Sistema complementario

El sistema del complemento es un complejo de proteínas  protectoras que están constantemente presentes en la sangre . Se trata de un sistema en cascada de enzimas proteolíticas , diseñado para la protección humoral del organismo frente a la acción de agentes extraños, interviene en la ejecución de la respuesta inmunitaria del organismo . Es un componente importante de la inmunidad tanto innata como adquirida . Hay tres formas principales de activar el sistema del complemento: clásica , alternativa y lectina . Se requiere la opsonización de la célula extraña con anticuerpos para desencadenar la vía clásica del complemento , mientras que las vías alternativa y de lectina pueden activarse en ausencia de anticuerpos. Las últimas etapas de las tres vías de activación del sistema del complemento son las mismas e incluyen la formación de un complejo de ataque a la membrana , que altera la integridad de la membrana de la célula patógena y conduce a su muerte.

El sistema del complemento es un mecanismo de defensa evolutivamente antiguo, y algunos de sus componentes están presentes incluso en animales inferiores como los cnidarios . Muchos patógenos han desarrollado la capacidad de evadir la acción del sistema del complemento y volverse resistentes a él. La deficiencia en muchos componentes del complemento o, por el contrario, la actividad excesiva del sistema del complemento es la base de muchas enfermedades humanas.

El sistema de complemento se describió por primera vez a fines del siglo XIX, y Paul Ehrlich introdujo el término "complemento" .

Características generales

El sistema del complemento está formado por proteínas plasmáticas y de superficie que interactúan entre sí y con otras moléculas del sistema inmunitario de manera altamente regulada para producir productos que eliminan las células patógenas . Las proteínas del complemento son proteínas plasmáticas que están inactivas en reposo y se activan solo bajo ciertas condiciones. El sistema del complemento es activado por microorganismos y anticuerpos adheridos a células patógenas y otros antígenos . Durante la activación del complemento, ocurren varios actos de proteólisis , lo que resulta en la formación de complejos enzimáticos con actividad proteolítica. Las proteínas que adquieren actividad proteolítica sólo después de ser cortadas por otras proteasas se denominan zimógenos . Las cascadas proteolíticas permiten aumentar gradualmente la señal inicial, ya que las moléculas enzimáticas activadas en una etapa pueden activar más moléculas enzimáticas en una etapa posterior. Los productos de activación del sistema del complemento se unen de forma covalente a la superficie de las células microbianas, los anticuerpos asociados a microbios, otros antitags y cuerpos apoptóticos . Mientras están en un medio líquido, las proteínas del complemento permanecen inactivas o se activan solo por un corto tiempo. Una vez unidos a los antígenos, se vuelven permanentemente activos. Por lo tanto, el sistema del complemento se activa y se vuelve completamente funcional solo en la superficie de las células patógenas o en los sitios donde están presentes los anticuerpos unidos al antígeno. En las células normales (pero no en las células microbianas) hay proteínas reguladoras que suprimen la activación del sistema del complemento, lo que asegura la protección de las células normales de los organismos de su acción. Los cuerpos apoptóticos no tienen proteínas inhibidoras del complemento unidas a la membrana y, por lo tanto, pueden ser destruidos por el sistema del complemento, pero pueden absorber las proteínas inhibidoras de la sangre [1] .

La siguiente tabla enumera las funciones principales de los componentes clave del complemento [2] [3] .

Activación

Existen tres vías principales para la activación del sistema del complemento: la vía clásica, en la que anticuerpos de algunos isotipos asociados a antígenos activan el complemento; una vía alternativa en la que las proteínas del complemento se activan en la superficie de las células microbianas en ausencia de anticuerpos; vía de las lectinas, en la que el complemento es activado por las lectinas plasmáticas asociadas a los residuos de manosa en la composición de los polisacáridos en la superficie de los microorganismos. El camino clásico fue el primero en ser descrito, pero el camino alternativo es filogenéticamente más antiguo y apareció antes en el curso de la evolución . Aunque las vías de activación del complemento difieren en sus pasos iniciales, todas conducen a la formación de complejos enzimáticos capaces de escindir la proteína del complemento más numerosa, C3 . Las vías alternativa y de lectina son mecanismos efectores de la inmunidad innata, y la vía clásica se considera uno de los mecanismos humorales de la inmunidad adquirida (adaptativa) [1] .

El evento clave de la activación del complemento es la proteólisis de la proteína del complemento C3 para formar productos biológicamente activos, uno de los cuales, C3b, se une covalentemente a la superficie de una célula microbiana o un anticuerpo unido a un antígeno. El papel más importante en la activación del complemento lo desempeñan dos complejos proteicos: C3 convertasa , que escinde C3 en C3a y C3b, y C5 convertasa , que corta el componente del complemento C5 en C5a y C5b. Las proteínas en las que se dividen los componentes del complemento generalmente se indican con letras latinas minúsculas , donde la letra a indica el fragmento más pequeño y la letra b indica el  más grande. Todas las funciones biológicas del complemento dependen de la escisión proteolítica de C3. En particular, el C3b unido covalentemente a las células microbianas estimula su fagocitosis por fagocitos ( neutrófilos y macrófagos ) que expresan receptores C3b . Los péptidos formados a partir de la descomposición de C3 y otras proteínas del complemento estimulan una respuesta inflamatoria. Las diferencias entre las vías de activación del complemento radican en cómo se forma C3b; sin embargo, después de la destrucción de C5, se producen las mismas reacciones en las tres vías [4] .

La siguiente tabla enumera las etapas principales de las tres vías de activación del complemento [5] .

Modo clásico

La vía clásica se inicia cuando la proteína del complemento C1 se une al dominio C H 2 de una molécula de inmunoglobulina G (IgG) o al dominio C H 3 de una molécula de inmunoglobulina M (IgM) que ya se ha unido al antígeno. Entre los anticuerpos IgG, la vía clásica se activa con mayor eficacia por IgG3 e IgG1 (en humanos). La proteína C1 consiste en subunidades C1q, C1r y C1s , con C1q uniéndose al anticuerpo y C1r y C1s siendo proteasas. C1q es un hexámero que se une específicamente a las regiones Fc de las cadenas pesadas de tipo μ y algunas cadenas pesadas de tipo γ. La vía clásica del complemento no puede ser activada por anticuerpos libres, sino únicamente por anticuerpos unidos al antígeno correspondiente, y la activación requiere que C1 se una a dos o más regiones Fc. Debido a que cada molécula de IgG tiene solo una región Fc, la unión a C1 requiere que dos o más moléculas de IgG estén adyacentes. Aunque las IgM plasmáticas libres son pentámeros , la vía del complemento no puede activarse al unirse a una sola molécula de IgM porque las regiones Fc de cada monómero están dispuestas de modo que no pueden unirse a una sola molécula C1. Una molécula de IgM, al ser un pentámero, puede unirse a dos moléculas C1, por lo que la IgM activa el complemento de manera más eficiente que la IgG. C1r y C1s son serina proteasas y forman un tetrámero en el que C1r y C1s se encuentran entre las dos moléculas. Cuando C1q se une a IgG o IgM, el C1r unido se activa y corta a C1s, activándolo. Los C1 activados cortan la siguiente proteína en cascada, C4, para formar C4b. Al igual que C3b, C4b contiene un enlace tioéter interno , que permite que C4b se una de forma covalente al complejo antígeno-anticuerpo en la superficie celular microbiana o directamente a la superficie celular. El siguiente miembro de la cascada, C2, se une a C4b unido covalentemente a la superficie celular y es degradado por C1s para formar un fragmento C2b cuya función se desconoce. Al mismo tiempo, C2a permanece unido a C4b en la superficie de la célula patógena (a diferencia de los otros componentes del complemento, en C2 el fragmento más grande se llama C2a, y el fragmento más pequeño de C2b liberado durante la escisión de C2 permanece sin unir). El complejo C4b2a es una convertasa C3 y puede unirse a C3 y escindirlo enzimáticamente. La unión de C3 a la convertasa de C3 está mediada por C4b, mientras que C2a cataliza la proteólisis de C3. La escisión de C3 produce dos fragmentos, el más pequeño de los cuales, C3a, se elimina, y C3b puede unirse covalentemente a proteínas de la superficie celular o anticuerpos unidos a la célula en cuya superficie se ha activado la cascada del complemento. C3b también puede interactuar con el factor B y formar más convertasas C3 a través de una vía alternativa de activación del complemento. En última instancia, una convertasa C3 puede dar lugar a cientos o miles de moléculas C3b en la superficie celular donde se ha activado el complemento. Las primeras etapas de las vías clásica y alternativa del complemento comparten muchas similitudes: C3 en la vía alternativa es homóloga a C4 de la vía clásica y el factor B es homólogo a C2. Algunas moléculas C3b se unen a la convertasa C3 para formar el complejo C4b2a3b, que es una convertasa C5. La convertasa C5 escinde C5 e inicia las últimas etapas de la cascada del complemento [6] .

En las infecciones neumocócicas , se desencadena una variante de la vía clásica independiente de anticuerpos pero dependiente de C1, que se activa cuando los carbohidratos se unen a las lectinas en la superficie celular. Algunos macrófagos expresan una lectina de tipo C conocida como SIGN-R1, que reconoce los polisacáridos neumocócicos y se une a C1q. Debido a esto, se activa la vía clásica del complemento, por lo que la célula neumocócica se cubre con C3b [7] .

Ruta alternativa

A diferencia de la vía clásica, la vía alternativa del sistema del complemento no requiere la participación de anticuerpos. Normalmente, C3 se escinde constantemente en el plasma sanguíneo a una velocidad baja, y el C3b resultante puede unirse de forma covalente a proteínas en la superficie de las células microbianas a través de un dominio que contiene un enlace tioéter, similar a C4b. Si C3b no está unido a la célula, sufre una hidrólisis rápida con la participación del mismo enlace tioéter y se inactiva. C3b también tiene un sitio de unión para el factor B de proteína plasmática. El factor B se une a C3b unido covalentemente a la superficie de la célula microbiana y es escindido por el factor D de serina proteasa. El fragmento Ba resultante se libera, mientras que el fragmento Bb más grande permanece unido a C3b. El complejo C3bBb es una convertasa C3 alternativa y escinde moléculas C3 adicionales para proporcionar amplificación de señal. El C3b derivado de las vías clásica o de la lectina también puede unirse a Bb para formar un complejo que escinde más moléculas de C3. Si el complejo C3bBb se forma en la superficie de una célula de mamífero , se degrada rápidamente por la acción de las proteínas reguladoras en la superficie celular. Además, en la célula microbiana, la proteína del complemento owndina se une al complejo C3bBb , que estabiliza el complejo; esto no ocurre en las células de los mamíferos. Properdina es el único regulador del complemento positivo conocido. C3b y Bb pueden formar un complejo de dos moléculas de C3b y una molécula de Bb, que funciona como una convertasa de C5 que escinde C5 e inicia las últimas etapas de la cascada del complemento [8] .

La vía de la lectina

La vía de la lectina de activación del complemento no requiere la participación de anticuerpos y se desencadena por la unión de polisacáridos microbianos por lectinas que circulan en el plasma sanguíneo, como la lectina de unión a manano ( MBL ) o las ficolinas  [ . MBL, L-ficolin y H-ficolin circulan en el torrente sanguíneo, y los macrófagos activados secretan M-ficolin en los tejidos . La MBL se une a los residuos de manosa en la composición de los polisacáridos, y las ficolinas se unen a los glucanos que contienen N-acetilglucosamina . La MBL y las ficolinas interactúan con las serina proteasas del grupo MASP (del inglés MBL-associated serine proteases ), que son estructuralmente homólogas a C1r y C1s y realizan funciones similares, a saber, escisión de C2 y C4 durante la activación del complemento. Las etapas posteriores de la vía de la lectina son idénticas a las de la vía clásica [7] .  

Etapas tardías

Las convertasas C5 formadas durante las vías clásica, alternativa o de lectina desencadenan pasos posteriores en la cascada del complemento, que culminan en la formación del complejo de ataque a la membrana. La convertasa C5 escinde C5 en un fragmento C5a más pequeño liberado y un fragmento C5b más grande, que permanece unido a las proteínas del complemento en la superficie de la célula microbiana. Los participantes posteriores en la cascada del complemento (C6, C7, C8 y C9) son proteínas estructuralmente similares, desprovistas de actividad enzimática. C5b conserva temporalmente una conformación en la que puede unirse a C6 y C7 para formar el complejo C5b6,7. C7 es hidrofóbico y se inserta en la bicapa lipídica de la membrana celular donde se convierte en un receptor C8 de alta afinidad . La proteína C8 tiene una estructura trimérica , y una de sus subunidades se une al complejo C5b,6,7 mientras forma un enlace covalente con la segunda subunidad; la tercera subunidad se integra en la membrana celular. El complejo resultante C5b,6,7,8 (C5b-8) tiene una baja capacidad para lisar la célula, y la formación de un complejo de ataque a la membrana completamente funcional se completa al unirse a C5b,6,7,8 del componente C9. . C9 polimeriza en los sitios de interacción con el complejo C5b,6,7,8 y forma poros en la membrana. Los poros tienen alrededor de 100 angstroms de diámetro y forman canales a través de los cuales el agua y los iones se mueven libremente . La entrada de agua en la célula por ósmosis provoca su hinchazón y destrucción. Los poros formados por C9 son similares a los formados por la proteína perforina , que forma parte de los gránulos de los linfocitos T citotóxicos y los asesinos naturales , además, C9 es estructuralmente homóloga a la perforina [9] .

Receptores del complemento

Muchas funciones del complemento están mediadas por la unión de fragmentos de complemento a receptores de membrana que se expresan en varios tipos de células. La información básica sobre los principales grupos de receptores del complemento se enumeran en la siguiente tabla [10] .

Los receptores del complemento de tipo I (también conocidos como CR1 o CD35) estimulan preferentemente la fagocitosis de partículas recubiertas de C3b y C4b y la eliminación de inmunocomplejos de la circulación. Los CR1 tienen una alta afinidad por C3b y C4b y se expresan principalmente en células derivadas de la médula ósea : eritrocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos , células T y B. También son expresados ​​por las células dendríticas foliculares que se encuentran en los folículos de los órganos linfoides periféricos . CR1 en la superficie de los eritrocitos se une a los inmunocomplejos circulantes que contienen C3b y C4b unidos covalentemente y los transporta al hígado y al bazo . En estos órganos, los fagocitos eliminan los complejos inmunitarios de la superficie de los glóbulos rojos y los glóbulos rojos regresan al torrente sanguíneo. CR1 también funcionan como reguladores de la activación del complemento [10] .

Los receptores del complemento de tipo II (también conocidos como CR2 o CD21) estimulan la respuesta inmunitaria humoral aumentando la activación de las células B por parte de los antígenos y promoviendo la captación de complejos antígeno-anticuerpo en los centros germinales. CR2 está presente en la superficie de los linfocitos B, las células dendríticas foliculares y algunas células epiteliales. Se unen a los productos de escisión de C3b: C3d, C3dg e iC3b (i significa "inactivo" de inactivo ) .  En las células B, CR2 es parte de complejos trimoleculares que también incluyen proteínas CD19 y CD81 no unidas covalentemente . Este complejo proporciona amplificación de la señal cuando la célula B se une al antígeno. CR2 en la superficie de las células foliculares captura complejos antígeno-anticuerpo recubiertos con iC3b y C3dg en los centros germinales. En humanos, CR2 sirve como receptor para el virus de Epstein- Barr , que causa mononucleosis infecciosa y algunos tipos de cáncer . El virus de Epstein-Barr ingresa a las células B a través de CR2 [10] .

Los receptores del complemento tipo III (CR3, Mac-1, CD11bCD18) son integrinas que sirven como receptores para iC3b, que se forma a partir de la escisión de C3b. CR3 está presente en la superficie de los neutrófilos, fagocitos mononucleares, mastocitos y células asesinas naturales. El receptor CR3 consta de dos subunidades unidas de forma no covalente, α ( CD11b ) y β ( CD18 ). En la superficie de neutrófilos y monocitos , los receptores CR3 promueven la fagocitosis de células microbianas opsonizadas con iC3b, además, pueden unirse directamente a algunas proteínas en la superficie de células bacterianas que están sujetas a fagocitosis. Además, los receptores CR3 pueden interactuar con las moléculas ICAM-1 en la superficie de las células endoteliales, lo que facilita la adhesión de los leucocitos al endotelio incluso en ausencia de activación del complemento [11] .

Los receptores del complemento tipo IV (CR4, p150.95, CD11cCD18) también son integrinas, cuya cadena β es idéntica a la de CR3, y la subunidad α se llama CD11c . Los receptores CR4 también reconocen iC3b y sus funciones son similares a las de CR3. Se expresan abundantemente en las células dendríticas y son un marcador molecular de este tipo celular [12] .

En la superficie de los macrófagos del hígado, conocidos como células de Kupffer , se expresan los receptores del complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIg). CRIg es una proteína de membrana integral cuya porción extracelular consiste en dominios de inmunoglobulina. Los receptores CRIg se unen a C3b e iC3b y están involucrados en la destrucción de bacterias opsonizadas [12] .

Reglamento

La activación del complemento en la superficie de las células del cuerpo, así como la activación del complemento demasiado prolongada en la superficie de las células microbianas y los complejos antígeno-anticuerpo, pueden ser perjudiciales para el cuerpo, por lo que la activación de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteínas activas del complemento son estrechamente regulado por varias proteínas del plasma sanguíneo y proteínas ubicadas en las superficies celulares. Muchas de estas proteínas reguladoras, junto con algunos componentes de las vías clásica y alternativa, pertenecen a la misma familia de proteínas, la familia de los reguladores de la activación del complemento, codificadas por genes homólogos que se localizan en el genoma en la vecindad. Los principales reguladores de la activación del complemento se enumeran en la siguiente tabla [12] .

La actividad proteolítica de C1r y C1s es inhibida por una proteína plasmática conocida como inhibidor de C1. El inhibidor C1 pertenece a los inhibidores de la serina proteasa del grupo de las serpinas , que imita los sustratos normales C1r y C1s. Después de la degradación por C1r y C1s, el inhibidor de C1 permanece unido a estas proteínas y hace que se disocien de C1q, deteniendo así la vía clásica de activación del complemento. Por lo tanto, el inhibidor de C1 limita la cantidad de complejos C1r y C1s activos en el plasma sanguíneo y limita la vida útil de los complejos activos de esta composición [13] .

Varias proteínas localizadas en la superficie de las células del cuerpo se unen a C3b y C4b y evitan que las convertasas C3 y C5 se acumulen en la superficie celular. Estos reguladores negativos que se unen al C3b de los mamíferos incluyen el cofactor de membrana (MCP o CD46), los receptores del complemento tipo I, el factor acelerador de la descomposición  (DAF ) y una proteína plasmática conocida como factor H. C4b, adheridos a la superficie de una célula de mamífero. , se unen a DAF, CR1, MCP, así como a la proteína de unión a C4 del plasma (proteína de unión a C4, C4BP ) .  Al unirse a C3b o C4b, estas proteínas suprimen competitivamente su unión a los componentes de la convertasa C3. No existen tales proteínas en la superficie de las células microbianas, además, en comparación con las células de mamíferos, las células bacterianas tienen menos ácido siálico , lo que favorece la unión de la proteína del factor B regulador inhibidor a la superficie celular [14] .

Las superficies de las células huésped también contienen una serina proteasa conocida como factor I, que escinde el C3b unido a la superficie, pero solo en presencia de proteínas cofactor reguladoras como MCP, factor H, C4BP y CR1. Como resultado de la escisión de C3b realizada por el factor I, se forman fragmentos iC3b, C3d y C3dg, que no participan en la activación del complemento, pero son reconocidos por receptores en fagocitos y células B [15] .

Las células de muchos tipos de cuerpos expresan la proteína CD59 anclada a GPI de superficie, que previene la formación del complejo de ataque a la membrana. CD59 se incorpora al complejo de ataque a la membrana ensamblado después del ensamblaje de C5b-8, lo que inhibe la incorporación adicional del componente C9 en su composición. No hay células microbianas CD59 en las superficies. La formación del complejo de ataque a la membrana también es impedida por la proteína S plasmática, que se une a los complejos solubles C5b,6,7 e impide que se integren en la membrana celular. El complejo de ataque a la membrana en crecimiento puede moverse a la membrana de otra célula, diferente de aquella en la que se activó el complemento. Los inhibidores del complejo de ataque a la membrana, ubicados en la superficie de las células huésped o que circulan en el plasma sanguíneo, impiden su movimiento hacia otras células que no activan el complemento [16] .

Los inhibidores del complemento varían en fuerza, lo que depende de la abundancia de moléculas inhibidoras en la superficie celular. CD59 se considera el inhibidor más potente, seguido de DAF y MCP. En algunas enfermedades inmunológicas, el trabajo de las proteínas reguladoras se ve superado por una activación excesiva del complemento [17] .

Funciones

Las funciones del sistema del complemento como parte de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa son estimular la fagocitosis de las células microbianas en cuya superficie se activa el complemento, la inflamación y desencadenar la lisis de las células patógenas. Los fragmentos de proteínas del complemento, formados durante su activación, facilitan la activación de las células B y la formación de anticuerpos. La fagocitosis, la inflamación y la estimulación de la inmunidad humoral desencadenan fragmentos proteolíticos de proteínas del complemento que se unen a receptores en células de diferentes tipos, y la lisis inicia un complejo de ataque a la membrana [17] .

Las células microbianas en las que se ha activado la vía clásica o alternativa del complemento están recubiertas de C3b, iC3b y C4b, que actúan como opsoninas, y sufren fagocitosis tras la unión de estos fragmentos a receptores específicos en la superficie de macrófagos y neutrófilos. C3b y C4b se unen a CR1 e iC3b se une a CR3 y CR4. Solo, CR1 no puede desencadenar la fagocitosis de las células recubiertas de C3b, pero su capacidad para desencadenar la fagocitosis aumenta cuando la célula microbiana está recubierta con IgG. El interferón γ , que activa los macrófagos, tiene un papel estimulante en relación con la fagocitosis mediada por CR1 . La fagocitosis mediada por C3b e iC3b es el mecanismo protector más importante de la inmunidad innata y adaptativa, especialmente en el caso de bacterias con una cápsula enriquecida en polisacáridos , como los neumococos y los meningococos [17] .

Los fragmentos proteolíticos de las proteínas del complemento C5a, C4a y C3a desencadenan una inflamación aguda al activar los mastocitos, los neutrófilos y las células endoteliales. La unión de estos péptidos a los mastocitos conduce a su desgranulación y liberación de compuestos vasoactivos , incluida la histamina . En los neutrófilos, C5a estimula su movilidad, la estrecha adhesión con las células endoteliales y, en altas concentraciones, estimula un estallido oxidativo , lo que resulta en la formación de especies reactivas de oxígeno . C5a también actúa sobre las células epiteliales al aumentar la permeabilidad endotelial y la expresión de P-selectina en sus superficies, lo que promueve la unión a los neutrófilos. La acción de C5a sobre los mastocitos, los neutrófilos y el endotelio contribuye al desarrollo de la inflamación en el sitio de activación del complemento. C5a es el factor de desgranulación de mastocitos más fuerte, pero el receptor C5a, que pertenece al grupo GPCR, se expresa en diferentes tipos de células: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos, monocitos, mastocitos, células endoteliales, células de músculo liso, células epiteliales células y astrocitos [17] .

La citólisis mediada por complemento de células de microorganismos se lleva a cabo mediante un complejo de ataque a la membrana. Sin embargo, la mayoría de los patógenos tienen paredes celulares gruesas o cápsulas que evitan que se infiltre en sus membranas. Solo unas pocas bacterias patógenas no han desarrollado la capacidad de resistir la introducción del complejo de ataque a la membrana; entre ellos se encuentran bacterias del género Neisseria , que tienen paredes muy delgadas [17] .

Al unirse a los complejos antígeno-anticuerpo, las proteínas del complemento aumentan su solubilidad y contribuyen a su destrucción por los fagocitos. La acumulación de complejos inmunes en el torrente sanguíneo puede conducir a su depósito en las paredes de los vasos sanguíneos y desencadenar una inflamación que daña los vasos sanguíneos y los tejidos circundantes. La proteína C3d, resultante de la escisión de C3b, se une a CR2 en la superficie de las células B y promueve su activación y desencadena la respuesta inmune humoral. C3d se forma como resultado de la activación del complemento por un antígeno, ya sea directamente o en combinación con un anticuerpo. Las células B pueden unirse al antígeno a través de los receptores de células B e interactuar simultáneamente con C3d a través de CR2, lo que conduce a un aumento de la señal de activación en las células B. Los antígenos opsonizados también se unen a las células dendríticas foliculares en los centros germinales de los órganos linfoides. Además, las células dendríticas presentan el antígeno a las células B en el centro germinal, lo que desempeña un papel importante en la selección de células B cuyos receptores tienen una gran afinidad por el antígeno [18] .

Contrarrestar patógenos

Los patógenos han desarrollado una variedad de mecanismos para protegerlos de la acción del sistema del complemento. Muchos microorganismos tienen paredes celulares gruesas y cápsulas que evitan que el complejo de ataque a la membrana se incorpore a sus membranas celulares. Esta estrategia relativamente inespecífica es utilizada, en particular, por bacterias Gram-positivas [19] .

Los microorganismos pueden protegerse de la acción del complemento tomando prestadas proteínas reguladoras del complemento del organismo huésped. Muchos microorganismos patógenos transportan grandes cantidades de ácido siálico en la superficie celular, que atrae al factor H, que desplaza a C3b de su complejo con Bb. Algunos patógenos, como los esquistosomas , Neisseria gonorrhoeae y algunas especies del género Haemophilus , "roban" residuos de ácido siálico del huésped y los adhieren a sus propios polisacáridos. Otros, como Escherichia coli K1 y algunos meningococos, tienen sus propias vías bioquímicas para la síntesis de ácido siálico. Varios patógenos tienen proteínas que atraen el factor H a su superficie; las bacterias Streptococcus pyogenes , Borrelia burgdorferi N. gonorrhoeae , N. meningitidis , la levadura patógena Candida albicans y gusanos parásitos como Echinococcus granulosus utilizan esta estrategia . La proteína GP41 del VIH puede unirse al factor H, que se cree que protege a los viriones de la destrucción. Además, el VIH y otros patógenos insertan proteínas protectoras del huésped, como DAF y CD59, en sus envolturas lipídicas [20] .

Algunos patógenos producen proteínas específicas que imitan a las proteínas reguladoras del complemento. Por ejemplo, E. coli expresa una proteína de unión a C1q que evita que C1q, C1r y C1s formen complejos. Staphylococcus aureus tiene una proteína SCIN que se une y suprime de manera estable las convertasas C3 de las vías clásica y alternativa. La glicoproteína C-1 del virus del herpes simple desestabiliza la convertasa C3 de la vía alternativa, evitando que interactúe con la owndina. La proteína de membrana GP160 del parásito Trypanosoma cruzi se une a C3b y reprime el ensamblaje de C3 convertasa. El virus vaccinia tiene una proteína VCP-1 estructuralmente similar a C4BP. VCP-1 puede interactuar con C4b y C3b y promueve la descomposición de las convertasas C3 y C5 [20] .

Finalmente, los microorganismos pueden suprimir el desarrollo de la inflamación causada por la activación del complemento con la ayuda de proteínas especiales. Así, S. aureus expresa la proteína CHIPS, que es un antagonista de la anafilotoxina C5a [20] .

Evolución

Aunque el sistema del complemento se describió originalmente en vertebrados , también se han encontrado en invertebrados homólogos de C3 y factor B, así como una versión primitiva de la vía alternativa . La proteína C3, que corta y activa las serina proteasas, es un pariente de la proteína α 2 -macroglobulina , que es un inhibidor de las serina proteasas y probablemente evolucionó en un ancestro común de los vertebrados modernos. El bucle de amplificación de la señal en la vía alternativa es de origen antiguo y ocurre en los equinodermos , en los que la convertasa C3 consiste en homólogos de C3 y factor B. Estos factores expresan celomocitos ameboides que circulan en el líquido celómico de los equinodermos. La expresión de estas proteínas aumenta con la infección bacteriana del animal. Los homólogos de invertebrados C3 están relacionados entre sí y forman la denominada familia de proteínas tioéster ( es decir, proteínas tioéster, TEP ), que obtuvo su nombre de la presencia de un enlace tioéter característico en sus miembros. En los mosquitos del género Anopheles , la producción de la proteína TEP1 aumenta tras la infección, y TEP1 puede unirse directamente a las membranas de las bacterias Gram-negativas , facilitando su fagocitosis. Es posible que algunas formas de actividad de C3 aparecieran incluso antes de la aparición de animales bilateralmente simétricos , ya que los genes relacionados con los genes de C3, el factor B y algunos componentes tardíos del complemento están presentes en los pólipos de coral [21] .  

La evolución del sistema del complemento probablemente tuvo lugar a lo largo del camino de la aparición de nuevas vías de activación. El primero, muy probablemente, apareció en el camino de la ficolina, que está disponible en vertebrados y cordados inferiores  : tunicados . En el genoma de la túnica Ciona fue posible identificar los genes homólogos MBL y C1q, así como dos serina proteasas de la familia MASP. Posteriormente, tras el advenimiento de la inmunidad adaptativa y los anticuerpos, surgió en los vertebrados una vía clásica de activación dependiente de anticuerpos [22] .

Importancia clínica

Se cree que el sistema del complemento puede estar implicado en el desarrollo de una serie de enfermedades que tienen un componente inmunitario, como el síndrome de Barraquer-Simons, el asma bronquial , el lupus eritematoso sistémico , la glomerulonefritis , diversas formas de artritis , la cardiopatía autoinmune , esclerosis múltiple , enfermedad inflamatoria intestinal , hemoglobinuria paroxística nocturna , síndrome urémico hemolítico atípico , lesión por isquemia-reperfusión [23] [24] y rechazo de trasplante de órganos [25] . Se ha demostrado la participación del sistema del complemento en el desarrollo de una serie de enfermedades del sistema nervioso , como la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos , como la lesión de la médula espinal [26] [27] [28] .

La deficiencia en el trabajo de las etapas terminales de la cascada del complemento es un factor predisponente en el desarrollo de enfermedades autoinmunes e infecciosas, en particular, las causadas por la bacteria Neisseria meningitidis [29] . Las infecciones causadas por N. meningitidis y Neisseria gonorrhoeae se asocian a un funcionamiento insuficiente del complejo de ataque a la membrana (componentes C5, C6, C7, C8, C9), que desempeña un papel especial en la protección frente a estas bacterias gramnegativas [30] [31 ] . El 40-50% de los pacientes con deficiencia del complejo de ataque de membrana sufren infecciones recurrentes por N. meningitidis [32] .

Se han descrito mutaciones en los genes que codifican C1q, C1r, C4, C2 y C3, siendo la deficiencia de la forma más común de deficiencia del complemento en humanos. Más de la mitad de los pacientes con mutaciones en C1q, C2 o C4 desarrollan lupus eritematoso sistémico, pero se desconocen las razones de esta asociación. Es posible que la deficiencia descrita provoque la incapacidad de eliminar eficazmente los complejos inmunitarios de los vasos, y el depósito de complejos inmunitarios en las paredes de los vasos sanguíneos y en los tejidos provoque inflamación crónica y procesos autoinmunes . Además, la función insuficiente del complemento no destruye eficazmente los cuerpos apoptóticos que contienen ADN fragmentado , y son los cuerpos apoptóticos los que probablemente son la principal fuente de antígenos nucleares que provocan la aparición de lupus eritematoso sistémico. También es posible que la deficiencia del complemento no suprima de manera efectiva la actividad de las células B que reconocen las proteínas del propio cuerpo, lo que en última instancia conduce a enfermedades autoinmunes. La deficiencia de los componentes C2 y C4 no siempre conduce a una mayor susceptibilidad a las infecciones, y las disfunciones de C3 a menudo se asocian con enfermedades bacterianas graves, a menudo mortales [33] .

La deficiencia de los componentes de la vía alternativa del complemento, como el factor D y la owndina, aumenta la susceptibilidad a las infecciones bacterianas. Las mutaciones que afectan a la MBL a menudo se asocian con estados de inmunodeficiencia [31] .

La deficiencia en las proteínas reguladoras del complemento a menudo se asocia con una activación anormal del complemento. La deficiencia del inhibidor de C1 se observa en un trastorno autosómico dominante conocido como angioedema hereditario [14] . Las mutaciones que afectan al factor H, que es un regulador del sistema del complemento, y al cofactor de membrana CD46 se asocian con el desarrollo del síndrome urémico hemolítico atípico [34] [35] . Además, un polimorfismo común de un solo nucleótido del gen que codifica el factor H se asocia con una degeneración macular generalizada relacionada con la edad [36] . Los polimorfismos que afectan el componente 3 del complemento, el factor B del complemento y el factor I del complemento también afectan el riesgo de desarrollar degeneración macular [37] . La hemoglobinuria paroxística nocturna es causada por la destrucción de los eritrocitos por el sistema del complemento, que ocurre debido a la ausencia de las proteínas DAF y CD59 ancladas a GPI en los eritrocitos [14] , causada por la incapacidad de sintetizar el ancla GPI [38] . La deficiencia en los receptores del complemento CR3 y CR4, debido a mutaciones en su cadena β idéntica, puede conducir a una deficiencia en la adhesión de los leucocitos [31] .

Muchos de los cambios patológicos observados en las infecciones bacterianas no se deben directamente a la actividad bacteriana, sino a una respuesta inflamatoria aguda provocada por la activación del complemento. Ocasionalmente, la activación del complemento provoca trombosis , que puede estar asociada con daño tisular isquémico . Por ejemplo, los anticuerpos dirigidos contra el endotelio vascular de un órgano trasplantado y los complejos inmunes formados durante el proceso autoinmune pueden unirse a las células endoteliales vasculares del cuerpo y activar el complemento en ellas, lo que conduce al desarrollo de inflamación y daño vascular. Además, algunas proteínas de etapa tardía de la cascada del complemento pueden activar directamente las protrombinasas . Los inmunocomplejos también pueden depositarse en las paredes de los túbulos renales , lo que provoca glomerulonefritis [31] .

Entre los métodos de diagnóstico que evalúan el trabajo del sistema del complemento se incluye una prueba de actividad total del complemento [39] .

Historia del estudio

El sistema del complemento fue el primer sistema inmunitario innato humoral conocido. En 1888, George Henry Nuttall descubrió que el suero de sangre de oveja tenía un efecto moderado contra la bacteria que causa el ántrax , y esta propiedad del suero desaparece cuando se calienta [40] . En 1891, Hans Ernst August Buchner describió las mismas propiedades del suero sanguíneo en relación con los microorganismos, y llamó a esta característica "aleksina" [41] . Para 1894, varios laboratorios habían demostrado que el suero sanguíneo de cobayos que habían tenido cólera mataba al vibrio cholerae in vitro , y las propiedades protectoras del suero desaparecían después de la exposición al calor. En 1898, Jules Bordet , empleado del Instituto Pasteur ( París ), estudió la hemólisis inmune y describió el componente termolábil del sistema de factores responsables de este proceso. Más tarde , Paul Ehrlich sugirió que la fracción descrita por Bordet se llamara la palabra "complemento" del lat.  complementare  - complementar. Los descubrimientos posteriores demostraron que el complemento no es un factor proteico único, sino un sistema proteico complejo. En los años 50 del siglo XX, L. Pillemer describió el sistema de la owndina, que en los años 70 se propuso denominar vía alternativa de activación del sistema del complemento, y la vía de activación dependiente de anticuerpos descrita por J. Bordet se denominó el clásico. En la década de los 90 del siglo XX se reconoció la tercera vía de activación del sistema del complemento, la lectina [5] .

Notas

1. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 272.
2. ↑ Galaktionov, 2004 , pág. 287.
3. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , pág. cincuenta.
4. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 272-273.
5. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , pág. 167.
6. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 276-278.
7. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 278.
8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 273-276.
9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 279-280.
10. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman y Pillai, 2015 , pág. 280.
11. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 280-281.
12. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman y Pillai, 2015 , pág. 281.
13. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 281-282.
14. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman y Pillai, 2015 , pág. 282.
15. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 282-283.
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 283-284.
17. ↑ 1 2 3 4 5 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 284.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 284-285.
19. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , pág. 286-287.
20. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman y Pillai, 2015 , pág. 287.
21. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , pág. 61-62.
22. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , pág. 62.
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31. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman y Pillai, 2015 , pág. 286.
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