| quetiapina | |
|---|---|
| quetiapinum | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 2-(2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)-etoxi)-etanol (incluso en forma de sal - fumarato (2:1)) . |
| Fórmula bruta | C 21 H 25 N 3 O 2 S |
| Masa molar | 383.5 |
| CAS | 111974-69-7 |
| PubChem | 5002 |
| banco de drogas | 01224 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo | neurolépticos , antipsicóticos atípicos |
| ATX | N05AH04 |
| CIE-10 | F 20 , F 21 , F 22 , F 23 , F 25 , F 29 , F 30 , F 31 , F 32 [1] |
| Formas de dosificación | |
| tabletas (25, 50, 100, 200, 300, 400 mg) | |
| Otros nombres | |
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Quetiapina IR: Seroquel, Ketilept, Quentiax, Lakvel, Gedonin, Ketiap, Kutipin, Nantarid, Quetiron Quetiapina XR: Seroquel Prolong, Quentiax SR |
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La quetiapina es un neuroléptico atípico que se utiliza para tratar la esquizofrenia crónica y aguda con síntomas productivos y negativos, para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar , el trastorno depresivo mayor (en combinación con antidepresivos ) y algunas otras enfermedades mentales . La quetiapina no es menos eficaz en el tratamiento de los síntomas productivos que los antipsicóticos típicos , mientras que provoca muchos menos efectos secundarios (como, en particular, trastornos extrapiramidales y aumento de los niveles de prolactina ) [1] . La actividad antipsicótica de este fármaco es comparable a la del haloperidol [2] .
La quetiapina tiene efectos antagónicos sobre un gran número de receptores de neurotransmisores en el cerebro. Tiene afinidad por los receptores serotoninérgicos (5HT 1A y 5HT 2 ), dopaminérgicos (D 1 y D 2 ) , histamínicos (H 1 ) y adrenérgicos (A α1 y A α2 ); es un inhibidor más fuerte de los receptores 5-HT 2 en el cerebro que la dopamina D 1 y D 2 . También tiene una alta afinidad por los receptores histaminérgicos H 1 y α 1 -adrenérgicos, y una menor afinidad por los receptores α 2 -adrenérgicos . No tiene una afinidad notable por los receptores colinérgicos muscarínicos , benzodiazepínicos y GABA .
Los efectos extrapiramidales raros y antipsicóticos de la sustancia se deben presumiblemente a una combinación particular de efectos antagónicos sobre los receptores.
La somnolencia al tomar quetiapina se debe a su alta afinidad por los receptores de histamina (H 1 ). De manera similar, los casos de hipotensión ortostática durante dosis altas del fármaco pueden deberse a su afinidad bastante alta por los receptores adrenérgicos α 1 .
Los estudios en animales realizados para identificar posibles síntomas extrapiramidales han mostrado una catalepsia muy leve con quetiapina en dosis que bloquean eficazmente los receptores de dopamina D 2 . La quetiapina actúa selectivamente sobre el sistema mesolímbico . Esto se evidencia por su capacidad para reducir selectivamente la frecuencia de descargas de las neuronas mesolímbicas A 10 en comparación con las neuronas nigroestriatales A 9 (que participan en la función motora). Tres estudios controlados con placebo, incluido un estudio que utilizó una amplia gama de dosis de quetiapina (de 75 a 750 mg por día), no mostraron diferencias entre los grupos de quetiapina y placebo en la frecuencia de síntomas extrapiramidales o el uso de fármacos colinérgicos concomitantes.
En un estudio de 302 pacientes con estados maníacos agudos , se demostró que la quetiapina era mejor tolerada por los pacientes que el haloperidol y era más eficaz [3] .
La quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo previene la recurrencia de episodios maníacos y depresivos en el trastorno bipolar tipo I; el riesgo de desarrollar un episodio de depresión es especialmente pronunciado [4] .
Los estudios clínicos han demostrado que el medicamento es efectivo cuando se toma 2 veces al día. Esto se confirma por el hecho de que, según los datos de la PET , el efecto de la quetiapina sobre los receptores 5-HT 2 y D 2 dura hasta 12 horas [5] .
SucciónCuando se administra por vía oral, la quetiapina se absorbe bien. La ingesta de alimentos no afecta significativamente la biodisponibilidad de quetiapina. La concentración máxima en el plasma sanguíneo se observa después de 1,5 horas.
DistribuciónLa quetiapina se une aproximadamente en un 83 % a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución de quetiapina es de 10±4 l/kg.
MetabolismoLa quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado; las principales vías de biotransformación son la sulfoxidación y la oxidación. In vitro se encontró que la principal enzima del metabolismo de la quetiapina es la CYP3A4. sistemas de citocromo P 450 . Los principales metabolitos resultantes no tienen una actividad farmacológica pronunciada.
La quetiapina y sus metabolitos son inhibidores débiles de las isoenzimas del citocromo P 450 en humanos solo en concentraciones 10-50 veces más altas que las observadas después de dosis efectivas convencionales en humanos. En base a estos estudios in vitro , parece poco probable que la administración concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P 450 .
críaT 1/2 es de aproximadamente 7 horas. Después de la administración oral de una dosis única de quetiapina marcada con 14 C, menos del 5% de la cantidad administrada se excreta sin cambios. Aproximadamente el 73% de los metabolitos se excretan en la orina y el 21% en las heces.
La farmacocinética de quetiapina es lineal en el rango de dosis terapéuticas y no tiene diferencias significativas de género o raza.
Farmacocinética en situaciones clínicas especialesEl aclaramiento medio de quetiapina en pacientes de edad avanzada es un 30-50% menor que el observado en pacientes de 18 a 65 años.
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25 % en pacientes con insuficiencia renal grave ( aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes con daño hepático ( cirrosis alcohólica compensada), pero los niveles de aclaramiento individuales estaban dentro de los la gama de personas sanas.
La quetiapina se puede utilizar como tratamiento antirrecaída a largo plazo en pacientes de edad avanzada y en pacientes con resistencia terapéutica [8] .
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la droga.
Enfermedades del sistema hematopoyético (tanto ahora como en el pasado), diabetes mellitus , deterioro de la función hepática y renal, hipertiroidismo [8] .
Administración simultánea con inhibidores del citocromo P 450 3A4, tales como inhibidores de la proteasa del VIH, antifúngicos azólicos, eritromicina , claritromicina y nefazodona .
Uso durante el embarazo y la lactanciaNo se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia de quetiapina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, la quetiapina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial.
Se desconoce hasta qué punto la quetiapina se excreta en la leche humana. Si es necesario prescribir quetiapina durante la lactancia , se debe interrumpir la lactancia. En estudios experimentales, no se han identificado efectos mutagénicos, clastogénicos o teratogénicos de quetiapina.
En estudios experimentales en animales se puso de manifiesto el efecto de la quetiapina sobre la fertilidad (disminución de la fertilidad masculina, pseudoembarazo, aumento del período entre dos celos, aumento del intervalo precoital y disminución de la frecuencia de embarazo), pero los datos obtenidos no se puede transferir directamente a los humanos, ya que existen diferencias específicas en el control hormonal de la reproducción.
Según algunas estimaciones, la quetiapina es el fármaco más favorable entre los antipsicóticos atípicos en términos de parámetros de seguridad. Los efectos secundarios informados más comunes son sedación , somnolencia , hipotensión ortostática , mareos, dispepsia , es decir, manifestaciones relativamente leves, que generalmente se detienen al reducir la dosis del medicamento. [9] .
Las siguientes son las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que tomaban quetiapina en estudios controlados con placebo, con mayor frecuencia que cuando tomaban placebo .
Lista de posibles efectos secundariosAdemás, ha habido informes de casos raros de síndrome neuroléptico maligno mientras tomaba quetiapina.
Durante el tratamiento con quetiapina se observó un ligero aumento del colesterol y de los triglicéridos séricos .
Durante el período de tratamiento con quetiapina, se produce una ligera disminución dependiente de la dosis en el nivel de hormonas tiroideas , en particular T4 total y libre . La máxima disminución de T4 total y libre se registró en la segunda y cuarta semana de tratamiento con quetiapina, sin disminución adicional de los niveles hormonales durante el tratamiento a largo plazo. No hubo signos de cambios clínicamente significativos en los niveles de la hormona estimulante de la tiroides. En casi todos los casos, el nivel de T4 total y libre volvió al valor inicial después de la interrupción del tratamiento con quetiapina, independientemente de la duración del tratamiento.
La quetiapina, al igual que otros antipsicóticos, puede causar la prolongación del intervalo QT , pero no se ha encontrado relación en los estudios clínicos entre la quetiapina y la prolongación permanente del intervalo QT.
La quetiapina tiene un riesgo significativamente menor de aumento de peso clínicamente significativo que la clozapina y la olanzapina (medicamentos que también pertenecen al grupo de los antipsicóticos atípicos), pero significativamente mayor que los antipsicóticos atípicos ziprasidona y aripiprazol [11] . Después de un año de terapia con este fármaco, el aumento de peso es de 2,2 kg en promedio. [12]
El aumento de peso mientras se toman antipsicóticos está estrechamente relacionado con la hiperglucemia , la resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes mellitus [12] . Junto con la clozapina y la olanzapina, la quetiapina es la causa más frecuente de diabetes en comparación con otros antipsicóticos [13] .
Además de la diabetes mellitus, se cree que las consecuencias de la obesidad inducida por antipsicóticos incluyen un mayor riesgo de enfermedad coronaria , hipertensión arterial , cáncer , osteoartritis , apnea del sueño [14] , colelitiasis , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular [15] .
En experimentos con animales, se ha demostrado que el uso a largo plazo de quetiapina tiene el potencial de afectar negativamente la función cognitiva. Durante el experimento, ratas adultas se mezclaron con quetiapina en agua de bebida durante 30 o 90 días (25 mg/kg/día). Con el tiempo, se han registrado en laboratorio en ratas una serie de trastornos cerebrales, incluidos los asociados con BDNF , que se acompañaban de peores resultados en las pruebas de reconocimiento de nuevos objetos [16] .
La quetiapina no afecta la farmacocinética del litio .
El medicamento no afecta el metabolismo de la antipirina .
El nombramiento simultáneo de quetiapina y fenitoína (un inductor de enzimas hepáticas microsomales) conduce a un aumento en la eliminación de quetiapina. Por lo tanto, con el nombramiento simultáneo de quetiapina y fenitoína (u otros inductores de enzimas hepáticas como carbamazepina , barbitúricos , rifampicina ), puede ser necesario un aumento de la dosis de quetiapina. En consecuencia, puede ser necesaria una reducción de la dosis de este fármaco cuando se cancela la fenitoína y se reemplaza por un fármaco que no induce las enzimas hepáticas microsomales (por ejemplo, el valproato de sodio ).
La farmacocinética de quetiapina no cambia significativamente cuando se administra junto con risperidona o haloperidol . Sin embargo, el uso simultáneo de quetiapina y tioridazina conduce a un aumento del aclaramiento de quetiapina.
La administración concomitante de quetiapina y antidepresivos: imipramina (conocida como inhibidor de CYP2D6) o fluoxetina (conocida como inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6) no afectó significativamente la farmacocinética de quetiapina.
CYP3A4 es una enzima clave en el metabolismo de la quetiapina. Se recomienda precaución cuando se coadministra quetiapina con el uso sistémico de posibles inhibidores de CYP3A4 (como ketoconazol o eritromicina ).
Con una dosis única de 2 mg de lorazepam mientras se toma quetiapina a una dosis de 250 mg 2 veces al día, el aclaramiento de lorazepam se reduce en un 20 % aproximadamente.
La quetiapina reduce el efecto de la levodopa y los agonistas de la dopamina [8] .
Se han notificado falsos positivos en las pruebas de detección de metadona y antidepresivos tricíclicos mediante inmunoensayo enzimático en pacientes que toman quetiapina . Se recomienda la cromatografía para confirmar los resultados de la detección.
Se debe tener precaución cuando se usa con otras drogas que afectan el sistema nervioso central, así como con el alcohol.
No se recomienda el jugo de toronja durante la terapia con quetiapina [17] .
Hay poca información sobre la sobredosis de quetiapina. Al tomar quetiapina en la etapa de ensayos clínicos a una dosis superior a 10 g, no se registraron muertes, todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. Durante el uso clínico del medicamento, ha habido informes muy raros de sobredosis de quetiapina en uso aislado, que resultó en muerte, coma o un alargamiento peligroso del segmento QT.
En general, los síntomas de sobredosis se deben a un aumento de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco: somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión.
TratamientoNo existe un antídoto específico conocido para la quetiapina.
Es necesaria la monitorización continua y el mantenimiento de las funciones vitales (respiración y circulación), así como la terapia sintomática. Se debe continuar con la supervisión y el control médico cuidadoso hasta que los síntomas de una sobredosis del medicamento desaparezcan por completo.
En el tratamiento de la sobredosis se debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente tome varios medicamentos al mismo tiempo.
Cuando se trata con quetiapina, no es deseable realizar trabajos que requieran una reacción rápida; tampoco se recomienda el consumo de bebidas alcohólicas [8] .
Al comienzo de la terapia con quetiapina, se recomienda aumentar lentamente la dosis debido al riesgo de un aumento transitorio de las enzimas hepáticas , la posibilidad de mareos e hipotensión ortostática [8] .
En comparación con otros antipsicóticos atípicos, la quetiapina se usa más comúnmente de forma recreativa . Existe evidencia de que, en términos de frecuencia de abuso, la quetiapina se usa más que todos los demás antipsicóticos atípicos combinados. Se ha observado que la quetiapina se puede mezclar con otros medicamentos recetados y drogas callejeras, o usarse sola para lograr un efecto psicoactivo. El abuso de quetiapina se ha generalizado especialmente en las prisiones estadounidenses, lo que puede explicarse por la difícil disponibilidad de otras sustancias psicoactivas en estos lugares. Casi todos los consumidores de quetiapina tienen antecedentes de dependencia del alcohol o las drogas [18] .
Los usuarios de quetiapina generalmente informan que experimentan una sedación agradable por la acción de la droga. Si bien no hay una comprensión clara de qué mecanismo neurobiológico exactamente crea el potencial para el abuso de quetiapina, los investigadores se inclinan a creer que el efecto antihistamínico es de importancia primordial. La quetiapina se compara favorablemente con otros antipsicóticos atípicos, que también tienen un fuerte efecto antihistamínico, con un bajo número de efectos secundarios extrapiramidales, así como un bajo efecto sobre los receptores de dopamina. Aparentemente, la disforia inducida por antipsicóticos asociada con los efectos de esta clase de fármacos psicotrópicos sobre los receptores de dopamina D 1 y D 2 reduce el potencial de abuso de antipsicóticos y los hace menos atractivos para el uso recreativo [19] .
La quetiapina se sintetiza a partir de la dibenzotiazepinona. En primer lugar, esta lactama se trata con oxicloruro de fósforo , obteniendo una dibenzotiazepina sustituida con cloro, en la que se introduce la cadena lateral de piperazina mediante una reacción de sustitución nucleófila :
La empresa de seroquel (quetiapina), AstraZeneca , pagó 520 millones de dólares en 2010 para resolver un caso de fraude. La compañía ha sido acusada de vender ilegalmente Seroquel a niños, ancianos, veteranos y presos por indicaciones no aprobadas por la FDA , que incluyen agresión, enfermedad de Alzheimer , ira incontrolable, ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad , trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión), Trastorno de estrés postraumático e insomnio . La compañía recomendó la prescripción de Seroquel a médicos que no suelen tratar a pacientes psicóticos y pagó sobornos a algunos de ellos. Para otros médicos, la compañía pagó costosos viajes a los centros turísticos para alentarlos a recetar el medicamento para indicaciones no aprobadas [20] .
La empresa ocultó datos sobre los efectos secundarios de seroquel. Así, en 1999, AstraZeneca presentó datos en una conferencia de la Asociación Americana de Psiquiatría y en una conferencia de psiquiatría en Europa ; la conclusión de estos informes indicó que el seroquel ayuda a los pacientes psicóticos a perder peso. Esta conclusión se basa en un estudio patrocinado por AstraZeneca realizado por un psiquiatra de Chicago que examinó los informes de 65 pacientes que cambiaron a Seroquel. Sin embargo, los documentos muestran que AstraZeneca no confiaba plenamente en los métodos de este psiquiatra y lo trató sin un profundo respeto. En 1997, un estudio llamado "Estudio 15" encontró que el seroquel causa un aumento de peso clínicamente peligroso, pero la compañía ocultó los datos de este estudio. Los detalles del Estudio 15 se descubrieron en casos judiciales que sugieren que el seroquel provocó aumento de peso, hiperglucemia y diabetes en miles de pacientes que lo tomaron [21] .