Leucemia linfocítica crónica

Leucemia linfocítica crónica

Células malignas en un frotis de sangre periférica
CIE-11 XH15T2
CIE-10 C 91.1
MKB-10-KM C91.1 y C91.10
CIE-9 204.9
MKB-9-KM 204.1 [1] [2]
CIE-O 9823/3
OMIM 151400 , 609630 , 109543 , 612557 , 612559 y 612558
EnfermedadesDB 2641
Medline Plus 000532
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La leucemia linfocítica crónica , o leucemia linfocítica crónica (LLC) , es una enfermedad linfoproliferativa clonal maligna caracterizada por la acumulación de linfocitos B positivos maduros atípicos CD5 / CD19 / CD23 predominantemente en la sangre, la médula ósea , los ganglios linfáticos , el hígado y el bazo [3] .

Epidemiología

La leucemia linfocítica crónica es una de las enfermedades oncohematológicas más frecuentes [4] . También es el tipo más común de leucemia entre los caucásicos . Por razones desconocidas, es raro entre las poblaciones de los países de Asia oriental . El debut de la enfermedad generalmente ocurre en la vejez: la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 70 a 72 años. Los hombres se enferman 1,5-2 veces más a menudo que las mujeres. La incidencia anual es de 6,8 casos por 100 mil hombres y 3,5 casos por 100 mil mujeres [5] .

La predisposición a la enfermedad se hereda: el riesgo de desarrollar leucemia linfocítica crónica en los familiares inmediatos es 8,5 veces mayor que en la población, pero aún así se mantiene por debajo del 1% [6] . Se han descrito casos familiares con penetrancia relativamente alta. La mayoría de los casos de CLL, si no todos, están precedidos por un estado preleucémico (linfocitosis de células B monoclonales), que ocurre en 5 a 10 % de las personas mayores de 40 años y progresa a CLL a una tasa de alrededor del 1 %. por año [7] .

Etiología

Factores hereditarios

El análisis del genoma de personas con CLL hereditaria ha identificado polimorfismos de un solo nucleótido asociados con la afección. Se han encontrado polimorfismos en aproximadamente 30 loci , por ejemplo, en los genes IRF4 , ''LEF1'' y BCL2 [5] .

Factores ambientales

El contacto con el agente naranja [8] y los insecticidas [9] puede aumentar el riesgo de desarrollar CLL.

No se ha demostrado la relación etiológica de la LLC con la radiación ionizante , las infecciones virales , la nutrición y el estilo de vida [5] .

Patogenia

Inicialmente, la leucemia linfocítica crónica se consideraba una enfermedad oncológica caracterizada por la acumulación de linfocitos B de larga vida, pero que muy raramente se dividían inmunológicamente incompetentes [10] . Sin embargo, los estudios que utilizan agua pesada han demostrado que las células malignas proliferan con bastante rapidez: el número de nuevas células formadas por día es del 0,1 a más del 1% del número total de células clonadas [11] . Además, a una alta tasa de proliferación, es más probable un curso agresivo de la enfermedad.

El microambiente celular (nicho) juega un papel importante en la patogenia de la leucemia linfocítica crónica. La proliferación de células malignas ocurre en estructuras microanatómicas llamadas centros proliferativos o pseudofolículos. Los pseudofolículos son conjuntos de células leucémicas en contacto con células accesorias (p. ej., células del estroma) que estimulan su proliferación y supervivencia [12] . Los centros proliferativos se localizan principalmente en los ganglios linfáticos y en menor medida en la médula ósea [13] .

Origen del clon maligno

Las células malignas tienen un inmunofenotipo positivo para CD19/CD5/CD23 y niveles bajos de inmunoglobulinas de membrana . Se desconocen las poblaciones normales de células B con tal conjunto de marcadores de superficie, lo que dificulta establecer qué tipo de célula puede dar lugar a un clon maligno en la CLL. El análisis del transcriptoma mostró que las células tumorales, en términos del conjunto de ARNm sintetizado, son similares a las células B maduras que se han sometido a la activación del antígeno . Normalmente , las células B de memoria y las células B de la zona marginal de los folículos linfáticos tienen este perfil de expresión génica , por lo que se supone que pueden ser las precursoras de las células leucémicas [7] .

A diferencia de otras leucemias de células B, en la CLL no se han identificado translocaciones cromosómicas típicas que involucren oncogenes . Además, rara vez se observan grandes reordenamientos cromosómicos en las primeras etapas de la enfermedad, por lo que es poco probable que sean la causa principal de la CLL. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, se producen dichos reordenamientos: en la mayoría de los casos, se trata de deleciones de secciones de los cromosomas 11 , 13 y 17 [3] .

Manifestaciones clínicas

Caracterizado por linfocitosis absoluta en sangre periférica (según hemograma ) y médula ósea (según mielograma ). En las primeras etapas, la linfocitosis es la única manifestación de la enfermedad. Los pacientes pueden quejarse de los llamados "síntomas constitucionales": astenia , sudoración excesiva, pérdida de peso espontánea.

La linfadenopatía generalizada es característica . Un aumento en los ganglios linfáticos intratorácicos e intraabdominales se detecta mediante un examen de ultrasonido o rayos X, los ganglios linfáticos periféricos están disponibles para la palpación. Los ganglios linfáticos pueden alcanzar un tamaño considerable, formar conglomerados blandos o densos. La compresión de los órganos internos no es típica.

En las últimas etapas de la enfermedad se unen la hepatomegalia y la esplenomegalia . El agrandamiento del bazo puede manifestarse por una sensación de pesadez o malestar en el hipocondrio izquierdo, fenómeno de saturación precoz.

Debido a la acumulación de células tumorales en la médula ósea y el desplazamiento de la hematopoyesis normal, pueden desarrollarse anemia , trombocitopenia y, rara vez, neutropenia en las últimas etapas . Por lo tanto, los pacientes pueden quejarse de debilidad general, mareos, petequias, equimosis, sangrado espontáneo.

La anemia y la trombocitopenia también pueden tener un origen autoinmune .

La enfermedad se caracteriza por una inmunosupresión grave que afecta predominantemente a la inmunidad humoral ( hipogammaglobulinemia ). Debido a esto, existe una predisposición a infecciones, como resfriados recurrentes y neumonía.

Una manifestación clínica inusual de la enfermedad puede ser la hiperreactividad a las picaduras de insectos.

Diagnósticos

Para el diagnóstico diferencial de la leucemia linfocítica crónica con otras enfermedades linfoproliferativas, es necesario analizar el número de células B en sangre periférica, un frotis de sangre y realizar inmunofenotipado de linfocitos que circulan en la sangre. Además, para determinar el pronóstico (pero no el régimen de tratamiento), en ocasiones se realiza un estudio citogenético , el estado mutacional del locus IgV H , la cantidad de ZAP-70 o CD38 en las células de LLC, la cantidad de CD23, timidina quinasa y Se determina la β 2 -microglobulina en el suero sanguíneo y se realiza una biopsia o un aspirado de médula ósea [14] .

Análisis de sangre

Un criterio necesario para el diagnóstico de la leucemia linfocítica crónica es un aumento en el número absoluto de linfocitos B en la sangre de 5x10 9 /L o más. Además, estos linfocitos deben tener un inmunofenotipo característico: CD19 , CD5 , CD23 , pequeñas cantidades de CD20 y CD79b , así como deben detectarse en su superficie cadenas ligeras de inmunoglobulina [15] .

En un frotis de sangre, se encuentran células tumorales que tienen la morfología de linfocitos maduros (pequeños): un núcleo "estampado" con cromatina condensada sin nucléolo , un borde estrecho de citoplasma. Es característica la presencia de las llamadas sombras de Gumprecht, que son células leucémicas que han sido destruidas durante la preparación del frotis. Además de los linfocitos pequeños, en el frotis pueden estar presentes células más grandes o atípicas, a veces hay una mezcla significativa (más del 10 %) de células rejuvenecidas (prolinfocitos y parainmunoblastos), lo que requiere un diagnóstico diferencial con leucemia prolinfocítica [14] .

Inmunofenotipificación

La inmunofenotipificación de linfocitos por citometría de flujo es obligatoria para confirmar el diagnóstico. La citometría de flujo de alta sensibilidad puede detectar una célula maligna por cada 10 000 leucocitos normales [15] . La sangre periférica suele utilizarse como material de diagnóstico. Las células de LLC se caracterizan por un inmunofenotipo aberrante: expresión simultánea (coexpresión) del marcador de células T CD5 y de los marcadores de células B CD19 y CD23 [14] . El número de marcadores de células B CD20 , CD79b e inmunoglobulinas IgM e IgD unidas a la membrana se reduce en comparación con las células B normales [3] . Además de esto, se revela la clonalidad . El diagnóstico de CLL también se puede establecer sobre la base del examen inmunohistoquímico de una muestra de biopsia de un ganglio linfático o del bazo.

También se sospecha leucemia linfocítica crónica si se encuentra un aumento en el número absoluto de linfocitos B clonales del inmunofenotipo correspondiente en personas por lo demás sanas, incluso si el número total en sangre periférica es inferior a 5000/microlitro. Si esta característica no se acompaña de linfadenopatía u organomegalia, citopenias u otros signos de enfermedad, la afección se diagnostica como linfocitosis B monoclonal [14] . Según un estudio realizado en 1520 participantes de 62 a 80 años con recuentos sanguíneos normales, la linfocitosis B monoclonal con el inmunofenotipo CLL se encuentra en el 5% de las personas en este grupo de edad. Tal linfocitosis puede progresar a CLL a una tasa de alrededor del 1% por año [15] .

Estudio citogenético

El estudio citogenético se realiza mediante cariotipo estándar o FISH . El objetivo del estudio es identificar mutaciones cromosómicas , algunas de las cuales tienen importancia pronóstica. Debido a la posibilidad de evolución clonal, el estudio debe repetirse antes de cada línea de terapia y en caso de refractariedad.

El cariotipo estándar solo es posible para las células en la metafase del ciclo celular . Dado que las células malignas en la LLC tienen una actividad mitótica baja, se requiere el uso de mitógenos para obtener el número de metafases necesario para el análisis . Pero incluso en este caso, las mutaciones cromosómicas pueden detectarse solo en el 40-50% de los casos [16] .

FISH de interfase en la leucemia linfocítica crónica no requiere el uso de mitógenos y es más sensible. El análisis utiliza sondas específicas de locus para detectar los reordenamientos cromosómicos más comunes (generalmente deleciones ). Este método permite la detección de mutaciones cromosómicas en más del 80% de los casos de leucemia linfocítica crónica [16] .

Cada paciente individual puede tener una, dos o más mutaciones estándar. Un estudio realizado en 325 pacientes con leucemia linfocítica crónica permitió establecer una jerarquía de cariotipos según su capacidad predictiva: del17p, del11q, trisomía 12, cariotipo normal y del13q. Si se encuentra más de una mutación en un paciente, entonces la predicción se realiza sobre la que está más arriba en esta lista [16] .

Los reordenamientos cromosómicos están asociados con ciertas características clínicas de la enfermedad [16] :

  1. del13q14 se detecta en ~55% de los casos, la deleción puede ser mono y bialélica, la enfermedad generalmente se diagnostica en una etapa temprana y se desarrolla lentamente, el pronóstico es favorable;
  2. se detecta trisomía en el cromosoma 12 en ~15% de los casos, el pronóstico es normal;
  3. del11q se detecta en ~15% de los casos, la enfermedad se diagnostica en etapas posteriores, la probabilidad de síntomas constitucionales es mayor, la enfermedad progresa rápidamente, el pronóstico es desfavorable, esta mutación puede estar asociada con la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos alquilantes;
  4. del17p13 se detecta en ~7% de los casos, la enfermedad se diagnostica en etapas posteriores, la probabilidad de síntomas constitucionales es mayor, la enfermedad progresa rápidamente, el pronóstico es el más desfavorable, los clones a menudo son resistentes a los regímenes de quimioterapia estándar que utilizan fármacos alquilantes y /o análogos de purina [14] ;
  5. del6q21 se caracteriza por un mal pronóstico [3] .

Otros métodos

El examen físico de rutina proporciona suficiente información sobre la dinámica clínica, ya que la enfermedad es sistémica. La realización de ecografías y tomografías computarizadas para evaluar el volumen de los ganglios linfáticos internos no es obligatoria fuera de los estudios clínicos.

Una prueba de anemia hemolítica debido a la alta incidencia de complicaciones autoinmunes en la LLC es necesaria incluso en ausencia de sus manifestaciones clínicas obvias. Se recomienda realizar un test de Coombs directo , contando el número de reticulocitos y determinando el nivel de fracciones de bilirrubina .

Por lo general, no se requiere una biopsia de médula ósea para hacer un diagnóstico. El análisis de biopsia puede ayudar a predecir la tasa de progresión de la enfermedad, pero observaciones recientes sugieren que otros marcadores de pronóstico pueden proporcionar mejores resultados. Sin embargo, puede ser necesario un aspirado de médula ósea o un análisis punteado para determinar las causas de la citopenia ( daño específico de la médula ósea o complicación autoinmune ) mediante el examen del mielograma [14] .

Algunas pruebas adicionales se utilizan para predecir la tasa de progresión de la enfermedad, pero no influyen en la elección del régimen de tratamiento. Estas pruebas incluyen determinar la presencia de mutaciones somáticas en la región variable de los genes de cadena pesada de inmunoglobulina (IgV H ) y determinar el número de CD38 y ZAP-70 en células afectadas por leucemia linfocítica crónica. IgV H sin mutaciones indica una enfermedad más agresiva y un pronóstico menos favorable [17] [18] [19] . La expresión de CD38 y ZAP-70 se correlaciona con la ausencia de mutaciones en IgV H y mal pronóstico. Sin embargo, aún no está completamente claro si estas moléculas son factores pronósticos independientes [14] . Además, la agresividad de la enfermedad está indicada por una mayor cantidad de timidina quinasa [20] , CD23 [21] y β2-microglobulina [22] en el suero sanguíneo.

Puesta en escena

Se utilizan los sistemas de estadificación propuestos por K. Rai [23] y J. Binet [24] . El sistema Rai original se modificó para reducir el número de grupos de riesgo identificados de 5 a 3 [14] . Ambos sistemas se basan en datos de exámenes físicos y pruebas de laboratorio estándar y son fáciles de usar. Reflejan el curso natural de la enfermedad: la acumulación gradual de la masa tumoral. La estadificación permite hacer predicciones sobre la supervivencia: el pronóstico de los pacientes en estadios avanzados puede ser peor que en los más precoces. Sin embargo, estos sistemas no permiten predecir el riesgo individual de progresión de la enfermedad y supervivencia en estadios tempranos (estadios 0-II según Rai, A según Binet) [16] . Por este motivo, se han generalizado otros marcadores pronósticos, como las características citogenéticas de los clones malignos, el estado mutacional del locus IgV H y el número de ZAP-70 o CD38 .

Escenario de Rai (mod.) Descripción
Bajo riesgo (0) Solo linfocitosis
Riesgo medio (I, II) Linfocitosis + agrandamiento de los ganglios linfáticos y/o agrandamiento del hígado y/o del bazo
Alto riesgo (III, IV) Linfocitosis ± agrandamiento del hígado y/o del bazo, agrandamiento de los ganglios linfáticos + anemia ( hemoglobina < 110 g/l) y/o trombocitopenia ( plaquetas < 100x10 9 /l)
Escenario de Binet Grado de distribución Indicadores de sangre
A < 3 áreas Hemoglobina ≥ 100 g/l y plaquetas ≥ 100x10 9 /l
B ≥ 3 áreas Hemoglobina ≥ 100 g/l y plaquetas ≥ 100x10 9 /l
C  — Hemoglobina ≤ 100 g/l y/o plaquetas ≤ 100 x 10 9 /l
Áreas: cabeza/cuello l/s, axilar l/s, inguinal l/s, hígado, bazo

Tratamiento

La leucemia linfocítica crónica es una enfermedad lentamente progresiva (indolente) prácticamente incurable.

El tratamiento no comienza inmediatamente después de que se confirma el diagnóstico. La enfermedad puede permanecer estable durante años, a veces durante toda la vida del paciente. A menudo hay un curso ondulado con períodos de aumento y disminución del volumen del tumor. La decisión sobre la necesidad de iniciar la terapia suele tomarse después de un período de observación más o menos prolongado.

Las indicaciones para el inicio del tratamiento se formulan en recomendaciones modernas. Reflejan una imagen de la progresión activa de la enfermedad, lo que lleva a un deterioro de la condición médica del paciente y/o de su calidad de vida.

Debido a la naturaleza sistémica de la enfermedad, la radioterapia no se utiliza para la leucemia linfocítica crónica. El estándar de la terapia son los regímenes quimioterapéuticos con la inclusión de análogos de nucleótidos, fármacos alquilantes y anticuerpos monoclonales.

Uno de los regímenes más efectivos es FCR ( fludarabina, ciclofosfamida, rituximab ) .  Le permite obtener una remisión completa en aproximadamente el 85% de los pacientes de bajo riesgo. Sin embargo, este régimen tiene efectos secundarios que impiden su uso en pacientes de edad avanzada. Además, el régimen es ineficaz para pacientes de alto riesgo (por ejemplo, aquellos con una deleción 17p) [25] .

Modo FCR
fludarabina 25 mg/ m 2 i.v. o 40 mg/m 2 p.o. 1-3 días
ciclofosfamida 250 mg/m 2 IV en los días 1-3
Rituximab 375 mg/m 2 (1 curso) o 500 mg/m 2 (2-6 cursos) 1 o 0 días

Se está investigando activamente la posibilidad de utilizar el fármaco alquilante bendamustina en la terapia .

La resistencia a los citostáticos, por regla general, se debe a una violación de los mecanismos de iniciación de la apoptosis en respuesta al daño del ADN en las células tumorales. Las mutaciones más típicas en el gen TP53 conducen a su inactivación. Las células con p53 inactivado no mueren debido a la acumulación de daño en el genoma. Además, las mutaciones inducidas por citostáticos pueden conferir beneficios adicionales a dichas células activando oncogenes o inactivando antioncogenes . Por lo tanto, la mutagénesis inducida por citostáticos puede ser el motor de la evolución clonal.

Los glucocorticosteroides en dosis altas, el alemtuzumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD52 [26] ), los regímenes que lo contienen y el trasplante alogénico de médula ósea se utilizan actualmente en pacientes resistentes .

La quimioterapia intensiva y el trasplante de médula ósea en ancianos pueden verse obstaculizados por el mal estado físico y la presencia de comorbilidades graves. En este grupo de pacientes, a menudo se usa clorambucilo o combinaciones basadas en él.

Los nuevos medicamentos ( lenalidomida , BGB-3111, acalabrutinib , duvelisib , umbralisib ) y los regímenes combinados basados ​​en ellos se encuentran actualmente en las etapas finales de los ensayos clínicos.

También hay un número significativo de nuevos enfoques experimentales para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, cuya eficacia y seguridad no se han establecido por completo.

Fármacos dirigidos

En los últimos años, la alta eficacia de los inhibidores de las tirosina quinasas Btk [27] [28] ( ibrutinib , acalabrutinib , etc.) y PI3Kdelta ( idelalisib , etc.), así como un inhibidor altamente selectivo de Bcl-2 ( venetoclax ), ha sido mostrado. En 2014, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) otorgó la aprobación para el uso de ibrutinib en pacientes con LLC que habían completado previamente al menos un ciclo de tratamiento [29] . Estos fármacos dirigidos son muy activos incluso en pacientes con mal pronóstico (del17p) y tienen una toxicidad relativamente baja. Al mismo tiempo, su desventaja es su costo extremadamente alto.

Anticuerpos monoclonales : ofatumumab , obinutuzumab , moxetumomab pasudotox .

Pronóstico

En cuanto a las manifestaciones clínicas, la leucemia linfocítica crónica es una enfermedad bastante heterogénea: la enfermedad puede continuar durante mucho tiempo sin progresión o, por el contrario, de forma muy agresiva [7] . En alrededor del 30% de los casos, la enfermedad progresa lentamente, por lo que la muerte se produce por una causa no relacionada con la enfermedad. En el 15% de los casos, la muerte por la enfermedad y/o efectos secundarios del tratamiento ocurre dentro de los 2-3 años a partir de la fecha del diagnóstico. En otros casos, la enfermedad progresa lentamente durante 5 a 10 años, después de lo cual ocurre la etapa terminal de la enfermedad, seguida de la muerte [30] . En el caso de pacientes de bajo riesgo, la mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico es de 8-10 años. Se sabe que una serie de factores predicen los resultados del tratamiento y la esperanza de vida, entre ellos:

  1. La presencia o ausencia de signos de hipermutación somática en los genes de fragmentos variables de inmunoglobulinas del receptor de células B ,
  2. Uso de ciertos genes V en la estructura del receptor de células B (por ejemplo, V H 3-21),
  3. El nivel de expresión de la tirosina quinasa Zap-70,
  4. El nivel de expresión del marcador de superficie CD38,
  5. Mutaciones cromosómicas del17p, del11q, que afectan a los genes TP53 y ATM,
  6. El nivel de beta-2-microglobulina en el suero sanguíneo,
  7. Estadio de la enfermedad según Rai y Binet,
  8. Tiempo de duplicación del número de linfocitos de sangre periférica, etc.

La transformación tumoral, en la que las células del clon adquieren nuevas características que las asemejan al linfoma difuso de células grandes , se denomina síndrome de Richter. El pronóstico en presencia de transformación es extremadamente desfavorable.

Véase también

Notas

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Ver también: Hematología , Oncohematología