de LCM en los que no se altera la actividad funcional de la proteína p16 INK4a , pero sí aumenta la expresión y amplificación genómica de la proteína BMI-1, que pertenece al grupo de genes Polycomb y actúa como represor transcripcional de genes Se han descrito casos raros de estado de MCL c (WT) de tipo salvaje del locus p16INK4a con expresión aumentada y amplificación genómica de BMI-1, que pertenece al grupo de genes Polycomb y actúa como un represor transcripcional del p16INK4a locus genes , es decir, impide la lectura del gen p16INK4a y , en consecuencia, la síntesis de esta proteína. Por lo tanto, la sobreexpresión de la proteína BMI-1 puede representar una alternativa patogénica a la deleción observada con mayor frecuencia de su objetivo, la proteína p16 INK4a . El efecto es el mismo en ambos casos. Finalmente, se encontraron varios casos de LCM con amplificación genómica y sobreexpresión de la proteína cinasa dependiente de ciclina CDK4. Esto representa otro mecanismo adicional para interrumpir la regulación del ciclo celular normal durante el registro y la transición de la fase G1 a la S.
Un aspecto importante de la linfomagénesis en el LCM es la aparición de mutaciones genéticas en genes que afectan la forma en que la célula responde al daño del ADN. Normalmente, una célula en respuesta al daño del ADN inicia el proceso de reparación del ADN (un intento de reparar el daño). Y si esto falla, entonces la célula detiene el ciclo celular, es decir, detiene el proceso de división, o inicia el proceso de apoptosis: muerte celular programada. En las células malignas, esto a menudo no ocurre. Así, en particular, a menudo se observa una deleción del fragmento cromosómico 11q22-23 en las células LCL. Y junto con este fragmento, también se elimina el llamado “gen mutado de la ataxia-telangiectasia” (ATM). A menudo, además de la eliminación hemicigótica de ATM (es decir, la eliminación de este gen en uno de los dos cromosomas 11 emparejados), también se observan mutaciones en la segunda copia del gen ATM en las células LCL. Y el gen ATM codifica quinasas que pertenecen a la superfamilia de proteínas similares a PI3K. Este gen juega un papel clave en la respuesta celular al daño del ADN. Las mutaciones del gen ATM observadas en las células SCL a menudo afectan el dominio catalítico activo (quinasa) de la proteína ATM, lo que conduce a su inactivación o actividad reducida, o conduce a la formación de una proteína ATM truncada, no funcional y desprovista de actividad quinasa. . Además de las mutaciones observadas con frecuencia en el gen ATM, la MCL a veces también causa mutaciones en otras moléculas involucradas en la respuesta al daño del ADN. Por lo tanto, a veces se observan cambios en las proteínas que son objetivos de la propia ATM quinasa durante la MCL. En particular, ocasionalmente se observan cambios en los genes de la cinasa CHK2 y/o CHK1 en MCL. Y la quinasa CHK2 estabiliza y activa la proteína p53, que desempeña un papel central en la respuesta al daño del ADN y desencadena la detención del ciclo celular, la apoptosis o los intentos de reparación del ADN. La disminución del nivel de la proteína CHK2 y/o sus mutaciones aleatorias observadas en algunos casos de LCM, que conducen a una disminución de su actividad quinasa catalítica, conduce, a su vez, a una disminución de la actividad y funcionalidad de la proteína p53 y al hecho de que las células que deberían haber iniciado la apoptosis o dejado de reproducirse debido a un daño inaceptable en el ADN, sobreviven y continúan dividiéndose. Esto, a su vez, conduce a la acumulación de mutaciones genéticas y aberraciones cromosómicas en las células linfomatosas. Es importante señalar que la proteína p53 está inactivada en aproximadamente el 30% de los casos de LCM con morfología blástica o blastoide, un alto índice proliferativo y un curso clínico agresivo. Al mismo tiempo, en LCM con morfología clásica y baja actividad proliferativa, rara vez se observa una disminución de la funcionalidad o inactivación de p53.
Algunos estudios muestran que el índice proliferativo Ki-67 medido inmunohistoquímicamente, que caracteriza la tasa de proliferación de células tumorales, puede estar asociado con el grado de agresividad clínica de los linfomas en general y del LCM en particular. En particular, un índice proliferativo bajo (baja tasa de proliferación) suele corresponder a un curso clínico más favorable, mientras que un índice proliferativo alto se asocia con una supervivencia más corta después del diagnóstico. Perfilar la expresión de genes que afectan la tasa de proliferación celular en MCL proporciona una expresión cuantitativa de la tasa de proliferación de células linfomatosas, denominada "firma proliferativa". La determinación de las firmas proliferativas permite identificar subgrupos pronósticos de pacientes con LCM que difieren en su mediana de supervivencia en más de 5 años. Las firmas proliferativas obtenidas a partir de perfiles de expresión de genes que afectan la tasa de proliferación celular permiten una predicción mucho más precisa de la duración de la supervivencia del paciente que ciertos marcadores moleculares solos o en combinación (por ejemplo, el nivel de expresión de ciclina D1, mutaciones en el gen p16 INK4a ). Por lo tanto, las firmas proliferativas pueden considerarse como una evaluación cuantitativa integrativa y resumida del grado de "corrupción", malignidad de las células LCL, el número de mutaciones oncogénicas que experimentaron. Las firmas proliferativas pueden ser muy útiles en el futuro cuando se estudien varios métodos de terapia dirigida y cuando se decida el uso de ciertos tratamientos en función del grupo de riesgo (determinado precisamente por la firma proliferativa). Recientemente, la atención de los investigadores ha sido atraída por formas de SCL más indolentes y de flujo lento. Aparentemente, estos casos indolentes de MCL se caracterizan por menos cambios genéticos en las células en comparación con las formas más típicas de MCL, y se caracterizan por la presencia de mutaciones en los genes IgV H en la mayoría de los casos.
La mayoría de los pacientes con MCL primero llaman la atención de los médicos que ya se encuentran en una etapa avanzada, con síntomas bastante graves y, a menudo, con la presencia de síntomas B constitucionales y/o uno o más focos de lesiones extraganglionares (extraganglionares).
La estadificación del MCL utiliza enfoques estándar generalmente aceptados para la estadificación de los linfomas, que incluyen una anamnesis completa (historial médico y de vida), un examen físico completo, tomografía computarizada y resonancia magnética de todo el cuerpo (o al menos tomografía computarizada del tórax, el abdomen y los órganos pélvicos) . y, preferentemente, del cuello), ecografía de la cavidad abdominal y pelvis menor, punción aspiración y trepanobiopsia de la médula ósea, analítica clínica completa con fórmula leucocitaria detallada y VSG, bioquímica sanguínea estándar con determinación obligatoria de los niveles de beta-2 microglobulina y LDH (lactato deshidrogenasa). Biopsia punteada y con trépano de médula ósea, sangre periférica, el contenido de los ganglios linfáticos extraídos o punzados debe examinarse para detectar la presencia de células t (11,14) mediante citometría de flujo y citogenética con FISH, así como la expresión de ciclina D1 y otra característica de MCL por células proteínas (por ejemplo, Sox11). Se necesita atención cuidadosa a los sitios potenciales de posible localización de lesiones extraganglionares. En particular, debido a la frecuente implicación del tracto gastrointestinal en el proceso tumoral, el programa de exploración debe incluir endoscopia superior e inferior (esofagogastroduodenoscopia y colonoscopia), especialmente si el paciente presenta molestias gastrointestinales o si hay signos de pérdida de sangre latente del tracto gastrointestinal (anemia por deficiencia de hierro, sangre oculta en las heces). Si hay síntomas del sistema nervioso central, se recomienda una resonancia magnética del cerebro y un examen citológico del líquido cefalorraquídeo para la detección de células tumorales e inflamación reactiva, medición de concentraciones de proteínas y glucosa en el líquido cefalorraquídeo.
La leucemia linfocítica de células del manto manifiesta en la sangre se observa en aproximadamente el 25% de los pacientes, sin embargo, utilizando métodos sensibles de citometría de flujo y marcadores moleculares, es posible probar la presencia de un componente leucémico en la sangre de casi todos los pacientes con LCM.
Aún no se ha establecido con certeza la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-fluorodesoxiglucosa para la estadificación inicial y para evaluar la respuesta al tratamiento, aunque la SCL generalmente se ve bien en la 18FDG-PET. La PET puede ser particularmente útil para identificar lesiones extraganglionares (extraganglionares) para las cuales la TC y la RM convencionales son menos sensibles. El uso de la técnica PET también es razonable para documentar la integridad de la respuesta terapéutica, especialmente en presencia de lesiones extraganglionares conocidas en el paciente, o en el contexto de ensayos clínicos donde la remisión completa es el objetivo de la terapia del LCM. Se ha demostrado que la negatividad de la PET después del tratamiento está estrechamente relacionada con un aumento en la duración de la supervivencia libre de progresión.
SCL, en la mayoría de los casos, responde bien a la inmunoquimioterapia de primera línea. Varios enfoques inmunoquimioterapéuticos modernos han mejorado significativamente la respuesta objetiva general y completa a la terapia, en comparación con los regímenes de quimioterapia de combinación conocidos anteriormente. Sin embargo, como se discutió anteriormente, la mayoría de los pacientes recaen dentro de los siguientes 1 a 5 años, incluso después de una terapia de inducción exitosa y una consolidación de dosis alta seguida de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. La inmunoquimioterapia de segunda, tercera y posteriores líneas puede tener una alta actividad terapéutica en las recaídas de LCM, sin embargo, la duración de la respuesta objetiva o remisión lograda en este caso suele ser corta. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevos fármacos para pacientes con LCM recurrente después de la inmunoquimioterapia estándar y para pacientes resistentes a la inmunoquimioterapia estándar. Un número creciente de nuevos fármacos están mostrando actividad clínica en estas circunstancias. Estos fármacos se diferencian de los fármacos quimioterapéuticos tradicionales en que su efecto se dirige específicamente precisamente a aquellas alteraciones en la regulación de los elementos del ciclo celular que son característicos del LCM, así como a otros mecanismos de crecimiento, proliferación y regulación de la apoptosis implicados en la oncogénesis. Muchos de estos medicamentos ya se están probando en regímenes de primera línea para LCM a fin de mejorar la RC y la supervivencia libre de progresión, ya sea como parte de una terapia combinada con medicamentos estándar o como parte de una estrategia de mantenimiento o consolidación.
Inhibidores de la vía ubiquitina - proteosomaBortezomib actúa sobre la llamada vía ubiquitina - proteasoma , y actualmente parece realizar su efecto terapéutico actuando sobre varios mecanismos celulares diferentes que están implicados en la patogenia de las neoplasias linfoides . Bortezomib recibió la aprobación de la FDA de EE . UU . para el tratamiento del mieloma (mieloma múltiple), así como para el tratamiento del LCM recurrente . Los dos estudios de fase II tomados en conjunto mostraron una tasa de respuesta objetiva del 44 % a la terapia con bortezomib, con una tasa de respuesta completa del 18 %. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que respondieron positivamente al tratamiento con bortezomib experimentaron respuestas a un plazo relativamente largo, con una mediana de tiempo hasta la progresión y la necesidad de otro tipo de tratamiento de unos 14 meses. La eficacia de bortezomib en MCL ahora se está explorando más a fondo en estudios multicéntricos en curso, tanto como monoterapia y en combinación con rituximab , y en combinación con quimioterapia convencional o inmunoquimioterapia, incluidos BR ( bendamustina -rituximab), R-CHOP, regímenes de dosis altas de citarabina y regímenes R-HyperCVAD modificados. Bortezomib se puede utilizar con seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, el uso de bortezomib está asociado con el desarrollo frecuente de neuropatía periférica en muchos pacientes . Esta es la toxicidad limitante de la dosis de bortezomib. Además, esta característica requiere una reducción en las dosis de bortezomib y un control cuidadoso del estado de los nervios periféricos cuando bortezomib se combina con medicamentos de quimioterapia que también son propensos a causar neuropatía periférica , como preparaciones de platino o alcaloides de la vinca ( vincristina , vinblastina , vindesina , vinorelbina ). Además, durante la terapia con bortezomib se suele observar reactivación de la infección herpética latente , lo que obliga a los especialistas a recomendar el uso profiláctico de fármacos antivirales, como el aciclovir , durante la terapia con bortezomib.
Inhibidores de la angiogénesisLa lenalidomida es un fármaco muy activo en el tratamiento del mieloma (mieloma múltiple) y la leucemia linfoide crónica . Tiene varios mecanismos de acción, incluido un efecto antiproliferativo directo y, además, inhibe la angiogénesis en un tumor , suprime la interacción de las células tumorales y del estroma , reduce la secreción de varias citoquinas y tiene un efecto inmunomodulador. El descubrimiento de la actividad en el LCM de un fármaco más antiguo de este grupo, la talidomida , condujo a un estudio de la eficacia de la lenalidomida en pacientes con LCM recurrente después del tratamiento estándar o con resistencia a la quimioterapia e inmunoterapia estándar .
Entre los pacientes con recaídas de LCM que previamente habían sido tratados extensamente con varios regímenes estándar de quimioterapia e inmunoterapia , se observaron respuestas parciales y completas con monoterapia con lenalidomida oral sola. Estos datos alentadores han dado lugar a ensayos clínicos internacionales de fase II de lenalidomida en MCL recurrente. En estos ensayos, el 42 % de 57 pacientes con LCM recurrente respondieron positivamente al tratamiento con lenalidomida. La mediana del tiempo de supervivencia hasta la progresión fue de 5,7 meses . La toxicidad del tratamiento con lenalidomida se manifestó principalmente en forma de mielosupresión reversible.
También se observó una respuesta positiva, incluidas remisiones completas, al uso de monoterapia con lenalidomida en pacientes con LCM recurrente después de un trasplante de células madre hematopoyéticas , incluso después de un trasplante alogénico , y no solo después de un trasplante autólogo. Un estudio de 134 pacientes con progresión después de rituximab más quimioterapia y bortezomib mostró respuestas parciales del 28 % y remisiones completas del 8 % , con una mediana de tiempo de respuesta de 16,6 meses .
Los datos preclínicos que muestran una interacción positiva de lenalidomida con rituximab han dado lugar a estudios en curso de los llamados regímenes "R2" en leucemia linfoide crónica y linfomas indolentes. Al mismo tiempo, se demostró que la combinación de lenalidomida con rituximab permite lograr una respuesta positiva a la terapia en más de la mitad de los pacientes con LCM recurrente o resistente. La lenalidomida o la combinación "R2" (lenalidomida más rituximab) también pueden encontrar su uso como terapia de mantenimiento y prevención de la recurrencia del LCM después del tratamiento primario .
La talidomida también es eficaz en MCL en monoterapia. La supuesta actividad antiangiogénica de la talidomida y su sinergismo con rituximab para aumentar la eficacia terapéutica de ambos llevó a su ensayo en combinación con rituximab y quimioterapia metronómica PEP-C ( prednisolona en dosis bajas , etopósido , procarbazina y ciclofosfamida ) . régimen se denomina RT-PEP-C. En este esquema, en pacientes con LCM recidivante o resistente se obtuvo una tasa de respuesta objetiva del 73%, de los cuales el 32% fueron remisiones completas. , estos son muy buenos resultados.
Inhibidores de MPMEl objetivo de rapamicina en mamíferos (MRM, mTOR) es un enlace de señalización aguas abajo en la cascada de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/Akt. Esta cascada juega un papel clave en la regulación de la traducción del ARNm de varios genes de proteínas , incluida la traducción del ARNm de la ciclina D1 , la misma cuyo nivel de expresión está elevado en las células SCL .
Basado en el concepto de la capacidad potencial de los inhibidores de MPM para interrumpir las cascadas de señalización intracelular dependientes de la actividad de la ciclina D1 y su posible efecto antitumoral en tumores que sobreexpresan ciclina D1 como resultado, uno de estos inhibidores, el temsirolimus , un derivado de la rapamicina , fue estudiado con éxito como monoterapia en varios ensayos clínicos de fase II con LCM recurrente. En un estudio de fase III que comparó 2 dosis y 2 regímenes de temsirolimus con la elección del investigador de inmunoquimioterapia estándar, un régimen de 175 mg de temsirolimus por semana durante 3 semanas seguido de un cambio a 75 mg por semana mostró una ventaja en las tasas de respuesta general y la enfermedad. supervivencia libre en comparación con la dosis más baja de temsirolimus y la inmunoquimioterapia estándar . Temsirolimus también se está investigando actualmente como componente de primera línea de la terapia, en combinación con varios regímenes de quimioterapia y con rituximab, para LCM y linfomas agresivos de células grandes de alto riesgo . Al igual que el otro inhibidor de MRM, el everolimus , el temsirolimus también se está estudiando como tratamiento de mantenimiento y consolidación de la remisión para el LCM y los linfomas agresivos de células grandes, ya sea solo o en combinación con rituximab . También se ha demostrado que everolimus es activo, tanto solo como en combinación con rituximab y/o quimioterapia, en LCM recidivante y formas resistentes de LCM, incluidos pacientes resistentes a bortezomib.
Inhibidores de PI3K/AktPI3K ( fosfatidilinositol-3-quinasa ) y Akt están aguas arriba de MPM ( objetivos de rapamicina en mamíferos ) en cascadas de señalización intracelular. Esta vía PI3K/Akt se activa en muchos tumores malignos, especialmente en los linfomas de células B, en particular en el LCM. Así, en particular, la forma delta de PI3K (PI3K-delta) se expresa en más del 90 % de los casos de linfomas de células B, incluido el LCM. Esto convierte a PI3K-delta en un objetivo terapéutico conveniente y lógico para los inhibidores de moléculas pequeñas . Uno de estos inhibidores orales de PI3K-delta, idelicib, ha mostrado actividad antitumoral terapéutica en ensayos clínicos de fase I en leucemia linfoide crónica resistente o recurrente, así como en LCM resistente o recurrente. Idelalisib se encuentra actualmente en ensayos clínicos adicionales en LCM, tanto como monoterapia como en combinación con otros fármacos dirigidos, quimioterapia e inmunoterapia.
Inhibidores de la cascada de señalización de células BUna respuesta inmune humoral normal a un antígeno , que conduce a la transformación blástica , especialización (adquisición de especificidad antigénica), maduración y reproducción de linfocitos B , ocurre debido a la activación de la llamada cascada de señalización de células B - BCR. Debajo del receptor de células B en esta cascada de señalización se encuentran, en particular, la llamada " tirosina quinasa esplénica " (Syk), la tirosina quinasa de Bruton (Btk), la proteína quinasa C-beta (PKC-β, PKC-beta). Todas estas quinasas son dianas terapéuticas convenientes y lógicas para el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos. El inhibidor de tirosina quinasa Syk esplénico fostamatinib , el inhibidor de tirosina quinasa Bruton Btk ibrutinib ( PCI-32765) y el inhibidor de proteína quinasa C-beta enzastaurina se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase I y II en linfoma de células del manto (MCL) y otros linfomas .
El inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, ibrutinib , mostró una alta actividad en el MCL resistente o recurrente. Otros fármacos: acalabrutinib , zanubrutinib .
En cuanto al inhibidor de la tirosina cinasa esplénica, fostamatinib, y el inhibidor de la proteína cinasa C-beta , enzastaurina , su actividad en el LCM es bastante decepcionante (por ejemplo, la tasa de respuesta objetiva a fostamatinib en el LCM en recaída o resistente en uno de los estudios fue solo 11%). Al mismo tiempo, dadas las opciones terapéuticas limitadas para el LCM resistente o recurrente, incluso esta tasa de respuesta objetiva relativamente baja es de interés. Además, es posible que la tasa de respuesta objetiva aumente significativamente cuando fostamatinib y/o enzastaurina se combinan con otros fármacos dirigidos, en particular con otros inhibidores de la cascada de señalización de células B (bloqueo completo de todas las ramas de la célula B). respuesta, por así decirlo), o cuando se combina con quimioterapia , inmunoterapia .
Inhibidores de la histona desacetilasaLa acetilación y desacetilación de histonas es un mecanismo importante para la regulación de la expresión génica y la transcripción de proteínas . Los niveles de acetilación y desacetilación de histonas están alterados en la mayoría de los tipos de neoplasias malignas , incluido el linfoma y específicamente el LCM. Los experimentos de probeta ( in vitro ) mostraron que el nivel de expresión del gen de la proteína ciclina D1, aumentado en las células SCL, disminuye cuando el cultivo celular se trata con el inhibidor de la histona desacetilasa vorinostat . Además, el vorinostat también es capaz de inhibir la vía PI3K/Akt . Los estudios clínicos preliminares sobre la actividad de vorinostat, ya aprobado en los EE . UU. para el tratamiento del linfoma de células T , en el LCM han demostrado eficacia clínica en el LCM. Actualmente se están realizando estudios adicionales en profundidad sobre la eficacia de vorinostat, junto con otros inhibidores de la histona desacetilasa. También se están investigando posibles combinaciones nuevas de inhibidores de la histona desacetilasa, en particular vorinostat, con bortezomib y citostáticos .
Inhibidores del ciclo celularLa desregulación del ciclo celular está presente en todos los pacientes con LCM: la expresión de ciclina D1 en las células tumorales está aumentada en la mayoría de los pacientes , mientras que el resto tiene una expresión aumentada de ciclina D2 o ciclina D3. Esto ha llevado a un interés considerable en el desarrollo de terapias dirigidas a inhibir las proteínas de la familia de las ciclinas y/o las quinasas dependientes de ciclinas. Por ejemplo, el flavopiridol es una flavona sintética con varios mecanismos de acción, que incluyen la inhibición de la ciclina D1 y la ciclina D3, así como la inhibición competitiva de las cinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6. En un estudio clínico canadiense , el flavopiridol solo mostró solo una modesta respuesta objetiva del 11 % en LCM. Sin embargo, en este estudio, el flavopiridol se utilizó como una infusión de corta duración, lo que no es muy racional, ya que se excreta rápidamente del cuerpo . Ensayos clínicos posteriores en los que se administró flavopiridol como una infusión continua continua basada en un cálculo racional de la farmacocinética de flavopiridol mostraron resultados mucho mejores en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica . Este enfoque con infusiones prolongadas de flavopiridol puede mostrar mejores resultados en MCL.
Dirigirse al bloqueo directo de las quinasas CDK4 y/o CDK6 dependientes de ciclina en lugar de las ciclinas mismas, un enfoque que teóricamente podría evitar la regulación positiva (regulación positiva) de las ciclinas D2 o D3 en respuesta al bloqueo de la ciclina D1 es un tratamiento prometedor que actualmente se está investigando. en estudio utilizando el agente de investigación PD 0332991. Se ha demostrado que este agente oral es eficaz en la recurrencia del LCM y se está estudiando tanto en monoterapia como en combinación con bortezomib .
Inhibidores de Bcl-2 , miméticos de BH3La regulación de los procesos de apoptosis en las células es muy compleja. El sistema regulador consta tanto de proteínas que aumentan la resistencia celular a la apoptosis como de proteínas que desencadenan o mantienen los procesos de apoptosis. En las proteínas proapoptóticas existe un dominio regulador especial BH3. Dado que las proteínas que aumentan la resistencia celular a la apoptosis se sobreexpresan en las células de MCL, una de las posibles estrategias terapéuticas para MCL es usar agentes que imiten el efecto sobre el dominio regulador BH3 y, por lo tanto, inhiban la actividad de la proteína Bcl-2. Esto, a su vez, promueve la apoptosis celular. Varios miméticos de BH3, inhibidores de Bcl-2 , se encuentran actualmente en ensayos clínicos , incluidos venetoclax (ABT-199), obatoclax (GX 15-070) y navitoclax (ABT-263).
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