Glucólisis

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La glucólisis , o vía Embden-Meyerhof-Parnassus [1] (del griego γλυκός - dulce y griego λύσης - división) es el proceso de oxidación de la glucosa , en el que se forman dos moléculas de ácido pirúvico a partir de una molécula de glucosa . La glucólisis consiste en una cadena de reacciones enzimáticas sucesivas y va acompañada del almacenamiento de energía en forma de ATP y NADH . La glucólisis es una vía universal para el catabolismo de la glucosa y una de las tres (junto con la vía de las pentosas fosfato y la vía de Entner-Doudoroff ) vías de oxidación de la glucosa que se encuentran en las células vivas . La reacción general de la glucólisis es la siguiente:

Glucosa + 2 NAD + + 2 ADP + 2 P i → 2 piruvato + 2 NAD * H + 2 H + + 2 ATP + 2 H 2 O [2] .

No se requiere oxígeno para que proceda la glucólisis. En condiciones aeróbicas , el ácido pirúvico se descarboxila aún más , se combina con la coenzima A y participa en el ciclo de Krebs . En condiciones anaeróbicas (durante la hipoxia ), el piruvato se reduce a ácido láctico o sufre más transformaciones durante la fermentación [3] [4] .

Resumen general

La descomposición del azúcar glucosa de seis carbonos en dos moléculas de piruvato de tres carbonos se lleva a cabo en 10 etapas, las primeras 5 de las cuales son la etapa preparatoria con el consumo de ATP, y las siguientes 5 son la etapa asociada con la formación de ATP. ATP . Todos los azúcares y sus derivados formados durante la glucólisis son isómeros D. En el curso de las reacciones de glucólisis, la glucosa se fosforila primero en el grupo hidroxilo en el sexto átomo de carbono (C-6), dando glucosa-6-fosfato ( paso 1 ). Luego, la glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-6-fosfato ( paso 2 ), que nuevamente se fosforila, esta vez en el grupo hidroxilo en el primer átomo de carbono, formando fructosa-1,6-bisfosfato ( paso 3 ). En ambas reacciones de fosforilación, el ATP es el donante del grupo fosforilo. Además, la fructosa-1,6-bifosfato se divide en dos moléculas de tres carbonos: fosfato de dihidroxiacetona y 3-fosfato de gliceraldehído ( etapa 4 ), esta etapa le dio el nombre a todo el camino. El fosfato de dihidroxiacetona se isomeriza a gliceraldehído-3-fosfato ( etapa 5 ), ​​de modo que al final del paso preparatorio se forman 2 moléculas de gliceraldehído-3-fosfato a partir de glucosa, que posteriormente sufren las mismas transformaciones. La isomerización en el paso 2 es necesaria para una mayor fosforilación, así como para la escisión del enlace C-C en el paso 4, como se mostrará con más detalle a continuación. Al mismo tiempo, se consumen 2 moléculas de ATP en la etapa preparatoria de la glucólisis, lo que aumenta la energía libre de los compuestos intermedios de la vía [5] .

El beneficio energético proviene de la segunda etapa de la glucólisis, junto con la formación de ATP. Cada una de las dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato es oxidada y fosforilada por ácido fosfórico ( en lugar de ATP ) para formar ácido 1,3-bisfosfoglicérico ( paso 6 ). La energía se libera cuando dos moléculas de 1,3-bisfosfoglicerato se convierten en dos moléculas de piruvato ( pasos 7 a 10 ), y la mayor parte de esta energía se almacena cuando se agrega un grupo fosfato a cuatro moléculas de ADP para formar cuatro moléculas de ATP. . El rendimiento total es de 2 moléculas de ATP por molécula de glucosa, ya que se consumen 2 moléculas de ATP en el paso preparatorio. Además, en la segunda etapa de la glucólisis, parte de la energía se almacena en la formación de dos moléculas de NADH reducido por molécula de glucosa [4] .

Así, la glucólisis incluye reordenamientos químicos del siguiente tipo:

Entonces, la ecuación general para la glucólisis es:

Glucosa + 2NAD + + 2ADP + 2P i → 2 piruvato + 2NADH + 2H + 2ATP + 2H 2 O [2] .

Importancia de los intermedios de fosforilación

Cada uno de los 9 intermedios en el camino de la glucosa al piruvato contiene residuos de ácido ortofosfórico . Aparentemente, los grupos fosfato en este caso realizan las siguientes 3 funciones:

Mecanismo

Etapa 1 : etapa preparatoria

En el paso preparatorio de la glucólisis, la molécula de glucosa de seis carbonos se divide en dos triosas fosfatos. Esto consume dos moléculas de ATP [7] . El paso preparatorio de la glucólisis incluye 5 reacciones, que se detallan a continuación.

Etapa 1 : Fosforilación de glucosa

En la primera reacción de la glucólisis, la molécula de glucosa se activa por su fosforilación en el sexto átomo de carbono (C-6) con la formación de glucosa-6-fosfato , mientras que el ATP actúa como donante del grupo fosforilo [8] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Hexoquinasa mg2 + −16,7

Esta reacción es catalizada por la enzima hexoquinasa (en condiciones celulares, la hexoquinasa es incapaz de realizar la reacción inversa). Pertenece al grupo de quinasas , enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosforilo terminal del ATP a un aceptor, un nucleófilo . En el caso de la hexoquinasa, el aceptor es una hexosa, generalmente D-glucosa, aunque en algunos tejidos la hexoquinasa también puede catalizar la fosforilación de otras hexosas comunes, como la D - fructosa y la D- manosa [8] (ver detalles a continuación) .

Como muchas otras quinasas, la hexoquinasa requiere la presencia de iones Mg 2+ para su actividad , ya que el sustrato adecuado para esta enzima no es ATP 4- , sino el complejo MgATP 2- . El ion magnesio “cubre” parte de la carga negativa de los grupos fosfato ATP, haciendo que el átomo de fósforo terminal sea más accesible para el ataque nucleofílico del grupo hidroxilo de la glucosa. Cuando se une a la glucosa, la hexocinasa cambia significativamente su configuración; cuando se une a ATP, sus dos dominios se aproximan entre sí en 8 Å . Este enfoque acerca el ATP unido a la enzima a la molécula de glucosa también unida a ella, y también bloquea la entrada de agua de la solución al centro activo , que de otro modo hidrolizaría los enlaces fosfoanhídrido en la molécula de ATP. Al igual que las otras 9 enzimas de la glucólisis, la hexocinasa es una proteína citosólica soluble [8] .

El genoma humano codifica 4 hexoquinasas diferentes (I-IV) que catalizan la misma reacción (dos o más enzimas que catalizan la misma reacción, pero codificadas por genes diferentes , se denominan Isoenzimas ). La hexoquinasa IV, también llamada glucoquinasa , está presente en los hepatocitos y se diferencia de otras hexoquinasas en algunas propiedades cinéticas y reguladoras y desempeña un papel fisiológico importante [8] .

Etapa 2 : isomerización de glucosa-6-fosfato

La enzima fosfohexosa isomerasa , o fosfoglucosa isomerasa , cataliza la isomerización reversible de glucosa-6-fosfato ( aldosa ) a fructosa-6-fosfato ( cetosa ) [8] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfohexosa isomerasa
o glucosa isomerasa		 mg2 + 1.7

El mecanismo de esta reacción implica la formación de un intermediario enodiol . Esta reacción procede igualmente bien en ambas direcciones, como cabría esperar de su pequeño ΔG′ o . Esta isomerización juega un papel clave en todas las transformaciones posteriores de la glucólisis, ya que la reorganización de los grupos carbonilo e hidroxilo en C-1 y C-2 es necesaria para los siguientes dos pasos. Para la fosforilación, que ocurre en la siguiente etapa, es necesario que en C-1 el grupo carbonilo se reorganice en un grupo hidroxilo, y para la cuarta etapa, rompiendo el enlace entre C-3 y C-4, la presencia de un el grupo carbonilo en C-2 es necesario [8] .

Etapa 3 : fosforilación de fructosa-6-fosfato

En la tercera reacción de la glucólisis, que procede con el consumo de ATP, la enzima fosfofructoquinasa-1 cataliza la transferencia del grupo fosforilo del ATP a la fructosa-6-fosfato con la formación de fructosa-1,6-bisfosfato [8] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfofructoquinasa-1 mg2 + −14,2

En condiciones celulares, la fosfofructoquinasa no puede revertir esta reacción, y esta reacción es la primera reacción cuyo producto (fructosa-1,6-bisfosfato) participa solo en otras reacciones de glucólisis, porque la glucosa-6-fosfato y la fructosa-6-fosfato pueden estar involucradas . en otra[ ¿Qué? ] procesos [9] .

En algunas bacterias y protistas , generalmente anaeróbicos, la fosfofructocinasa utiliza ácido pirofosfórico (PPi ) en lugar de ATP como donante de grupos fosforilo para formar fructosa-1,6-bisfosfato:

Fructosa-6-fosfato + PP i → fructosa-1,6-bisfosfato + P i , ΔG′ o = −2,9 kJ/mol, la reacción transcurre en presencia de Mg 2+ [9] .

Las células vegetales tienen tanto fosfofructoquinasa dependiente de ATP como fosfofructoquinasa dependiente de pirofosfato (la reacción catalizada por esta última es reversible) [10] . La fosfofructoquinasa dependiente de pirofosfato se localiza en el citosol y se activa en condiciones de estrés, deficiencia de ATP (por ejemplo, durante la anoxia ) y falta de fósforo [11] .

La fosfofructoquinasa-1 está regulada alostéricamente . Su actividad aumenta cuando se agotan las reservas celulares de ATP y se acumulan los productos de descomposición del ATP (ADP y AMP ). Por el contrario, en presencia de una cantidad suficiente de ATP y otros[ ¿Qué? ] recursos, se suprime su actividad. En algunos organismos, la fructosa-2,6-bisfosfato es un regulador alostérico potencial de la fosfofructoquinasa 1. Indirectamente, la actividad de esta enzima también aumenta por la ribulosa-5-fosfato (un intermediario de la vía de las pentosas fosfato , otra glucosa vía de oxidación) [9] (más información sobre la regulación de las enzimas de la glucólisis, ver más abajo).

Paso 4 : escisión de la fructosa 1,6-bisfosfato

La enzima fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa, o simplemente aldolasa , cataliza una condensación aldólica reversible . La fructosa-1,6-bifosfato se escinde en dos triosas fosfato diferentes: gliceraldehído-3-fosfato (aldosa) y dihidroxiacetona fosfato (cetosa) [9] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
aldolasa 23.8

Hay 2 clases de aldolasas. Las aldolasas de clase I se encuentran en animales y plantas , y su actividad va acompañada de la formación de una base de Schiff intermedia . Las aldolasas de clase II están presentes en hongos y bacterias ; durante su trabajo, no se forman bases intermedias de Schiff. En cambio, el ion de zinc en el sitio activo de la enzima se une al átomo de oxígeno del grupo carbonilo en C-2. El ion Zn 2+ polariza el grupo carbonilo y estabiliza el intermedio enol formado tras la escisión del enlace C–C [12] .

Aunque la reacción catalizada por la aldolasa tiene un ΔG'o positivo en la dirección de la escisión de la fructosa-1,6-bisfosfato, a bajas concentraciones de reactivos disponibles en la célula, el cambio real en la energía libre es pequeño y la reacción de la aldolasa es reversible. . En la dirección opuesta, la reacción de la aldolasa ocurre durante la gluconeogénesis [12] .

Paso 5 : isomerización de triosas fosfatos

Solo uno de los dos productos de la reacción de la aldolasa, el gliceraldehído-3-fosfato, puede participar en posteriores transformaciones de la glucólisis. Otro producto, el fosfato de dihidroxiacetona , se convierte rápida y reversiblemente en gliceraldehído-3-fosfato mediante la enzima triosa fosfato isomerasa [12] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
triosa fosfato isomerasa 7.5

El mecanismo de esta reacción es similar al mecanismo de la reacción catalizada por la fosfohexosa isomerasa en el paso 2. Por lo tanto, ambas "mitades" de glucosa se convierten en gliceraldehído-3-fosfato [13] . Esta reacción completa el paso preparatorio de la glucólisis. Al final, la molécula de glucosa, fosforilada en C-1 y C-6, se divide en dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato [13] .

Etapa 2 : Síntesis de ATP

La segunda etapa de la glucólisis contiene etapas en las que parte de la energía química de la molécula de glucosa se almacena en forma de ATP debido a la fosforilación del sustrato de ADP, así como a la formación de NADH. Dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato, formadas durante la etapa preparatoria de la glucólisis, sufren las mismas transformaciones en la segunda etapa. Finalmente, cada uno de ellos se convierte en piruvato, con la formación de 4 moléculas de ATP. Sin embargo, el rendimiento total de ATP en la glucólisis es de 2 moléculas, ya que se consumen 2 moléculas de ATP en la etapa preparatoria [13] .

Paso 6 : Oxidación de gliceraldehído-3-fosfato

En la primera reacción de la segunda etapa de la glucólisis, la molécula de gliceraldehído-3-fosfato se oxida y se fosforila a 1,3-bisfosfoglicerato , esta reacción es catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa [13] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa 6.3

Esta es la primera de dos reacciones de almacenamiento de energía, cuyos productos están más involucrados en la formación de ATP. El grupo aldehído del gliceraldehído-3-fosfato se oxida, pero no a un grupo carboxilo libre , sino a un anhídrido de ácido carboxílico con ácido fosfórico. Este tipo de anhídrido, el fosfato de acilo  , tiene una energía estándar de hidrólisis muy alta (ΔG′ o = −49,3 kJ/mol). La mayor parte de la energía libre de la oxidación del grupo aldehído del gliceraldehído-3-fosfato se almacena durante la formación de un grupo acilfosfato en el C-1 del 1,3-bisfosfoglicerato [14] .

Durante esta reacción, el gliceraldehído-3-fosfato se une covalentemente a la deshidrogenasa. El grupo aldehído del gliceraldehído-3-fosfato interactúa con el grupo -SH de un residuo de cisteína en el sitio activo de la enzima. Cuando el gliceraldehído-3-fosfato está en un estado unido, NAD + , también ubicado en el sitio activo de la enzima, toma un protón de C-1, como resultado de lo cual se forma allí un grupo ceto . El fosfato inorgánico HOPO 3- se agrega al primer átomo en lugar del enlace con el átomo de azufre de la cisteína , y el protón del fosfato se libera al ambiente externo. Así, después de esta reacción, se forman 1,3-bisfosfoglicerato y NADH + H + [14] .

La cantidad de NAD + en la célula (< 10 −5 M) es mucho menor que la cantidad de glucosa degradada en unos pocos minutos. Si el NADH producido en esta etapa de la glucólisis no se consume constantemente (es decir, se oxida), la glucólisis se detiene [15] .

Paso 7 : Transferencia del grupo fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato a ADP

La enzima fosfoglicerato quinasa transfiere un grupo fosforilo de alta energía del grupo carboxilo del 1,3-bisfosfoglicerato al ADP , lo que resulta en la formación de ATP y 3-fosfoglicerato [15] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfoglicerato quinasa mg2 + −18,5

Esta enzima recibe su nombre de la reacción inversa en la que un grupo fosfato se transfiere del ATP al 3-fosfoglicerato . Cataliza ambas direcciones de la reacción. Cataliza la reacción de fosforilación de 3-fosfoglicerato durante la gluconeogénesis y durante la absorción fotosintética de CO 2 [16] .

Las etapas 6 y 7 de la glucólisis desde un punto de vista energético se consideran juntas[ ¿por quién? ] y forman un único proceso en el que el 1,3-bisfosfoglicerato es un intermediario. Se forma en la primera de estas reacciones (que es en sí misma endergónica ), y su grupo fosfato se transfiere a ADP en la segunda reacción, estrictamente exergónica . La ecuación general para el proceso que combina los pasos 6 y 7 es la siguiente:

Gliceraldehído-3-fosfato + ADP + P i + NAD + ⇌ 3-fosfoglicerato + ATP + NADH + H + , ΔG′ o = −12,2 kJ/mol [16] .

Por lo tanto, los pasos 6 y 7 juntos constituyen el proceso exergónico. Ambas reacciones son reversibles en condiciones celulares y el proceso que constituyen asegura el almacenamiento de la energía formada durante la oxidación del grupo aldehído a un grupo carboxilo en forma de ATP durante su formación a partir de ADP y ácido fosfórico. La formación de ATP durante la transferencia de un grupo fosforilo desde un sustrato (en este caso, 1,3-bisfosfoglicerato ) a ADP se denomina fosforilación de sustrato , en contraste con la fosforilación oxidativa que ocurre en la cadena respiratoria. Las enzimas solubles y los intermediarios químicos (en este caso, 1,3-bisfosfoglicerato ) están involucrados en la fosforilación del sustrato, y las proteínas unidas a la membrana están involucradas en la fosforilación oxidativa , y el ATP se forma debido al gradiente de protones transmembrana [16] .

Paso 8 : Conversión de 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato

La enzima fosfoglicerato mutasa cataliza la transferencia reversible de un grupo fosforilo de C 3 a C 2 de glicerato, lo que conduce a la formación de ácido 2-fosfoglicérico . Esta reacción requiere Mg 2+ [16] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfoglicerato mutasa mg2 + 4.4

La reacción se lleva a cabo en dos etapas. Primero, el grupo fosforilo asociado con el residuo de histidina en el sitio activo de la fosfoglicerato mutasa reemplaza el átomo de hidrógeno en el grupo hidroxilo en el carbono C 2 del 3-fosfoglicerato , formando 2,3-bisfosfoglicerato , que está unido por otro residuo de histidina. El grupo fosforilo en el carbono C 3 del 2,3-bisfosfoglicerato luego se mueve al residuo de histidina al que se unió el fosfato transferido al C 2 , y su lugar es reemplazado por un protón unido al segundo residuo de histidina. Por lo tanto, al final de dicho ciclo, se forma 2-fosfoglicerato y la enzima se fosforila [17] .

Paso 9 : Deshidratación de 2-fosfoglicerato

En la segunda reacción de glucólisis, que produce un compuesto con mayor potencial para la transferencia de fosfato (la primera fue el paso 6), la enzima enolasa cataliza la eliminación reversible de agua ( deshidratación ) de la molécula de 2-fosfoglicerato, lo que resulta en la formación de fosfoenolpirúvico . ácido (PEP) [18] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
Enolasa mg2 + 7.5

El mecanismo de reacción catalizado por la enolasa involucra la estabilización del intermediario con iones Mg 2+ . En el curso de esta reacción, un compuesto con un potencial relativamente bajo para el transporte de fosfato (ΔG'o en la glucólisis del 2-fosfoglicerato es −17,6 kJ/mol) a un compuesto con un alto potencial para el transporte de fosfato ( ΔG'o en la glucólisis de PEP es −61,9 kJ/mol) [18] .

Paso 10 : Transferencia de fosfato de PEP a ADP

En la última reacción de la glucólisis, el grupo fosforilo se transfiere del fosfoenolpiruvato al ADP, catalizado por la piruvato quinasa , que requiere iones K + y Mg 2+ o Mn 2+ para su funcionamiento [18] :

Enzima cofactor Cambio en la energía libre
(ΔG' o , kJ/mol)
piruvato quinasa K + ,
Mg 2+ /Mn 2+		 −31,4

Por lo tanto, esta reacción es una fosforilación de sustrato . Su producto, el piruvato, se forma inicialmente en forma de enol, que luego se tautomeriza rápidamente a la forma ceto, que predomina a pH = 7 (es decir, en condiciones celulares) [18] .

En total, esta reacción tiene un gran cambio negativo en la energía libre debido a la conversión espontánea de la forma enol del piruvato a la forma ceto. Aproximadamente la mitad de la energía liberada durante la hidrólisis de PEP (ΔG' o = -30,5 kJ/mol) se almacena durante la formación de un enlace fosfoanhídrido en ATP (ΔG' o = -30,5 kJ/mol), y el resto de la energía (-31, 4 kJ/mol) es una poderosa fuerza impulsora para la dirección de esta reacción hacia la formación de ATP [18] .

Energía

Desde un punto de vista energético, se pueden distinguir 2 procesos en la glucólisis:

1) La conversión de glucosa en piruvato es un proceso energéticamente favorable:

Glucosa + 2NAD + → 2 piruvato + 2NADH + 2Н + , ΔG′ 1 = −146 kJ/mol [7] ;

2) La formación de ATP a partir de ADP y 2P i es un proceso energéticamente desfavorable:

2ADP + 2P i → 2ATP + 2N 2 O, ΔG′ 2 = 2(30,5 kJ/mol) = 61,0 kJ/mol [7] ;

El cambio total en la energía de Gibbs durante la glucólisis ΔG′ s es:

ΔG′ s = ΔG′ 1 + ΔG′ 2 = −146 kJ/mol + 61 kJ/mol = −85 kJ/mol [7] .

Por lo tanto, en condiciones normales, así como en condiciones celulares (diferentes a las normales), la glucólisis es en gran parte un proceso irreversible debido a una disminución significativa en la energía libre del sistema [7] .

En el diagrama anterior se puede ver que solo tres reacciones (1, 3 y 10) proceden con un gran cambio en la energía libre, y el equilibrio se desplaza fuertemente hacia la formación de productos finales, mientras que otras reacciones son fácilmente reversibles. Durante la gluconeogénesis, pueden ir en la dirección opuesta y serán catalizadas por las mismas enzimas que durante la glucólisis. Para las reacciones irreversibles 1, 3 y 10, se utilizan rutas de derivación en la gluconeogénesis [19] .

Glucólisis de otros carbohidratos

Muchos carbohidratos distintos de la glucosa también se degradan a lo largo de la vía de la glucólisis, pero después de que se han convertido en uno de los intermediarios de la glucólisis [20] .

Glucógeno y almidón

Los polímeros de glucosa, el glucógeno , almacenado en los tejidos animales, y el almidón , almacenado en las plantas, pueden ser utilizados por la célula para obtener energía a través de la glucogenólisis  , una reacción fosforolítica llevada a cabo por la glucógeno fosforilasa (o almidón fosforilasa en las plantas). Estas enzimas catalizan el ataque del enlace glucosídico (α1→4), que conecta los dos residuos extremos de glucosa en el extremo no ramificado, con un ión fosfato, lo que resulta en la formación de glucosa-1-fosfato y un polímero de glucosa que contiene uno fragmento de glucosa menor que el original. Parte de la energía del enlace glucosídico se almacena en forma de enlace éter que conecta el fosfato con la glucosa en glucosa-1-fosfato. La fosforilasa continúa escindiendo un residuo de glucosa hasta que alcanza el punto de ramificación del polisacárido (enlace glucosídico (α1→6)), donde se detiene. La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa , que cataliza la reacción reversible:

Glucosa-1-fosfato ⇌ glucosa-6-fosfato.

El mecanismo de acción de esta enzima es el mismo que el de la fosfoglicerato mutasa. La glucosa-6-fosfato formada durante esta reacción puede estar más involucrada en la glucólisis o en la ruta de las pentosas fosfato [21] .

La situación descrita anteriormente es típica solo para el glucógeno y el almidón almacenados dentro de la célula. La fosforólisis del glucógeno y el almidón de la dieta en el tracto digestivo no tiene ventajas sobre la hidrólisis convencional : dado que las membranas celulares son impermeables a los fosfatos de azúcar, la glucosa-6-fosfato formada durante la fosforólisis debe convertirse primero en azúcar común 21] . Durante la hidrólisis, por ejemplo, por la enzima digestiva α-amilasa , la partícula que ataca el enlace glucosídico es el agua, no el ion fosfato [20] .

Disacáridos

Los disacáridos antes de su penetración en la célula se hidrolizan preliminarmente a los correspondientes monosacáridos . En el tracto digestivo, dicha hidrólisis se lleva a cabo mediante enzimas adheridas a la superficie de las células del epitelio digestivo (la enzima que cataliza la reacción correspondiente se indica entre paréntesis):

Dextrina (polisacárido) + n H 2 O → n D-glucosa ( dextrinasa ); Maltosa + H 2 O → 2 D-glucosa ( maltasa ); Lactosa + H 2 O → D - galactosa + D-glucosa ( lactasa ); Sacarosa + H 2 O → D-fructosa + D-glucosa ( sacarasa ); Trehalosa + H 2 O → 2 D-glucosa ( trehalasa ) [21] .

Los monosacáridos resultantes se transportan activamente a las células epiteliales, luego ingresan al torrente sanguíneo y se transportan a varios tejidos , donde se fosforilan y participan en la glucólisis [21] .

Otros monosacáridos

Fructosa

En la mayoría de los organismos, las hexosas distintas de la glucosa participan en la glucólisis después de convertirse en un derivado fosforilado. La descomposición glicolítica de la fructosa se denomina fructólisis [22] . La D-fructosa, presente en forma libre en muchas frutas y formada durante la hidrólisis de la sacarosa en el intestino delgado de los vertebrados , es fosforilada por la hexocinasa:

Fructosa + ATP → fructosa-6-fosfato + ADP (la reacción tiene lugar en presencia de Mg 2+ ) [23] .

Esta vía es el principal mecanismo por el cual la fructosa participa en la glucólisis en el músculo y el riñón . En el hígado, participa en la glucólisis de manera diferente. La enzima hepática fructoquinasa cataliza la fosforilación de la fructosa en C-1, no en C-6:

Fructosa + ATP → fructosa-1-fosfato + ADP (la reacción tiene lugar en presencia de Mg 2+ ).

Además, la fructosa-1-fosfato se escinde en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato mediante la enzima fructosa-1-fosfato aldolasa . Además , el fosfato de dihidroxiacetona se convierte en gliceraldehído-3-fosfato mediante la enzima glucolítica triosafosfato isomerasa, y el gliceraldehído se fosforila mediante ATP y la enzima triosequinasa en gliceraldehído-3-fosfato:

Gliceraldehído + ATP → Gliceraldehído-3-fosfato + ADP (la reacción tiene lugar en presencia de Mg 2+ ).

Las 2 moléculas resultantes de gliceraldehído-3-fosfato están involucradas en la glucólisis [23] . A continuación se muestra un diagrama de los procesos anteriores:

Galactosa

La D-galactosa, un producto de la hidrólisis de la lactosa, se absorbe desde el intestino a la sangre , desde donde pasa al hígado , donde es fosforilada por la galactoquinasa en C-1 con el consumo de ATP:

Galactosa + ATP → galactosa-1-fosfato + ADP (la reacción tiene lugar en presencia de Mg 2+ ).

La galactosa-1-fosfato se epimeriza aún más en C-4 a glucosa-1-fosfato en una serie de reacciones en las que el difosfato de uridina (UDP) funciona como un transportador de hexosa similar a una coenzima . La epimerización implica primero la oxidación del grupo hidroxilo en C-4 a un grupo ceto y luego la reducción inversa del grupo ceto a un grupo hidroxilo inverso. En estas dos reacciones de oxidación y reducción , el NAD actúa como cofactor [23] . A continuación se muestra un diagrama del proceso descrito:

Manosa

La D - manosa , formada durante la descomposición digestiva de muchos polisacáridos y glicoproteínas , puede ser fosforilada en C-6 por la hexocinasa:

Manosa + ATP → manosa-6-fosfato + ADP (la reacción tiene lugar en presencia de Mg 2+ ).

La manosa-6-fosfato se isomeriza aún más mediante la enzima fosfomanosa isomerasa a fructosa-6-fosfato , un intermediario en la glucólisis [23] .

Reglamento

La regulación de la glucólisis suele llevarse a cabo junto con la regulación del proceso inverso: la gluconeogénesis . En los mamíferos, la gluconeogénesis se produce principalmente en el hígado, donde su función es sintetizar glucosa para transportarla a otros tejidos en situaciones en las que se agotan las reservas de glucógeno y no se suministra suficiente glucosa al cuerpo con los alimentos. Como se mencionó anteriormente, debido a la reversibilidad de siete de cada diez reacciones de glucólisis durante la gluconeogénesis, estas reacciones proceden en dirección opuesta y son catalizadas por las mismas enzimas, mientras que para las reacciones irreversibles (1, 3 y 10) se utilizan desvíos. Estas reacciones de derivación también son irreversibles. Por lo tanto, durante la gluconeogénesis, el piruvato se convierte en fosfoenolpiruvato a través de una etapa intermedia de formación de oxaloacetato durante la catálisis por la piruvato carboxilasa , que convierte el piruvato en oxaloacetato, y por la fosfoenolpiruvato carboxinasa en], que convierte el oxaloacetato en fosfoenolpiruvato (bypass por décimo escenario). La reacción de derivación para la tercera etapa es la conversión de fructosa-1,6-bifosfato en fructosa-6-fosfato por la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa , y para la primera etapa, la conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa por glucosa-6-fosfatasa [24] .

Regulación de la hexoquinasa

La hexoquinasa, que cataliza la fosforilación de la glucosa en la etapa 1, está representada en el cuerpo humano por cuatro isoformas (I–IV). Están codificados por diferentes genes.[ ¿Qué? ] , pero catalizar la misma reacción. En los miocitos , predomina la hexocinasa II , que tiene una alta afinidad por la glucosa; su saturación media se produce con glucosa 0,1 mM. Dado que la glucosa ingresa al miocito desde la sangre, donde la concentración de glucosa es de 4 a 5 mM, la concentración de glucosa dentro de la célula se mantiene lo suficiente como para saturar la hexoquinasa II, y esta enzima funciona con toda su fuerza. Las hexoquinasas musculares I y II son inhibidas alostéricamente por su producto, glucosa-6-fosfato, de modo que cuando la concentración intracelular de glucosa-6-fosfato aumenta por encima de los niveles normales, se produce una supresión reversible temporal de la actividad de estas enzimas. Por lo tanto, la tasa de formación de glucosa-6-fosfato está en equilibrio con la tasa de su descomposición [25] .

Las isoformas de hexocinasa desempeñan diferentes funciones en el metabolismo de los carbohidratos en el hígado y los músculos: en los músculos, la glucosa se consume para obtener energía y el hígado mantiene la concentración de glucosa en sangre consumiendo glucosa o formándola por gluconeogénesis, según la concentración. En el hígado predomina la hexocinasa IV (glucocinasa), que difiere de las hexocinasas musculares I-III en tres aspectos importantes. En primer lugar, la concentración de glucosa a la que la hexocinasa IV se satura a la mitad es de aproximadamente 10 mM, que es superior a la concentración normal de glucosa en sangre. La rápida igualación de las concentraciones de glucosa en el citosol de los hepatocitos y la sangre asegura la presencia de proteínas transportadoras de glucosa, GLUT2 , en las membranas de los hepatocitos . Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, como después de comer una comida rica en carbohidratos, el exceso de glucosa se transporta a los hepatocitos, donde la hexocinasa IV la convierte en glucosa-6-fosfato. Dado que la hexocinasa IV no está saturada con glucosa 10 mM, su actividad continúa aumentando a medida que la concentración de glucosa aumenta a 10 mM o más. A una baja concentración de glucosa en la sangre, su concentración en los hepatocitos no es suficiente para que funcione la hexoquinasa IV, y la glucosa formada durante la gluconeogénesis abandona la célula y no se fosforila. En segundo lugar, la glucosa-6-fosfato no inhibe a la hexocinasa IV y, por lo tanto, puede seguir funcionando incluso cuando la acumulación de glucosa-6-fosfato inhibe por completo a las hexocinasas I-III. Finalmente, en tercer lugar, la hexocinasa IV se suprime tras la unión reversible de la proteína reguladora a ella.[ ¿Qué? ] , que se encuentra sólo en el hígado. Esta proteína se une más eficientemente a la hexoquinasa IV en presencia del regulador alostérico, fructosa-6-fosfato . Sin embargo, la glucosa compite por la unión de la fructosa-6-fosfato a esta proteína, que al unirse a ella provoca la disociación del complejo de esta proteína y la enzima y debilita la supresión de su actividad. Inmediatamente después de una comida rica en carbohidratos, cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, la glucosa ingresa a los hepatocitos a través de GLUT2 y activa la hexoquinasa IV por el mecanismo descrito anteriormente. Durante el ayuno, cuando la glucosa en sangre cae por debajo de 5 mM, la fructosa-6-fosfato activa la supresión de la hexoquinasa IV por esta proteína reguladora, lo que hace que el hígado no compita con otros órganos por la captación de glucosa. Este mecanismo de inhibición por una proteína reguladora también es interesante porque esta proteína fija la hexocinasa IV en el interior del núcleo celular , de forma que se separa de otras enzimas de la glucólisis localizadas en el citosol. Con un aumento en la concentración de glucosa en el citosol, se nivela con la concentración de glucosa en el núcleo por transporte a través de los poros nucleares . La glucosa provoca la disociación de la proteína reguladora, la hexoquinasa IV ingresa al citosol y comienza a fosforilar la glucosa [26] .

La hexocinasa IV y la glucosa-6-fosfatasa también se regulan a nivel de la transcripción (para obtener más información sobre la regulación transcripcional, consulte a continuación) [27] .

Regulación de la fosfofructoquinasa-1

Como ya se señaló, la glucosa-6-fosfato puede participar tanto en la glucólisis como en otros procesos, incluida la síntesis de glucógeno y la vía de las pentosas fosfato. La reacción metabólicamente irreversible catalizada por la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) es un paso que fija estrictamente la participación de esta molécula de glucosa únicamente en la glucólisis. Además de los sitios de unión al sustrato, esta enzima compleja tiene varios sitios reguladores que se unen a activadores o inhibidores alostéricos [27] .

El ATP no es solo un sustrato para PFK-1, sino también el producto final de la glucólisis. Cuando un alto nivel de ATP en la célula indica que la producción de ATP excede su consumo, el ATP se une a PFK-1 en un sitio alostérico especial y reduce la afinidad de esta enzima por el sustrato fructosa-6-fosfato . El ADP y el AMP , cuya concentración aumenta cuando el consumo de ATP supera su formación, se unen alostéricamente a la PFK-1 y reducen el efecto inhibidor del ATP unido a esta enzima. Estos mecanismos contribuyen a un aumento de la actividad de la enzima con la acumulación de ADP o AMP y una disminución de la acumulación de ATP [28] .

El citrato , un intermediario clave en la oxidación aeróbica de piruvato, ácidos grasos y aminoácidos, también es un regulador alostérico de PFK-1. Una alta concentración de citrato aumenta el efecto inhibidor del ATP, lo que reduce aún más la descomposición de la glucosa durante la glucólisis. En este caso, como en algunos otros que se describen a continuación, el citrato actúa como una señal intracelular que indica que la célula satisface sus necesidades energéticas durante la oxidación de grasas y proteínas [28] .

La reacción catalizada por la PFK-1 en la glucólisis corresponde a la reacción de la gluconeogénesis, en la que la fructosa-1,6-bisfosfato se convierte en fructosa-6-fosfato. Esta reacción es catalizada por la enzima fructosa bisfosfatasa-1 (FBPasa-1). FBPase-1 es fuertemente suprimida por la unión alostérica de AMP, de modo que cuando las reservas celulares de ATP son bajas y los niveles de AMP son altos, la síntesis de glucosa dependiente de ATP se suspende [28] .

Por tanto, los pasos opuestos de la glucólisis y la gluconeogénesis, catalizados por la PFK-1 y la FBPasa-1, respectivamente, se regulan de forma coordinada y recíproca (es decir, inversamente). En general, a concentraciones suficientes de acetil-CoA o citrato (un producto de la condensación del ciclo de Krebs de acetil-CoA con oxaloacetato ) o cuando una gran proporción de adenilato celular está en forma de ATP, la gluconeogénesis es el proceso preferido. Con un aumento en el nivel de AMP, se estimula la glucólisis mediante la estimulación de PFK-1 [29] .

Fructosa 2,6-bisfosfato como regulador

El papel especial del hígado en el mantenimiento de un nivel constante de glucosa en la sangre requiere mecanismos reguladores adicionales que coordinen la formación y el consumo de glucosa. Cuando los niveles de glucosa en la sangre bajan, la hormona glucagón le indica al hígado que produzca y libere más glucosa en el torrente sanguíneo y deje de usar la glucosa para sus propias necesidades. Una fuente de glucosa es el glucógeno almacenado en el hígado. Otra fuente es la gluconeogénesis, que utiliza piruvato, lactato , glicerol y algunos aminoácidos como reactivos de partida . Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, otra hormona, la insulina , le indica al hígado que use la glucosa como "combustible" y precursor para la síntesis y almacenamiento de glucógeno y triacilglicerol [30] .

La regulación hormonal rápida de la glucólisis y la gluconeogénesis está mediada por la fructosa-2,6-bisfosfato  , un regulador alostérico de las enzimas PFK-1 y FBPasa-1. Cuando la fructosa-2,6-bifosfato se une a un sitio alostérico específico en PFK-1, aumenta la afinidad de la enzima por su sustrato, la fructosa-6-fosfato , y disminuye su afinidad por los inhibidores alostéricos, ATP y citrato. A concentraciones fisiológicas de sustratos de PFK-1 - ATP y fructosa-6-fosfato , así como otros efectores positivos o negativos de esta enzima (ADP, AMP, citrato), PFK-1 se encuentra en forma inactivada en ausencia de fructosa- 2,6-bifosfato . En FBPase-1, la fructosa-2,6-bisfosfato tiene el efecto contrario: reduce su afinidad por los sustratos y, por lo tanto, ralentiza la gluconeogénesis [31] .

La concentración celular del regulador alostérico fructosa-2,6-bisfosfato es la suma de las tasas relativas de su formación y destrucción. Se forma por la fosforilación de la fructosa-6-fosfato por la enzima fosfofructoquinasa-2 (PFK-2), y es destruida por la fructosa-2,6-bisfosfatasa (FBPasa-2). PFK-2 y FBPase-2 son dos actividades enzimáticas diferentes de la misma proteína bifuncional. El equilibrio de estas actividades en el hígado, que determinan el nivel celular de fructosa-2,6-bisfosfato, está regulado por el glucagón y la insulina [32] .

El glucagón estimula la adenilato ciclasa hepática para sintetizar 3',5' - AMPc a partir de ATP. cAMP activa aún más la proteína quinasa dependiente de cAMP, que transfiere un grupo fosforilo del ATP a la proteína bifuncional PFK-2/FBPase-2. La fosforilación de esta proteína aumenta la actividad de FBPase-2 y suprime la actividad de PFK-2. Por lo tanto, el glucagón reduce el nivel de fructosa-2,6-bifosfato en la célula, lo que inhibe la glucólisis y estimula la gluconeogénesis. Esto se debe al efecto del glucagón sobre el aumento de los niveles de glucosa en sangre. La insulina tiene el efecto contrario, ya que estimula la actividad de la fosfoproteína fosfatasa , que cataliza la transferencia de un grupo fosforilo de PFK-2/FBPasa-2, que activa PFK-2, lo que resulta en un aumento de fructosa-2,6-bisfosfato niveles, estimulación de la glucólisis y supresión de la gluconeogénesis [32] .

Xilulosa-5-fosfato como regulador

La acción de otro mecanismo regulador también se basa en la regulación del nivel de fructosa-2,6-bisfosfato. En el hígado de los mamíferos, la xilulosa 5-fosfato, un producto de la vía de las pentosas fosfato, también participa en el aumento de la tasa de glucólisis tras el consumo de una comida rica en carbohidratos. El nivel de xilulosa-5-fosfato en la célula aumenta cuando la glucosa que ingresa al hígado se convierte en glucosa-6-fosfato y se involucra más en la glucólisis y en la ruta de las pentosas fosfato. La xilulosa-5-fosfato activa la fosfoproteína fosfatasa 2A ( PP2A ), que desfosforila la enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2. La desfosforilación activa la PFK-2 y suprime la FBPasa-2, lo que aumenta la concentración de fructosa-2,6-bisfosfato, que estimula la glucólisis y suprime la gluconeogénesis. Un aumento en la tasa de glucólisis desencadena la formación de acetil-CoA, y un aumento en la tasa de la ruta de las pentosas fosfato conduce a la formación de NADPH. Acetil-CoA y NADPH sirven como reactivos de partida para la síntesis de ácidos grasos, por lo que cuando se consumen alimentos ricos en hidratos de carbono se produce una síntesis intensiva de ácidos grasos. La xilulosa-5-fosfato también aumenta la formación de todas las enzimas necesarias para la síntesis de ácidos grasos [32] .

Regulación de la piruvato quinasa

Los vertebrados tienen al menos 3 isoenzimas de piruvato quinasa, que difieren en la ubicación del tejido y la respuesta a los moduladores. Una alta concentración de ATP, acetil-CoA, ácidos grasos largos (signos de suficiente suministro de energía) suprime alostéricamente todas las isoenzimas de piruvato quinasa. La piruvato quinasa hepática (forma L), pero no el músculo (forma M), también está regulada por fosforilación. Cuando la glucemia baja provoca la liberación de glucagón, la proteína cinasa dependiente de AMPc fosforila la isozima L de la piruvato cinasa, inactivándola. Esto ralentiza el uso de la glucosa en el hígado como fuente de energía y dirige su exportación al cerebro y otros órganos. En los músculos, el efecto de aumentar la concentración de AMPc es estrictamente opuesto. En respuesta a la adrenalina, el AMPc activa la descomposición del glucógeno y la glucólisis [33] .

Control transcripcional

La mayoría de las vías reguladoras descritas anteriormente están mediadas por procesos rápidos y fácilmente reversibles: un efecto alostérico, fosforilación enzimática o unión a una proteína reguladora. Sin embargo, también existen mecanismos reguladores basados ​​en cambios en el número de moléculas enzimáticas en la célula debido a cambios en el equilibrio de síntesis y destrucción de enzimas. Estos mecanismos están regulados a nivel de transcripción de la enzima correspondiente [34] .

La insulina influye en la transcripción de más de 150 genes humanos. Entre ellos se encuentran los genes implicados en la glucólisis y su regulación, a saber, la codificación de las hexoquinasas II y IV, PFK-1, piruvato quinasa, PFK-2/FBPasa-2 [34] .

Uno de los factores de transcripción importantes para el metabolismo de los carbohidratos es ChREBP ( proteína de unión al elemento de respuesta de carbohidratos ), que se expresa principalmente en el hígado, el tejido adiposo y los riñones .  Sirve para coordinar la síntesis de enzimas necesarias para la síntesis de carbohidratos y grasas. En su forma inactiva, ChREBP se fosforila con dos fosfatos y reside en el citosol, incapaz de pasar al núcleo. Cuando la fosfoproteína fosfatasa PP2A le quita un fosfato, ChREBP ingresa al núcleo, donde PP2A le quita un segundo fosfato. Por lo tanto, ChREBP activado se une a una proteína asociada, Mlx . El complejo ChREBP-Mlx ahora se une al elemento CHORE (elemento de respuesta a carbohidratos ) en el ADN en la región de su promotor y estimula su transcripción . PP2A es activado alostéricamente por xilulosa-5-fosfato. ChREBP regula la síntesis de enzimas como la piruvato quinasa, la ácido graso sintasa y la acetil-CoA carboxilasa . Otro factor de transcripción que funciona en el hígado, SREBP-1c  , regula la producción de piruvato quinasa, hexoquinasa IV, lipoproteína lipasa, acetil-CoA carboxilasa y ácido graso sintasa. La síntesis de SREBP-1c es estimulada por la insulina y suprimida por el glucagón [35] .  

Modificaciones

Puede tener lugar una reacción adicional en la glucólisis que convierte el 1,3-bisfosfoglicerato en 2,3-bisfosfoglicerato ; esta reacción es catalizada por la enzima bisfosfoglicerato mutasa . El 2,3-bisfosfoglicerato se puede reciclar en la glucólisis mediante la enzima 2,3-bisfosfoglicerato fosfatasa , que lo convierte en 3-fosfoglicerato . En la mayoría de los tejidos, la cantidad de 2,3-bisfosfoglicerato es baja, pero en los eritrocitos su contenido es importante, ya que allí funciona como un regulador alostérico de la hemoglobina . Se une a la hemoglobina y disminuye su afinidad por el oxígeno, facilitando la disociación de este último y su paso a los tejidos [36] .

Se han encontrado varias modificaciones de la glucólisis en bacterias. En particular, cuando la oxidación del gliceraldehído-3-fosfato en el paso 6 por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa está limitada por el bajo contenido de fosfato del medio, en E. coli y algunas otras bacterias , el fosfato de dihidroxiacetona se oxida a piruvato a través de tres reacciones que constituyen una derivación de metilglioxal . En la reacción 1, la liasa escinde el fosfato para formar metilglioxal . En la reacción 2 , el metilglioxal añade agua, transformándose en lactato, agua por acción de la glioxilasa . En la reacción 3, el lactato es oxidado por la flavina unida a la membrana que contiene D-lactato oxidasa a piruvato. Si el contenido de fosfato en el medio es alto, entonces la derivación de metilglioxal no funciona, ya que la liasa es inhibida por el fosfato [37] .

Finalmente, las bacterias anaerobias tienen vías adicionales para la descomposición de los carbohidratos. En particular, las bacterias que prefieren las pentosas como sustrato convierten las pentosas y las hexosas en xilulosa-5-fosfato, que luego es escindida por la fosfocetolasa [37] .

Además, algunas arqueas termófilas tienen solo dos de las enzimas glucolíticas, la enolasa y la piruvato quinasa [38] .

Distribución y significado fisiológico

La glucólisis es una forma universal, aunque no la única, del catabolismo de la glucosa y es utilizada activamente tanto por organismos procarióticos como eucarióticos [1] . Las diez enzimas de la glucólisis son solubles en agua y se encuentran en el citosol . Algunos tejidos y células animales pueden catabolizar la glucosa únicamente por glucólisis (como las neuronas cerebrales o las células tubulares renales ). En el hígado y el tejido adiposo, el papel fisiológico de la glucólisis es algo diferente al de otros tejidos. Durante la digestión en el hígado y el tejido adiposo, la glucólisis funciona principalmente como fuente de sustratos para la síntesis de grasas [39] . Algunos tejidos vegetales se modifican de manera especial para almacenar almidón (por ejemplo, en un tubérculo de patata), y algunas plantas acuáticas (por ejemplo, berros ) reciben la mayor parte de su energía a través de la glucólisis [40] .

Como se señaló anteriormente, en condiciones aeróbicas, el piruvato después de la glucólisis forma acetil-CoA y participa en el ciclo de Krebs. Dos moléculas de NADH, formadas durante la glucólisis en el citosol, en estas condiciones se oxidan nuevamente a NAD + , donando sus electrones a la cadena de transporte de electrones (ETC), que en los eucariotas se encuentra en las mitocondrias . A través del ETC, estos electrones se mueven de un portador a otro hasta llegar al aceptor final de electrones, el oxígeno:

2NADH + 2H + + O 2 → 2NAD + + 2H 2 O.

La transferencia de electrones del NADH al O 2 en las mitocondrias proporciona energía para la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa [18] .

En condiciones anaeróbicas, el piruvato sufre más transformaciones, lo que permite la regeneración de NAD + y otros precursores biosintéticos ( fermentación ). En este caso, se forman productos de fermentación como, por ejemplo, lactato o etanol . En estas condiciones, la glucólisis es la única forma de obtener energía para la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi [ 19] . En algunos anaerobios, como en los aerobios, el ETC funciona, pero el aceptor final de electrones no es el oxígeno, sino una sustancia orgánica o inorgánica oxidada diferente a él [41] .

Además, algunos órganos y tejidos cambian al tipo de metabolismo anaeróbico en condiciones de hipoxia (falta de oxígeno), por ejemplo, los músculos esqueléticos durante el trabajo activo. En condiciones anaeróbicas, convierten el piruvato en lactato, que se transporta a otros tejidos (por ejemplo, hígado, músculo cardíaco ) y allí nuevamente se convierte en piruvato ( ciclo de Cori ) [42] . Además, la degradación anaeróbica de la glucosa tiene lugar en los eritrocitos, ya que carecen de mitocondrias [42] .

La glucólisis tiene una importancia fisiológica particular en los adipocitos , donde suministra metabolitos para la lipogénesis y dirige los ácidos grasos en lugar de la oxidación innecesaria a la síntesis de triglicéridos , reduciendo así el estrés oxidativo . En las neuronas del hipotálamo , la glucólisis es un eslabón regulador importante en el control de la conducta alimentaria [43] .

Importancia médica

Con la acumulación de lactato, que se forma en condiciones anaeróbicas, en la sangre (por ejemplo, durante un trabajo intenso y prolongado), se desarrolla acidosis láctica , una disminución del pH de la sangre  debido a la acumulación de lactato , lo que provoca fuertes alteraciones en el metabolismo celular. . Esto sucede en algunas condiciones patológicas cuando se interrumpe el suministro de oxígeno a los tejidos: infarto de miocardio , embolia pulmonar , hemorragia [44] . La acidosis láctica puede deberse a la diabetes mellitus , cuando la glucólisis aeróbica es reemplazada por la anaeróbica [45] . Debido a que la insulina acelera la glucólisis, la diabetes tipo I (cuando se produce muy poca insulina) ralentiza la glucólisis [46] . Por esta razón, los fármacos que estimulan las enzimas glucolíticas y las enzimas que regulan la glucólisis pueden ser un tratamiento importante para la diabetes [43] .

En muchos tipos de cánceres animales y humanos , la absorción de glucosa y la glucólisis se aceleran en las células tumorales casi 10 veces en comparación con las células normales. El caso es que la mayoría de las células tumorales viven en condiciones de hipoxia, ya que al principio no existe una red capilar que les suministre el oxígeno en la medida necesaria. Por esta razón, en términos de energía, las células tumorales se vuelven completamente dependientes de la glucólisis, que es energéticamente mucho menos eficiente que la oxidación completa de la glucosa a dióxido de carbono y agua, y la célula tumoral tiene que consumir mucha más glucosa de lo normal. Aparentemente, en las primeras etapas de la transformación de una célula normal a una tumoral, se produce una transición a un suministro de energía exclusivamente glicolítico y se desarrolla una resistencia a un pH bajo del medio extracelular (la disminución del pH se debe a la acumulación de lactato ) [47] .

Un aumento en la tasa de glucólisis en las células tumorales se logra mediante un aumento en la síntesis de enzimas glucolíticas y transportadores de glucosa de membrana independientes de la insulina ( GLUT1 y GLUT3 ). El factor de transcripción inducible por hipoxia ( HIF-1 ) a nivel de ARNm mejora la producción de al menos ocho enzimas glucolíticas, así como transportadores de glucosa en condiciones de deficiencia de oxígeno. También aumenta la producción de la hormona peptídica VEGF ( factor de crecimiento del endotelio vascular ), que estimula la expansión de la red capilar hacia el tumor [47] .

La mayor dependencia de los tumores de la glucólisis en comparación con los tejidos normales brinda oportunidades para el desarrollo de la terapia contra el cáncer : los inhibidores de la glucólisis afectarían y matarían las células tumorales, reduciendo su suministro de ATP. Tres inhibidores de la hexocinasa pueden usarse como agentes quimioterapéuticos en el futuro: 2-desoxiglucosa , lonidamina y 3-bromopiruvato . Al impedir la formación de glucosa-6-fosfato, bloquean no solo la glucólisis, sino también la vía de las pentosas fosfato , que también comienza con este compuesto. Sin los fosfatos de pentosa formados de esta manera, la célula no puede sintetizar nucleótidos de ADN y ARN y , por lo tanto, crecer y dividirse. Otro fármaco que ya se utiliza es el imatinib , un  bloqueador de la tirosina cinasa que impide el aumento de la producción de hexocinasa activado por la cinasa [48] .

La alta tasa de glucólisis en las células tumorales también es importante para el diagnóstico del cáncer. En algunos casos, la tasa relativa de absorción de glucosa por el tejido puede ayudar a localizar el tumor. Con la tomografía por emisión de positrones , al paciente se le inyecta glucosa inofensiva, marcada con un isótopo de flúor , ( fluorodesoxiglucosa ), que es convertida por hexoquinasa en 6-fosfodesoxiglucosa y luego no sufre transformaciones metabólicas, acumulándose en las células. La etiqueta es detectada por detectores especiales ubicados en todo el cuerpo y, por lo tanto, se determina la localización del tumor [49] .

Evolución

El papel de la glucólisis tanto en la fermentación como en la respiración tiene una base evolutiva . Se plantea la hipótesis de que los antiguos procariotas utilizaron la glucólisis para producir ATP mucho antes de que el oxígeno se almacenara en la atmósfera terrestre . Los fósiles de bacterias más antiguos que se conocen tienen 3.500 millones de años, pero cantidades significativas de oxígeno comenzaron a acumularse en la atmósfera hace 2.700 millones de años. Las cianobacterias produjeron O 2 como subproducto durante la fotosíntesis. Por esta razón, la glucólisis puede haber sido la única fuente de ATP para los antiguos procariotas. El hecho de que la glucólisis sea actualmente la vía metabólica más extendida en la Tierra confirma que apareció muy temprano en la historia de la vida. La antigüedad de la glucólisis también se evidencia por el hecho de que todas sus enzimas están localizadas en el citosol y esta vía no requiere orgánulos de membrana especiales, que aparecieron alrededor de mil millones de años después de la aparición de las células procariotas. Se mencionó anteriormente que algunas arqueas termófilas solo tienen enolasa y piruvato quinasa de las 10 enzimas glucolíticas, por lo que puede ser que el sistema de enzimas de glucólisis se haya desarrollado a partir de un sistema de dos componentes [38] . Por lo tanto, la glucólisis puede considerarse como un "legado" metabólico de las células tempranas, que todavía se utiliza durante la fermentación y como el primer paso en la destrucción de compuestos orgánicos durante la respiración [3] .

Historia del estudio

La glucólisis fue la primera vía metabólica que se describió a fondo y, hasta el día de hoy, es quizás la más estudiada. Tras el descubrimiento de la fermentación alcohólica en extractos de células de levadura en 1897 por Eduard Buchner [50] y la descripción de todo el proceso de glucólisis en levadura ( Otto Warburg [51] y Hans Euler-Helpin ) y en tejido muscular ( Gustav Embden , Otto Meyerhof , Jacob Parnass [52 ] , quienes son considerados los descubridores de la glucólisis; en honor a ellos, la glucólisis recibió su segundo nombre) el mecanismo específico de las reacciones de la glucólisis estaba en el centro de la investigación bioquímica. Durante el estudio de la glucólisis, se desarrollaron métodos para aislar enzimas, se descubrieron coenzimas, en particular, NAD, y se estableció su papel global, se estableció el papel metabólico más importante del ATP y otros compuestos fosforilados [40] .

La comprensión de que las hexosas fosforiladas son compuestos intermedios de la glucólisis no llegó de inmediato y por casualidad. En 1906, Arthur Garden y William Young probaron su hipótesis de que los inhibidores de las enzimas proteolíticas podrían estabilizar las enzimas fermentadoras de la glucosa. Agregaron suero sanguíneo , que contiene inhibidores de enzimas proteolíticas , al extracto de levadura y observaron el aumento esperado en el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, en el experimento de control, que se suponía que mostraría que el suero hervido no tenía un efecto estimulante, resultó que el suero hervido estimulaba la glucólisis. Un examen cuidadoso de los componentes del suero mostró que la estimulación se debía a la presencia de fosfato inorgánico en el suero [53] . Posteriormente, Garden and Young descubrió que la glucosa añadida al extracto de levadura se convertía en hexosa bisfosfato (un "éster de Garden-Young" conocido como fructosa-1,6-bisfosfato). Este fue el comienzo de una larga serie de descubrimientos que mostraron el papel de los ésteres orgánicos y los anhídridos de fosfato en la bioquímica [7] .

Véase también

Notas

  1. ↑ 1 2 Netrusov, Kotova, 2012 , pág. 123.
  2. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , pág. 528, 530.
  3. ↑ 12 Campbell , 2011 , pág. 179.
  4. ↑ 1 2 3 Nelson, Cox, 2008 , pág. 530.
  5. ↑ Nelson, Cox, 2008 , pág. 528-530.
  6. ↑ Severin, 2011 , pág. 264.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Nelson, Cox, 2008 , pág. 531.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Nelson, Cox, 2008 , pág. 532.
  9. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , pág. 533.
  10. ↑ Plantas en acción / La vía glucolítica (enlace inaccesible) . Consultado el 18 de abril de 2019. Archivado desde el original el 20 de marzo de 2018. 
  11. ↑ William C. Plaxton. La flexibilidad metabólica ayuda a las plantas a sobrevivir al estrés . Consultado el 15 de agosto de 2014. Archivado desde el original el 25 de febrero de 2015.
  12. ↑ 1 2 3 Nelson, Cox, 2008 , pág. 534.
  13. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , pág. 535.
  14. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , pág. 535-536.
  15. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , pág. 536.
  16. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , pág. 537.
  17. ↑ Nelson, Cox, 2008 , pág. 537-538.
  18. ↑ 1 2 3 4 5 6 Nelson, Cox, 2008 , pág. 538.
  19. ↑ 1 2 Kolman, Rem, 2012 , pág. 152.
  20. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , pág. 543.
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