Síndrome de Martin-Bell

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Síndrome de Martin-Bell

Ubicación del gen FMR1 en el cromosoma X.
CIE-11 LD55
CIE-10 P 99.2
MKB-10-KM Q99.2
CIE-9 759.83
MKB-9-KM 759.83 [1]
OMIM 309550
EnfermedadesDB 4973
Medline Plus 001668
Medicina electrónica ped/800 
Malla D005600
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El síndrome de Martin-Bell (síndrome de X frágil, síndrome de X frágil , FraX (del inglés  frágil  - frágil, quebradizo)) es una enfermedad hereditaria .

El desarrollo del síndrome está asociado con la expansión de trinucleótidos individuales (CHG) en el cromosoma X y conduce a una expresión insuficiente de la proteína FMR1, que es necesaria para el desarrollo normal del sistema nervioso. Hay cuatro condiciones principales de la región cromosómica afectada por el Síndrome X Frágil , que están relacionadas con el alargamiento de secuencias repetitivas de CHH. El número normal de repeticiones (sin síndrome) es de 29 a 31. La premutación es de 55 a 200 repeticiones (el síndrome no se desarrolla). Mutación completa: más de 200 repeticiones (generalmente de 230 a 4000), en las que se manifiesta el síndrome. Un estado intermedio, o alelos de zona gris, es de 40 a 60 repeticiones [2] .

Historia

En 1943, James Martin (James Purdon Martin) y Julia Bell describieron por primera vez una familia en la que el retraso mental se heredaba de forma ligada al sexo [3] . En esta familia inglesa, 11 niños varones retrasados ​​mentales con una edad mental de 2-4 años nacieron de madres intelectualmente normales [3] . En dos casos, las mujeres de esta familia tenían un déficit intelectual relativamente pequeño [3] . En 1969, Hebert Lubs, al realizar un examen citogenético, reveló una constricción secundaria en el brazo largo del cromosoma X en el locus Xq27-28 en un paciente con síndrome de Martin-Bell .

La frecuencia de distribución es de 1:1000-1:2000 niños recién nacidos.

Etiología

El síndrome de X frágil se desarrolla como resultado de una mutación en el gen FMR1 en el cromosoma X. Una mutación en este gen ocurre en aproximadamente uno de cada 2000 hombres y una de cada 259 mujeres. La prevalencia de la enfermedad en sí es de aproximadamente 1 en 4000 hombres y 6000 mujeres [4] .

La expansión de codones CHG repetidos conduce a la hipermetilación del ADN en el promotor del gen FMR1 y, como resultado, al cese real de su expresión .

Se sugiere que la metilación anormal del promotor del gen FMR1 en el locus Xq27.3 es responsable de la formación del sitio de fragilidad del cromosoma X. De acuerdo con esta característica citogenética , el síndrome de Martin-Bell recibió su segundo nombre: síndrome de X frágil.

La mutación del gen FMR1 conduce a la supresión de la transcripción de la proteína FMR1. En individuos sanos, se cree que FMR1 regula una población significativa de ARNm : FMR1 desempeña un papel importante en el aprendizaje y la memoria, y también participa en el desarrollo de axones , la formación de sinapsis y la aparición y desarrollo de conexiones neuronales [5] .

Herencia

El síndrome de X frágil es una enfermedad dominante ligada al sexo con penetrancia reducida [6] .

Los hombres tienen un cromosoma X, respectivamente, si contiene un alelo mutante, el portador desarrolla la enfermedad. Las mujeres portan dos cromosomas X, por lo que su probabilidad de obtener el alelo normal se duplica. Una mujer con un gen FMR1 mutado puede ser sintomática o estar sana. Aunque el segundo cromosoma X puede servir como respaldo, solo un cromosoma X está activo en cualquier célula individual, debido a la inactivación del segundo .

Un hombre con un cromosoma X frágil no puede transmitirlo a ninguno de sus hijos, solo a todas sus hijas. Una mujer con un cromosoma mutante tiene la misma posibilidad de transmitirlo a sus hijas e hijos con una probabilidad del 50 %. La herencia del síndrome de X frágil generalmente aumenta con cada nueva generación, un fenómeno llamado la paradoja de Sherman .

Patogenia

A principios de la década de 1990, se secuenció el gen del síndrome de Martin-Bell . Los resultados obtenidos mostraron que la base de las manifestaciones clínicas y la fragilidad del cromosoma X detectada citogenéticamente en esta enfermedad es un aumento múltiple en el número de repeticiones del trinucleótido CHH. Resultó que en individuos sanos, el número de estas repeticiones en el cromosoma X varía de 6 a 54, y un aumento de este número de más de 200 repeticiones conduce al fenómeno de un cromosoma X frágil y a la manifestación clínica de la enfermedad. Estado previo a la mutación: cuando las repeticiones de CHH son de 55 a 200: la enfermedad en esas personas no se manifiesta de forma típica, pero es muy probable que se manifieste en sus descendientes.

La expansión de las repeticiones de trinucleótidos ocurre durante la gametogénesis . La transición de un estado de premutación a una mutación completa solo es posible cuando el gen se transfiere de la madre, es decir, la "ponderación" del alelo ocurre durante la ovogénesis .

Cuadro clínico

Los niños nacen con un gran peso corporal, de 3,5 a 4 kg. El primer signo que hace sospechar una enfermedad es el macroorquismo (aumento del tamaño de los testículos) en ausencia de patología endocrina . También hay ciertas características fenotípicas: una cabeza grande con una frente alta y ancha, una cara larga con un mentón agrandado, una parte media de la cara algo aplanada, una punta de la nariz roma y ligeramente en forma de pico. Las orejas son grandes, a veces protuberantes, de implantación baja. Las manos y los pies son anchos, las falanges distales de los dedos también son anchas, las articulaciones tienen mayor movilidad. La piel es a menudo hiperelástica. A menudo hay iris de color claro, cabello rubio. No es necesario cumplir con todos los signos, puede haber uno o más.

Los síntomas neurológicos son inespecíficos, definidos como en todos los niños con retraso mental . Hay algo de hipotensión muscular , descoordinación de movimientos. También puede haber trastornos oculomotores, piramidales y extrapiramidales.

El síntoma principal del síndrome es el subdesarrollo intelectual y el habla peculiar. Dichos pacientes hablan rápidamente, de manera inconsistente, hay ecolalia pronunciada y perseverancia (habla entre dientes). El grado de retraso mental en el síndrome de Martin-Bell fluctúa entre retraso mental moderado y leve [7] . También pueden existir alteraciones del comportamiento en forma de agresividad, desinhibición motora. Como una de las características psicopatológicas frecuentes, se observaron síntomas similares al autismo : estereotipos , ecolalia , mutismo , autolesiones , contacto visual difícil e intolerancia al tacto [7] . Sin embargo, a diferencia de los niños autistas, estos niños tienden a comunicarse [7] . También hay manos que rebotan, aplauden, giran alrededor de su eje, tiemblan con cepillos, corren "manege", varias muecas, gemidos monótonos.

Además de lo anterior, estos niños pueden tener signos de autismo en la primera infancia .

Diagnósticos

El síndrome de X frágil se diagnostica determinando el número de repeticiones de CHG y su estado de metilación usando endonucleasa de restricción y transferencia Southern .

Esta enfermedad se refiere a enfermedades de expansión (la expansión es un fuerte aumento en el número de copias de secciones repetitivas de la molécula de ADN (repeticiones) en individuos en generaciones posteriores del pedigrí). El fenómeno de expansión del número de repeticiones de trinucleótidos (CHG) se descubrió por primera vez durante el estudio de genética molecular de este síndrome.

Anteriormente, el diagnóstico del síndrome de Martin-Bell se basaba en los datos del análisis clínico y genealógico y en los resultados de un estudio citogenético de las células del paciente cultivadas en un medio especial con deficiencia de ácido fólico. En caso de detección de rupturas del cromosoma X en el locus Xq27.3, el diagnóstico del síndrome no está en duda.

Tratamiento

No existe una cura para el Síndrome X Frágil, pero se espera que más investigaciones sobre las causas de la enfermedad brinden nuevas opciones terapéuticas. Actualmente, los síntomas se pueden aliviar con terapia cognitiva conductual, educación específica , medicación y, si es necesario, tratamiento para anomalías físicas. Las personas con antecedentes familiares de síndrome de X frágil deben recibir asesoramiento genético al planificar un embarazo [8] .

Dado que, en un experimento, la detección de la fragilidad podría encontrarse en un entorno pobre en folato , se ha propuesto tratar a estos niños con ácido fólico .

El efecto del tratamiento en niños es más pronunciado que en adultos: desaparece la agresividad, aumenta la atención, mejoran la motricidad y el habla .

También intentan tratar a estos pacientes con psicoestimulantes .

Notas

  1. ↑ Base de datos de ontología de enfermedades  (inglés) - 2016.
  2. ↑ Sherman, S. Epidemiología // Síndrome X frágil, diagnóstico, tratamiento e investigación  (ing.) / Hagerman, RJ; Hagerman, PJ. — 3er. — Baltimore: Prensa de la Universidad Johns Hopkins, 2002. - ISBN 0801868432 .
  3. ↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. Un pedigrí de defecto mental que muestra vinculación sexual  (inglés)  // Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría : diario. - 1943. - vol. 6 , núm. 3-4 . - pág. 154-157 . -doi : 10.1136/ jnnp.6.3-4.154 . —PMID 21611430 .
  4. ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A., et al. Expansión de la repetición frágil X CGG en hembras con premutación o alelos intermedios  (inglés)  // Am. J. Hum. Gineta. : diario. - 2003. - vol. 72 , núm. 2 . - Pág. 454-464 . -doi : 10.1086/ 367713 . — PMID 12529854 .
  5. ↑ Bassell GJ, Warren ST Síndrome de X frágil: la pérdida de la regulación del mRNA local altera el desarrollo y la  función sináptica //  Neuron : diario. - Cell Press , 2008. - Vol. 60 , núm. 2 . - pág. 201-214 . -doi : 10.1016 / j.neurona.2008.10.004 . —PMID 18957214 .
  6. ↑ Garber KB, Visootsak J., Warren ST Síndrome X frágil   // Eur J Hum Genet : diario. - 2008. - Vol. 16 , núm. 6 _ — Pág. 666 . -doi : 10.1038/ ejhg.2008.61 . — PMID 18398441 . Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2012.
  7. ↑ 1 2 3 N. N. Ivanets, Yu. G. Tyulpin, V. V. Chirko, M. A. Kinkulkina. Psiquiatría y adicciones: un libro de texto . - M. : GEOTAR-Media, 2006. - S.  596 . — 832 pág. — ISBN 5-9704-0197-8 .
  8. ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E., Kaufmann WE et al. Avances en el tratamiento del síndrome X frágil  (Español)  // Pediatría. — Academia Estadounidense de Pediatría, 2009. - vol. 123 , núm. 1 . - P. 378-390 . -doi : 10.1542 / peds.2008-0317 . —PMID 19117905 .

Enlaces

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