Proteasoma

El proteasoma (del inglés  proteasa  - proteinasa y el latín  soma  - cuerpo) es un complejo multiproteico que destruye proteínas innecesarias o defectuosas mediante proteólisis ( una reacción química en la que se rompen los enlaces peptídicos ) a péptidos cortos (4-25 residuos de aminoácidos). Estos péptidos pueden luego descomponerse en aminoácidos individuales [1] [2] . Los proteosomas están presentes en las células de eucariotas , arqueas y algunas bacterias . En las células eucariotas, los proteosomas se encuentran tanto en el núcleo como en el citoplasma [3] . La degradación del 80-90% de las proteínas intracelulares ocurre con la participación del proteasoma [2] . Para que el proteasoma escinda una proteína diana, debe etiquetarse uniéndola con una pequeña proteína de ubiquitina . La reacción de adición de ubiquitina es catalizada por las enzimas ubiquitina ligasas . La unión de la primera molécula de ubiquitina a la proteína sirve como señal para que las ligasas de ubiquitina se unan más a las moléculas de ubiquitina. Como resultado, se une una cadena de poliubiquitina a la proteína, que se une al proteasoma y proporciona la escisión de la proteína diana [1] [2] . En general, todo este sistema se denomina degradación de proteínas dependiente de ubiquitina [4] .

La degradación de proteínas proteasómicas es importante para muchos procesos celulares, incluido el ciclo celular , la regulación de la expresión génica y la respuesta al estrés oxidativo [5] . En 2004, Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irwin Rose recibieron el Premio Nobel de Química "por su descubrimiento de la degradación de proteínas dependiente de la ubiquitina" [6] .

Historial de descubrimientos

Antes del descubrimiento del sistema de degradación de proteínas dependiente de la ubiquitina , se creía que la degradación de las proteínas en la célula ocurre principalmente debido a los lisosomas . Los lisosomas son orgánulos membranosos con un interior ácido que contiene proteasas . Son capaces de utilizar proteínas exógenas capturadas por la célula durante la endocitosis , proteínas asociadas con membranas y orgánulos dañados [1] [2] . Sin embargo, en 1977, Alfred Goldberg demostró la existencia de un sistema de degradación de proteínas dependiente de ATP en los reticulocitos , que carecen de lisosomas [7] . Esto sugirió que existe al menos un mecanismo más de escisión de proteínas intracelulares. En 1978 se demostró que la proteasa correspondiente consta de varios tipos de cadenas polipeptídicas [8] . Además, en el estudio de las modificaciones postraduccionales de las histonas , se encontró una modificación covalente inesperada : la adición de un residuo de glicina de ubiquitina C-terminal , una pequeña proteína con una función desconocida , a la cadena lateral de lisina en la histona [9 ] . Se encontró que el factor de proteólisis dependiente de ATP 1 y la ubiquitina descritos anteriormente son la misma proteína [10] . Posteriormente, el complejo proteico dependiente de ATP responsable de la degradación proteica mediada por ubiquitina se aisló del lisado celular y se denominó proteasoma 26S [11] [12] .

Gran parte del trabajo inicial que finalmente conduciría al descubrimiento del sistema de degradación de proteínas del proteasoma se realizó a fines de la década de 1970 y principios de la de 1980 en el laboratorio de Avram Hershko en el Technion , donde Aaron Ciechanover era estudiante de posgrado. Hershko desarrolló las ideas conceptuales clave durante un año de trabajo en el laboratorio de Irving Rose , aunque posteriormente Rose restó importancia a su papel en el descubrimiento [13] . Los tres compartieron el Premio Nobel de Química en 2004 por el descubrimiento de este sistema.

Aunque los datos microscópicos electrónicos que indican que la estructura del proteasoma consta de varios anillos apilados en una pila ya estaban disponibles a mediados de la década de 1980 [14] , la primera estructura de la parte central del proteasoma compilada sobre la base de la difracción de rayos X los datos se obtuvieron sólo en 1994 [15] .

Estructura

Los componentes del proteasoma a menudo se nombran de acuerdo con sus coeficientes de sedimentación en Swedberg (indicados por la letra S). El proteasoma activo en la digestión de proteínas se denomina proteosoma 26S y normalmente consta de un proteasoma central 20S y una o dos partículas reguladoras 19S (PA700) y 11S que se adhieren a los extremos de la partícula central. Aunque la unión de dos partículas reguladoras, estrictamente hablando, conduce a la formación de un proteasoma con un coeficiente de sedimentación de 30S, el término "proteasoma 30S" prácticamente no se usa en la literatura, y el nombre "proteasoma 26S" se aplica a ambos. isoformas _ Además de la partícula reguladora 19S, el proteasoma 26S también puede contener otros componentes reguladores: PA28α/β (11S REG), PA28γ (REGγ), PA200, PI31 [2] . Algunos proteosomas contienen otra partícula reguladora, 11S. Interactúa con la partícula 20S de la misma forma que la 19S y puede participar en la degradación de proteínas extrañas, por ejemplo, las sintetizadas durante una infección viral [16] .

El tamaño del proteosoma es relativamente estable evolutivamente y es de 150 por 115 angstroms . La cavidad interna tiene un ancho máximo de 53 angstroms, pero la entrada del proteasoma puede ser tan pequeña como 13 angstroms, lo que indica que la proteína debe desnaturalizarse específicamente [17] [18] para ingresar al proteasoma .

Partícula 20S

Las partículas 20S de los proteasomas procarióticos y eucarióticos tienen una estructura cuaternaria fundamentalmente idéntica y constan de 28 subunidades organizadas en cuatro anillos de siete miembros apilados uno encima del otro [2] . Sin embargo, la diversidad de subunidades del proteasoma depende del organismo particular: la diversidad de subunidades es mayor en organismos multicelulares en comparación con organismos unicelulares y en eucariotas en comparación con procariotas. Los proteasomas de los procariotas constan de 14 copias de subunidades α idénticas que forman los anillos exteriores y 14 copias de subunidades β idénticas que forman los anillos interiores. En el proteasoma eucariótico, las siete subunidades del mismo anillo difieren en estructura, es decir, el proteasoma consta de dos copias de siete subunidades α diferentes y dos copias de siete subunidades β diferentes. A pesar de las pequeñas diferencias, en términos de estructura espacial, las subunidades α y β son muy similares. Las subunidades α son responsables de unir partículas reguladoras al proteasoma 20S, y sus regiones N-terminales cubren la entrada a la cavidad del proteasoma, lo que excluye la proteólisis incontrolada [19] . Las subunidades β tienen centros de proteasa y son componentes catalíticos del proteasoma. En archaea , por ejemplo, en Thermoplasma acidophilum , todas las subunidades β son iguales, por lo que el proteasoma contiene 14 centros de proteasa idénticos. En los proteasomas de mamíferos , solo las subunidades β1, β2 y β5 son catalíticamente activas, y todas estas subunidades tienen diferentes especificidades de sustrato (hidrolización de peptidil-glutamil, tipo tripsina y tipo quimotripsina , respectivamente) [20] . En las células hematopoyéticas , bajo la influencia de señales proinflamatorias como la citocina interferón γ , se pueden expresar formas alternativas de subunidades β , que se denominan β1i, β2i y β5i. El proteasoma que contiene estas subunidades β alternativas se denomina inmunoproteasoma y su especificidad de sustrato es algo diferente de la del proteasoma normal [18] . A mediados de la década de 2010, se identificaron proteosomas inusuales que carecían de la subunidad central α3 en células humanas [21] . En estos proteasomas (también conocidos como proteosomas α4-α4), el núcleo 20S contiene la subunidad α4 en lugar de la α3. También se han identificado proteosomas α4-α4 alternativos en la levadura [22] . Aunque se desconocen las funciones de esta isoforma del proteasoma, las células que las expresan se caracterizan por una mayor resistencia a la acción tóxica de los iones metálicos , como el cadmio [21] [23] .

Partícula reguladora 19S

En eucariotas, la partícula 19S consta de 19 moléculas de proteína individuales que forman una base de 9 subunidades que interactúa directamente con el anillo α de la partícula central 20S y una "tapa" de 10 subunidades. Seis de las nueve proteínas base son ATPasas de la familia AAA , sus homólogos se encuentran en arqueas y se denominan PAN (del inglés  Proteasome-Activating Nucleotidase  - nucleotidasa que activa el proteasoma) [24] . La interacción de las partículas 19S y 20S requiere que las subunidades de la partícula 19S con actividad ATPasa se asocien con ATP, y la hidrólisis de ATP es necesaria para la degradación proteosomal de proteínas plegadas y ubiquitinadas. Estrictamente hablando, la hidrólisis de ATP es necesaria solo para la desnaturalización de proteínas , pero la unión de ATP en sí misma puede facilitar otros pasos en la degradación de proteínas (p. ej., ensamblaje complejo, apertura de puertas, translocación y proteólisis) [25] [26] . Además, la unión de ATP a las ATPasas contribuye a la rápida degradación de las proteínas desplegadas. Aunque la necesidad absoluta de ATP se ha demostrado solo para la destrucción de la estructura espacial de la proteína, la posibilidad de que la hidrólisis de ATP sea necesaria para la conjugación de diferentes etapas de degradación de la proteína no se excluye por completo [26] [27] .

En 2012, dos grupos de investigación presentaron de forma independiente la estructura molecular del proteasoma 26S obtenido mediante microscopía electrónica de partículas individuales [28] [29] . Más tarde, se construyó un modelo atómico del proteasoma utilizando microscopía crioelectrónica . En el centro de la partícula 19S, no muy lejos de la partícula 20S, hay AAA ATPasas que forman un anillo heterohexamérico (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Este anillo es un trímero de los dímeros Rpt1 /Rpt2, Rpt6/Rpt3 y Rpt4/Rpt5. Las ATPasas se dimerizan usando sus bobinas enrolladas N-terminales que sobresalen del anillo hexamérico . Dos proteínas reguladoras Rpn1 y Rpn2 que carecen de actividad ATPasa se unen a los extremos de los dímeros Rpt1/2 y Rpt6/3, respectivamente. El receptor de ubiquitina Rpn13 se une a Rpn2. La tapa cubre la mitad del hexámero AAA-ATPasa (Rpt6/Rpt3/Rpt4) e interactúa directamente con la partícula 20S a través de Rpn6 y, en menor medida, Rpn5. Las subunidades Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 y Rpn12, que están relacionadas estructuralmente entre sí, así como con las subunidades de los complejos COP9 y eIF3 , se combinan en una estructura en forma de herradura que contiene el Rpn8/ heterodímero Rpn11. La subunidad Rpn11, que es una enzima desubiquitinante, se encuentra cerca de la cavidad interna del anillo hexamérica de AAA-ATPasas, que es ideal para eliminar los residuos de ubiquitina justo antes de la translocación de proteínas degradables en la partícula 20S. El segundo de los receptores de ubiquitina actualmente conocidos , Rpn10, se encuentra en la periferia del opérculo, junto a las subunidades Rpn8 y Rpn9 [30] .  

Cambios conformacionales en la partícula 19S

Se conocen tres conformaciones distintas para la partícula reguladora 19S [31] . Probablemente todos juegan un papel importante en el reconocimiento y destrucción del sustrato . La primera conformación se caracteriza por la energía más baja, que se logra mediante la disposición de los dominios AAA de las ATPasas en forma de escalera o resorte [30] [28] . En presencia de ATP, pero en ausencia de sustrato, se observa una segunda conformación menos común, que difiere en la ubicación de la tapa en relación con el módulo AAA-ATPasa. En presencia de ATP-γS o de un sustrato, se realiza una tercera conformación con una estructura fuertemente alterada del módulo AAA-ATPasa [32] [33] .

Regulación de la partícula 20S por la partícula 19S

El 19S es una partícula reguladora, estimula la destrucción del sustrato por la subunidad 20S. La función principal de la partícula 19S es abrir la puerta 20S, que evita que los sustratos entren en el proteasoma [34] . Fue posible determinar el mecanismo por el cual las ATPasas abren la puerta de la partícula 20S. La apertura de la puerta requiere un motivo específico en el extremo C-terminal de las ATPasas. Debido a esto, los terminales C de las ATPasas ingresan en bolsillos especiales en la parte superior de la partícula 20S, anclando el complejo ATPasa en el complejo proteolítico 20S, por lo que la parte del proteasoma responsable de la desnaturalización del sustrato está asociada con el módulo degradante. . La misma unión del extremo C de las ATPasas a 20S hace que la puerta se abra en este último, del mismo modo que una llave abre una cerradura. También se han estudiado los cambios estructurales que acompañan a la apertura de la puerta [35] .

11S-partícula reguladora

El proteasoma 20S puede interactuar con otra partícula reguladora, que tiene una masa de 11S y es un heptámero (también se conoce como PA28 o REG). No contiene ATPasas y promueve la destrucción de péptidos cortos, pero no de proteínas grandes. Esto probablemente se deba al hecho de que la partícula 11S no puede desnaturalizar moléculas de proteína grandes. El mecanismo de interacción de la partícula 11S con el proteasoma 20S se asemeja a la interacción de la partícula 19S con este último: la partícula 11S se une a la 20S con su cola C-terminal e induce cambios conformacionales en el anillo α, lo que provoca que la puerta de la partícula 20S para abrir [36] . La expresión de la partícula 11S es desencadenada por el interferón γ, y esta partícula, junto con las subunidades β del inmunoproteasoma, es responsable de la formación de péptidos que se unen al complejo mayor de histocompatibilidad [16] .

Asamblea

El ensamblaje del proteasoma es un proceso muy complejo en el que muchas moléculas de proteínas individuales deben unirse para formar un complejo activo. Las subunidades β se sintetizan con "propéptidos" N-terminales que, durante el ensamblaje de la partícula 20S, sufren modificaciones postraduccionales para luego convertirse en parte del centro activo catalítico. La partícula 20S se ensambla a partir de dos mitades, cada una de las cuales contiene un anillo β, que consta de siete subunidades y está asociada con un anillo α de siete miembros. Una partícula 20S completa se forma cuando las dos mitades se conectan a través de anillos β, lo que se acompaña de autolisis de propéptidos dependiente de treonina , lo que da como resultado la formación del centro activo del proteasoma. La interacción de los anillos β está mediada por puentes salinos e interacciones hidrofóbicas de hélices α conservativas, y las mutaciones en ellas hacen imposible ensamblar el proteasoma [37] . El ensamblaje de cada mitad del proteosoma comienza con la formación de un anillo heptamérico de subunidades α, que sirve como molde para el ensamblaje del anillo β. El mecanismo de ensamblaje del anillo α no ha sido estudiado [38] .

La partícula reguladora 19S se ensambla a partir de dos partes, una base y una tapa. El ensamblaje de la base ocurre con la participación de cuatro chaperonas Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 y Nas6/ gankirin (el primer nombre está en levadura, el segundo nombre está en mamíferos) [39] . Las chaperonas interactúan con las subunidades AAA-ATPasa y aseguran la formación del anillo hexamérico correcto a partir de ellas. El ensamblaje de la base también es ayudado por la enzima desubiquitinante Ubp6/ Usp14 , pero no es estrictamente necesario [40] . Todavía se desconoce si el ensamblaje de la partícula 19S está relacionado con el ensamblaje de la partícula 20S. El opérculo se ensambla por separado de la base sin la participación de acompañantes [41] .

Degradación de proteínas

Ubiquitinación

Las proteínas que van a ser degradadas por el proteasoma están marcadas por la unión covalente de la pequeña proteína ubiquitina a los residuos de lisina. La unión de la ubiquitina se lleva a cabo mediante tres enzimas. En el primer paso, la enzima activadora de ubiquitina , conocida como E1, hidroliza ATP y adenila la molécula de ubiquitina. Además, la ubiquitina adenilada se transfiere al residuo de cisteína de la enzima E1 simultáneamente con la adenilación de la segunda ubiquitina [42] . La ubiquitina adenilada luego se transfiere al residuo de cisteína de la segunda enzima, la enzima conjugadora de ubiquitina (E2). En la última etapa, una enzima del gran grupo de ligasas de ubiquitina (E3) reconoce la proteína a destruir y le transfiere la ubiquitina de E2. Por lo tanto, es E3 el que proporciona la especificidad de sustrato del sistema ubiquitina-proteasoma [43] . Para ser reconocida por la tapa del proteasoma, una proteína debe llevar una cadena de al menos cuatro monómeros de ubiquitina (es decir, estar poliubiquitinada) [44] .

El mecanismo de reconocimiento de una proteína poliubiquitinada por el proteasoma no se comprende completamente. Los receptores de ubiquitina tienen un dominio similar a la ubiquitina N-terminal ( dominio similar a la ubiquitina  , UBL ), así como uno o más dominios asociados a la ubiquitina (dominio asociado a la ubiquitina, UBA ) .  Los dominios UBL son reconocidos por la tapa del proteasoma, y ​​UBA interactúa con la ubiquitina a través de tres hélices α . Las proteínas receptoras de ubiquitina pueden entregar proteínas poliubiquitinadas al proteasoma, pero los detalles del proceso y su regulación no están claros [45] .

La ubiquitina en sí consta de 76 residuos de aminoácidos y recibió su nombre por su distribución ubicua (del inglés  ubicuo  - "ubicuo"). Esta proteína está muy conservada y se encuentra en todos los eucariotas [46] . Los genes eucariotas que codifican la ubiquitina forman repeticiones en tándem , probablemente debido al hecho de que se transcriben de forma muy activa para mantener el nivel requerido de ubiquitina en la célula. Se ha sugerido que la ubiquitina es la proteína de evolución más lenta conocida [47] . La ubiquitina contiene siete residuos de lisina, a los que se pueden unir otras moléculas de ubiquitina, lo que hace posible la formación de cadenas de poliubiquitina de varios tipos [48] . El proteasoma reconoce cadenas de poliubiquitina, en las que cada molécula de ubiquitina siguiente se une al residuo 48 de la ubiquitina anterior, y todas las demás están involucradas en otros procesos celulares, es decir, son modificaciones postraduccionales [49] .

Desnaturalización y translocación

Una proteína poliubiquitinada es reconocida por la subunidad 19S y se requiere energía ATP para su desnaturalización (es decir, la destrucción de la estructura espacial) [26] . A continuación, la proteína debe entrar en la subunidad 20S, es decir, en su centro activo. Dado que la cavidad de la subunidad 20S es muy estrecha y está cerrada por una puerta de subunidades N-terminales del anillo α, el sustrato debe estar al menos parcialmente desnaturalizado. Además, se le debe quitar la etiqueta de ubiquitina [26] . La transición de una proteína desnaturalizada al centro activo del proteasoma se denomina translocación. Sin embargo, se desconoce el orden en que se produce la desnaturalización y la desubiquitinación de las proteínas del sustrato [50] . Cuál de estos pasos es limitante de la velocidad depende del sustrato [25] . El grado de desnaturalización que permite que el sustrato ingrese al sitio activo también se desconoce, pero la estructura terciaria y algunos enlaces dentro de la molécula de proteína, como los enlaces disulfuro , previenen la degradación de la proteína [51] . La presencia de regiones desplegadas de cierta longitud en el interior de la proteína o en su extremo facilita la destrucción eficiente [52] [53] .

La puerta formada por las subunidades α evita que los péptidos que constan de más de cuatro residuos entren en la partícula 20S. Antes de la translocación del péptido, ocurre su desnaturalización, lo que requiere la energía de la hidrólisis del ATP, pero el proceso de translocación en sí no requiere una fuente de energía adicional [25] [26] . El proteasoma puede degradar las proteínas desnaturalizadas incluso en presencia de un análogo de ATP no hidrolizable, pero no las proteínas en su forma nativa, lo que indica que la energía del ATP solo se necesita para el proceso de desnaturalización [25] . El paso del sustrato desnaturalizado a través de la puerta sigue el tipo de difusión facilitada si las subunidades ATPasa de la partícula 19S están unidas a ATP [54] .

La desnaturalización de las proteínas globulares generalmente sigue el mismo mecanismo, aunque algunas de sus reacciones dependen de la composición de aminoácidos del sustrato. Los tramos largos que consisten en repetir residuos de glicina y alanina suprimen la desnaturalización, lo que reduce la eficacia de la destrucción del proteasoma, probablemente debido al hecho de que la hidrólisis y la desnaturalización del ATP están desacopladas [55] . El resultado de esta destrucción incompleta son proteínas parcialmente destruidas. Las repeticiones de glicina y alanina se encuentran en proteínas naturales como la fibroína de seda . Además, están presentes en algunas proteínas del virus de Epstein-Barr e interrumpen el trabajo de los proteasomas, por lo que se interrumpe la presentación de antígenos en el complejo mayor de histocompatibilidad y, en consecuencia, se facilita la reproducción del virus [56]. ] .

Proteólisis

La proteólisis del sustrato por parte de las subunidades β de la partícula 20S ocurre como un ataque nucleofílico dependiente de treonina. La desprotonación del grupo hidroxilo activo de la treonina puede requerir agua. La degradación se produce en la cavidad central del proteasoma, que se forma por la interacción de dos anillos β y normalmente no libera proteínas parcialmente destruidas, destruyendo el sustrato a péptidos de 7-9 residuos (aunque su longitud puede variar de 4 a 25 residuos dependiendo del organismo y sustrato). Se desconoce qué determina la longitud de los péptidos formados durante la proteólisis en el proteasoma [57] . Aunque las tres subunidades β usan el mismo mecanismo para degradar proteínas, tienen especificidades de sustrato ligeramente diferentes y se clasifican como similares a tripsina, similares a quimotripsina y similares a peptidil-glutamil. La especificidad se debe a las interacciones de los átomos de los residuos de aminoácidos vecinos cerca del centro activo. Además, cada subunidad β catalítica contiene un residuo de lisina conservado necesario para la proteólisis [20] .

Aunque el proteasoma normalmente libera péptidos muy cortos, a veces los productos de degradación del proteasoma son en sí mismos moléculas funcionales biológicamente activas . Algunos factores de transcripción, incluido un componente del complejo NF-κB de mamíferos , se sintetizan como precursores inactivos que se activan después de la ubiquitinación y la degradación proteasómica. Para tal activación, la ruptura de los enlaces peptídicos no debe ocurrir en los extremos de la molécula, sino en su parte media. Se ha sugerido que los bucles largos de estas proteínas son el sustrato adecuado para el proteasoma, mientras que la mayor parte de la molécula de proteína no entra en el proteasoma [58] . Se ha identificado un mecanismo de activación similar en la levadura. Se ha denominado procesamiento dependiente de ubiquitina-proteasoma [59] .

Destrucción independiente de ubiquitina

Aunque en la mayoría de los casos los sustratos del proteasoma deben poliubiquitinarse, hay varias excepciones conocidas a esta regla, en particular en los casos en los que el proteasoma está implicado en el procesamiento normal de proteínas postraduccional. La subunidad p105 de NF-κB de mamíferos debe degradarse a p50, que forma parte del complejo activo [58] . Algunas proteínas inestables que contienen largas regiones desplegadas también pueden ser degradadas por proteosomas que carecen de cadenas de ubiquitina [60] . El sustrato de proteasoma independiente de ubiquitina más estudiado es la ornitina descarboxilasa [61] . Algunos reguladores del ciclo celular pueden sufrir una degradación independiente de la ubiquitina [62] . Finalmente, las proteínas con una estructura anormal o proteínas altamente oxidadas son degradadas por los proteosomas en condiciones de estrés celular, independientemente de la partícula 19S y la ubiquitina [63] .

Evolución

El proteasoma 20S se encuentra en todos los eucariotas y es esencial para la vida de la célula eucariota. Varios procariotas, incluidas muchas arqueas y bacterias del orden Actinomycetales , tienen homólogos del proteasoma 20S. La mayoría de las bacterias tienen genes de choque térmico hslV y hslU , cuyos productos proteicos forman una proteasa multimérica que consta de dos anillos [64] . Se ha sugerido que la proteína hslV puede ser similar al antepasado del proteasoma 20S [65] . Como regla general, hslV no es estrictamente necesario para una célula bacteriana y no se encuentra en todas las bacterias; sin embargo, algunos protistas tienen tanto el proteosoma 20S como el hslV. Muchas bacterias tienen otro proteasoma y homólogos de ATPasa asociados, como ClpP y ClpX . La diversidad de homólogos del proteasoma puede explicar por qué el sistema HslUV no es estrictamente necesario para las células bacterianas [64] .

El análisis de secuencia mostró que las subunidades β catalíticas se aislaron durante la evolución antes que las subunidades α, que desempeñan un papel predominantemente estructural. En bacterias con proteasoma 20S, las secuencias de las subunidades β son muy similares a las de las arqueas y eucariotas, mientras que las secuencias de las subunidades α son mucho menos similares. Las bacterias podrían adquirir el proteasoma 20S a través de la transferencia horizontal de genes , y la diversificación de las subunidades del proteasoma en los eucariotas es una consecuencia de múltiples duplicaciones de genes [64] .

Funciones celulares

El ciclo celular está bajo el control de las quinasas dependientes de ciclina ( CDK ), que son activadas por las proteínas ciclina . Las ciclinas mitóticas existen solo durante unos minutos y se encuentran entre las proteínas celulares de vida más corta. Una vez que el complejo ciclina-CDK ha completado su función, la ciclina es poliubiquitinada y destruida por el proteosoma, por lo que la CDK correspondiente se vuelve inactiva y comienza la siguiente fase del ciclo celular. En particular, la salida de la mitosis requiere la destrucción proteosomal de la ciclina B [66] . Al pasar por el punto de control del ciclo celular , conocido como punto de restricción y situado entre la fase G 1 y la fase S, se produce la destrucción del proteasoma de la ciclina A , y su ubiquitinación la lleva a cabo el complejo de estimulación de la anafase (APC), que es la ubiquitina ligasa E3 [67] . APC y el complejo SCF  son dos factores clave en la degradación de las ciclinas. Además, el propio complejo SCF está regulado por APC a través de la ubiquitinación de la proteína adaptadora Skp2 , que suprime la actividad de SCF antes de la transición de la fase G 1 a la fase S [68] .

Los componentes individuales de la partícula 19S tienen sus propias funciones celulares. Así, uno de los componentes de la partícula 19S, conocida como gankirina, es una oncoproteína que se une fuertemente a la quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4) y, al interactuar con la ubiquitina ligasa MDM2 , juega un papel crucial en el reconocimiento de p53 ubiquitinado . La gankirina inhibe la apoptosis y se sobreexpresa en algunos tipos de cáncer , como el carcinoma hepatocelular [69] .

En las plantas, las fitohormonas auxinas estimulan la destrucción proteosomal de Aux/IAA, represores de los factores de transcripción . Estas proteínas son ubiquitinadas por SCFTIR1, el complejo SCF con el receptor de auxina TIR1. Como resultado de la destrucción de Aux/IAA, los factores de transcripción de la familia del factor de respuesta de auxina (ARF) se desreprimen, lo que activa la expresión de genes controlados por ellos [70] . Los efectos celulares de la activación de ARF dependen de la etapa de desarrollo de la planta, sin embargo, con mayor frecuencia regulan la dirección de crecimiento de las raíces y las nervaduras de las hojas . La especificidad de la respuesta a la desrepresión de ARF probablemente proporciona una clara correspondencia entre ciertas proteínas de las familias Aux/IAA y ARF [71] .

Los proteasomas juegan un papel importante en la apoptosis al estimular la ubiquitinación de proteínas, aunque las caspasas juegan el papel principal en la degradación de proteínas durante la apoptosis [72] [73] [74] . Durante la apoptosis, los proteosomas ubicados en el núcleo de una célula moribunda se mueven hacia la composición de las llamadas ampollas que se desprenden de la membrana celular ( la formación de ampollas en la membrana es un rasgo característico de la apoptosis) 75] . La inhibición del proteasoma tiene diferentes efectos sobre la apoptosis en diferentes tipos de células. En la mayoría de los casos, los proteosomas no son estrictamente necesarios para la apoptosis, aunque en la mayoría de las células, la inhibición del proteosoma desencadena la apoptosis. Un papel importante en el inicio de la apoptosis lo desempeña la interrupción del sistema bien coordinado de degradación de proteínas que estimulan la proliferación y división celular [76] . Sin embargo, algunos tipos de células, como las células diferenciadas en fase G0 , como los timocitos y las neuronas , no entran en apoptosis bajo la acción de los inhibidores del proteasoma. El mecanismo de este efecto no está claro, pero probablemente sea específico de las células en reposo o debido a la actividad diferencial de la quinasa JNK proapoptótica [77] . La capacidad de los inhibidores del proteosoma para desencadenar la apoptosis en células que se dividen rápidamente se aprovecha en algunos fármacos de quimioterapia contra el cáncer desarrollados recientemente , como bortezomib y salinosporamida A .

En condiciones de estrés celular como infección , choque térmico, daño oxidativo, se expresan proteínas de choque térmico que reconocen proteínas mal plegadas o desnaturalizadas y las dirigen a la degradación proteosomal. Se ha demostrado que las chaperonas Hsp27 y Hsp90 están involucradas en el aumento de la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma, aunque no están directamente involucradas en este proceso [78] . Otra chaperona, Hsp70 , se une a las regiones hidrofóbicas expuestas de las proteínas desplegadas (normalmente, dichas regiones miran hacia adentro) y atrae ligasas de ubiquitina como CHIP, que dirigen las proteínas para que se degraden en los proteosomas [79] . Mecanismos similares dirigen las proteínas oxidadas a la destrucción. Por ejemplo, los proteasomas nucleares están regulados por poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP) y degradan activamente las histonas oxidadas [80] . Las proteínas oxidadas a menudo forman grandes agregados amorfos dentro de la célula, y la partícula 20S es capaz de destruirlos sin la partícula 19S, independientemente de la hidrólisis de ATP y ubiquitina [63] . Sin embargo, el daño oxidativo severo aumenta el riesgo de entrecruzamiento de fragmentos de proteínas, lo que los hace resistentes a la proteólisis. Grandes y numerosas acumulaciones de proteínas oxidadas están asociadas con el envejecimiento [81] .

Papel en el sistema inmunológico

Los proteasomas juegan un papel crítico en el funcionamiento de la inmunidad adaptativa . En los proteosomas de las células presentadoras de antígenos , las proteínas del patógeno invasor son degradadas a péptidos que son expuestos al exterior por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHCI). En este proceso pueden participar tanto los proteasomas convencionales expresados ​​constantemente como los inmunoproteasomas especializados. Su expresión está desencadenada por el interferón γ y los péptidos que forman tienen el tamaño y la composición ideales para la exposición al MHC. Durante la respuesta inmunitaria, aumenta la expresión de la subunidad reguladora 11S, que regula la formación de ligandos del MHC , así como de las subunidades β especializadas β1i, β2i y β5i, que tienen una especificidad de sustrato ligeramente alterada. Los inmunoproteosomas son proteosomas que contienen tales subunidades β especializadas [16] . Otra variante de la subunidad β5i, β5t, se expresa en el timo, lo que conduce a la formación de timoproteasomas específicos del timo, cuyas funciones no están claras [ 82] .

La fuerza de unión del ligando MHCI depende de la composición de aminoácidos del extremo C de la proteína del ligando, ya que es su extremo C el que se une al hidrógeno a un sitio especial en la superficie del MHCI, que se denomina bolsillo B. Muchos alelos de MHCI se unen mejor a los extremos C hidrofóbicos, y los péptidos producidos por los inmunoproteasomas tienden a tener extremos C hidrofóbicos [83] .

Dado que los proteasomas están involucrados en la activación de NF-κB, un regulador antiapoptótico y proinflamatorio de la expresión de citoquinas , desempeñan un papel en el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes . Un mayor nivel de expresión del proteasoma está asociado con la gravedad de la enfermedad y se observa en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide [16] .

Los proteasomas participan en la proteólisis intracelular mediada por anticuerpos , a la que se someten las partículas virales ( viriones ) unidas a anticuerpos. La proteína TRIM21 se une a la inmunoglobulina G y dirige el virión a la destrucción proteasómica [84] .

Inhibidores del proteasoma

Los inhibidores del proteasoma muestran una actividad antitumoral pronunciada en cultivos celulares al inducir la apoptosis al interrumpir la degradación de proteínas. Debido al efecto proapoptótico selectivo sobre las células cancerosas , los inhibidores del proteasoma se han probado con éxito en ensayos clínicos con animales y humanos [76] .

El primer inhibidor de proteasoma no peptídico identificado fue la lactacistina , sintetizada por bacterias del género Streptomyces . Lactacistina tiene licencia de Takeda Pharmaceutical . Ha encontrado una amplia aplicación en trabajos de investigación en el campo de la bioquímica y la biología celular . La lactacistina modifica covalentemente los residuos de treonina N-terminal de las subunidades β, especialmente la subunidad β5, que tiene actividad similar a la de la quimotripsina. Gracias a la lactacistina, fue posible establecer que el proteasoma es una treonina proteasa amino-terminal (el primer representante de una nueva clase de proteasas) [85] .

Bortezomib (nombre comercial Velkad), desarrollado por Millennium Pharmaceuticals , fue el primer inhibidor del proteasoma que se utilizó en la quimioterapia contra el cáncer [86] . Se utiliza para tratar el mieloma múltiple [87] . En el mieloma múltiple, se detecta un alto nivel de péptidos de origen proteasómico en el plasma sanguíneo , que disminuye a niveles normales durante el tratamiento con bortezomib [88] . Los estudios en animales han demostrado que el bortezomib puede ser eficaz en el cáncer de páncreas [89] [90] . Desde principios del siglo XXI, se han realizado ensayos preclínicos y clínicos de la eficacia de bortezomib en el tratamiento de otros tipos de cánceres de células B [91] , en particular, algunos linfomas no Hodgkin [92] . Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de bortezomib en combinación con la quimioterapia estándar en la lucha contra la leucemia linfoblástica aguda de células B [93] . Los inhibidores del proteasoma en condiciones de cultivo celular destruyen algunas células leucémicas que son resistentes a los glucocorticoides [94] .

El fármaco ritonavir (nombre comercial Norvir) se desarrolló como un inhibidor de la proteasa para el tratamiento de la infección por VIH . Sin embargo, resultó que inhibe no solo las proteasas libres, sino también los proteasomas; más precisamente, bloquea la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma, mientras que aumenta ligeramente la actividad similar a la tripsina [95] . Los estudios en animales han demostrado que el ritonavir puede inhibir el crecimiento de las células de glioma [96] .

Los experimentos en modelos animales han demostrado que los inhibidores del proteosoma pueden ser efectivos en el tratamiento de trastornos autoinmunes. Un estudio de ratones con injertos de piel humana mostró que los inhibidores de la proteasa reducían el tamaño de las úlceras causadas por la psoriasis [97] . También se ha demostrado que los inhibidores de la proteasa son eficaces contra el asma en modelos animales [98] .

El etiquetado y silenciamiento de los proteasomas es importante para estudiar la función de los proteasomas tanto in vitro como in vivo . Los inhibidores del proteasoma más utilizados en la práctica de la investigación son la lactacistina y el péptido aldehído MG132. Se han desarrollado inhibidores fluorescentes específicos para marcar sitios activos en proteasomas [99] .

Importancia clínica

Los proteosomas y sus subunidades son importantes para la medicina no solo como la base molecular de muchas enfermedades, sino también como un objetivo prometedor para muchos fármacos. Posiblemente, los proteasomas se pueden usar como biomarcadores (en particular, biomarcadores de algunas enfermedades autoinmunes [100] ). Se han identificado anomalías del proteasoma en enfermedades neurodegenerativas [101] [102] , cardiovasculares [103] [104] [105] , inflamatorias y autoinmunes [106] y muchos tipos de cáncer [107] . También pueden estar asociados con tumores cerebrales como los astrocitomas [108] .

Varios estudios experimentales y clínicos han relacionado la disfunción del proteasoma con muchas enfermedades neurodegenerativas y miodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer [109] , la enfermedad de Parkinson [110] , la enfermedad de Pick [111] , la esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de las neuronas motoras [111] , enfermedad de Huntington [110] , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob [112] , varias enfermedades neurodegenerativas raras asociadas con la demencia [113] , trastornos de la poliglutamina , distrofias musculares [114] y miopatía por cuerpos de inclusión [108] . La disfunción del proteasoma conduce a la formación de grandes acumulaciones insolubles de proteínas desplegadas en el tejido nervioso , lo que se observa a menudo en enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson se forman los llamados cuerpos de Lewy [115] ). Sin embargo, la base molecular de la neurotoxicidad de los agregados de proteínas no está clara. Los estudios de levadura han demostrado que las células son más sensibles a los efectos tóxicos de la α-sinucleína (la proteína principal de los cuerpos de Lewy) en condiciones de inhibición del proteasoma [116] . Los proteosomas defectuosos pueden ser la base de problemas cognitivos como los trastornos del espectro autista [108] .

Las disfunciones del proteosoma se asocian con enfermedad coronaria [117] , hipertrofia ventricular [118] e infarto de miocardio [119] . Debido a que los proteasomas están involucrados en las respuestas celulares a las señales de estímulo, sus disfunciones pueden provocar cáncer. Los proteosomas controlan la abundancia de muchas proteínas asociadas con el desarrollo del cáncer: p53, c-Jun , c-Fos , NF-κB, c- Myc , HIF-1α , MATα2, STAT3 y otras [120] . Los proteosomas degradan muchas proteínas que funcionan como supresores de tumores , como la poliposis adenomatosa coli y VHL , así como algunos protooncogenes ( Raf , Myc, Myb , Rel, Src , Mos , Abl ). Al regular la activación de NF-κB, que activa la expresión de citocinas proinflamatorias, prostaglandinas y óxido nítrico ( NO ), los proteosomas participan en la regulación de la inflamación [106] . Al influir en la destrucción de ciclinas e inhibidores de quinasas dependientes de ciclina , los proteosomas actúan como reguladores de la proliferación de leucocitos durante la inflamación [121] .

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Enlaces

• Guía de nomenclatura de subunidades de proteasoma
• Estructuras de proteasoma 3D en el EM Data Bank (EMDB)

diccionarios y enciclopedias	Gran danés Britannica (en línea) Treccani
En catálogos bibliográficos	TIERRA : 4315827-4