El receptor 5-HT 1A es un subtipo de receptores de serotonina en la subfamilia de receptores 5-HT 1 . El ligando agonista endógeno para ellos es el neurotransmisor monoamina serotonina ( 5 - hidroxitriptamina , 5-HT). Los receptores de este subtipo pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G metabotrópicos transmembrana y están asociados a una proteína G inhibidora heterotrimérica , la denominada G i /G o . Este subtipo de receptor media la neurotransmisión inhibitoria . El gen que codifica esta proteína receptora en seres humanos se denomina HTR1A . [1] [2]
El receptor de serotonina del subtipo 5-HT 1A es una proteína (o más bien , una glicoproteína ), que consta de 422 aminoácidos en humanos ( peso molecular 46107 daltons ). Al igual que otros receptores acoplados a proteína G, tiene siete dominios transmembrana y siete dominios α-helicoidales , entre los que se encuentra el sitio activo del receptor, el sitio de unión a ligandos como la serotonina. El lado que mira hacia la sinapsis tiene una pequeña carga electrostática negativa (que contribuye a la atracción electrostática de los ligandos cargados positivamente), y el lado que mira hacia el interior de la célula tiene una pequeña carga electrostática positiva, que promueve la unión al sitio G i cargado negativamente .
Glicosilada en asparagina en las posiciones 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Se une a la ubiquitina en la posición lisina 334 (Lys334).
Las estructuras primaria , secundaria y terciaria de la proteína receptora 5-HT 1A exhiben un alto grado de secuencia de aminoácidos y homología estructural con las estructuras primaria, secundaria y terciaria de otras proteínas receptoras acopladas a proteína G, en particular rodopsina y especialmente el receptor β₂-adrenérgico . Fue sobre la base de la homología estructural y de aminoácidos con la rodopsina que se construyeron los primeros modelos espaciales del receptor 5-HT 1A . Posteriormente, estos modelos espaciales se mejoraron utilizando el receptor β₂-adrenérgico como modelo homólogo, el cual exhibe un mayor grado de secuencia de aminoácidos, homología estructural y funcional con el receptor 5-HT 1A . [3]
La proteína receptora 5-HT 1A interactúa con los lípidos de la membrana celular , en particular el colesterol y los esfingolípidos , [4] adquiriendo una configuración espacial más densa y una mayor afinidad por los agonistas al interactuar con el colesterol. [3]
La proteína del receptor 5-HT 1A también sufre otras modificaciones postraduccionales , a saber, la palmitación ( un enlace tioéter covalente con residuos de ácido palmítico ) en regiones específicas altamente conservadas evolutivamente de la secuencia de aminoácidos (lo que confirma la importancia de esta palmitación para el funcionamiento del receptor 5-HT 1A ) — en la región de los residuos de cisteína en las posiciones 417 y 420 ubicadas en el dominio C-terminal proximal del receptor. Se ha demostrado que la ausencia de palmitación en cualquiera de los dos sitios, 417 o 420, reduce significativamente la actividad funcional del receptor 5-HT 1A , es decir, su capacidad para unirse a la proteína G heterotrimérica G i e inhibir la actividad de la adenilato ciclasa . En ausencia de palmitación simultánea en ambas cisteínas, 417 y 420, la capacidad del receptor 5-HT 1A para unirse a la subunidad α G i , la proteína G i α, se pierde por completo. En ausencia de palmitación simultánea en ambas cisteínas 417 y 420, la actividad funcional del receptor 5-HT 1A también se pierde por completo, en particular, su capacidad para inhibir el aumento de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por la forskolina y la acumulación de adenosina cíclica. monofosfato (cAMP) en la célula. Esto sugiere que la palmitación de los residuos de cisteína en las posiciones 417 y 420 es fundamental para garantizar la actividad funcional del receptor 5-HT 1A y su capacidad para unirse a G i e influir en la actividad de la vía efectora descendente de la adenilato ciclasa. Además, la activación de la vía de señalización de ERK dependiente del receptor 5-HT 1A también se vio afectada en una proteína mutante que carece de la capacidad de palmitar en los residuos de cisteína 417 y 420. Esto sugiere que la palmitación del receptor 5- HT 1A La proteína en los residuos de cisteína 417 y 420 también son importantes por su capacidad de señalización a través de las subunidades βγ de la proteína G (dímero G iβγ ) y la vía de señalización de ERK, además de la importancia de esta palmitación por su capacidad de señalización a través de la vía G iα y la adenilato ciclasa. [5]
También se ha demostrado que la palmitación de la proteína receptora 5-HT 1A en la región de los residuos de cisteína 417 y 420 es necesaria para su correcto posicionamiento en lugares específicos de la membrana celular enriquecidos en colesterol y esfingolípidos - los llamados lípidos balsas _ También se demostró que el posicionamiento correcto del receptor 5-HT 1A en estos lugares específicos de la membrana celular, y no en sus lugares arbitrarios (y, en consecuencia, la palmitación de los residuos de cisteína 417 y 420 necesaria para esto) es importante para el correcto funcionamiento del receptor 5-HT 1A y la transmisión eficiente de señales al interior de la célula. [6]
Los dos residuos de leucina consecutivos en las posiciones 414 y 415 del extremo C-terminal del receptor 5-HT 1A son críticos para el correcto plegamiento espacial tridimensional de esta glicoproteína, para su reconocimiento de agonistas y para la correcta ubicación del receptor. Receptor 5-HT 1A en la superficie del cuerpo de la neurona y en sus dendritas (mientras que los receptores 5-HT 1B se encuentran predominantemente en los axones ). Una mutación de dos puntos con la sustitución de las leucinas 414 y 415 por los correspondientes residuos de alanina da lugar a la formación de una proteína no funcional que queda secuestrada en el retículo endoplásmico de la célula (es decir, no es transportada a la membrana celular y no se integra en él), no es capaz de reconocer agonistas y tiene un grado de glicosilación muy reducido. Al mismo tiempo, la sustitución de las cisteínas palmitadas 417 y 420 por serinas conduce a una menor alteración de la funcionalidad del receptor 5-HT 1A . [7]
La proteína receptora 5-HT 1A en cultivo celular es glicosilada de manera diferente en los distintos tipos celulares, lo que afecta la posibilidad de su reconocimiento por parte de ciertos anticuerpos en estudios inmunohistoquímicos de tejidos . [ocho]
El residuo de treonina altamente conservado evolutivamente en la posición 149 del extremo C-terminal (bucle intracelular i2), que también es un sitio conocido de fosforilación de la proteína quinasa C del receptor 5-HT 1A , juega un papel en la correcta transmisión de la G señal G i mediada por proteínas . En particular, una proteína mutante del receptor 5-HT 1A con una treonina en la posición 149 reemplazada por alanina (T149A) muestra una capacidad muy reducida para regular los niveles de calcio intracelular , un efecto mediado por las subunidades βγ de la proteína G, así como una capacidad algo reducida para inhibir la actividad de la adenilato ciclasa y reducir la acumulación intracelular de AMPc, un efecto mediado por la subunidad α de la proteína G. Esto sugiere que es esta región del receptor la responsable de la interacción específica con la proteína G. [9]
Residuos de aminoácidos específicos en los dominios transmembrana 4 y 5 (TM4/TM5): residuo de triptófano en la posición 175 (Trp175 (4.64)), residuo de tirosina en la posición 198 (Tyr198 (5.41)), dos residuos de arginina consecutivos en las posiciones 151 y 152 (Arg151 (4.40) y Arg152 (4.41)) son una interfaz específica para la dimerización del receptor 5-HT 1A . [diez]
Los receptores del subtipo 5-HT 1A forman heterodímeros acoplados a proteína G con los siguientes receptores: receptor 5 -HT 7 , [11] 5-HT 1B , 5-HT 1D , GABA B2 , GPCR26, LPA 1 , LPA 3 , S1P 1 , S1P 3 . [12]
El subtipo de receptor 5-HT₁ A es el subtipo de receptor de serotonina más abundante en el cuerpo humano. En el sistema nervioso central , los receptores del subtipo 5-HT₁ A se encuentran en gran número en la corteza cerebral , en el hipocampo , el tabique, la amígdala (amígdala) y otras estructuras del sistema límbico , en los núcleos del rafe . También se encuentran cantidades más pequeñas de receptores 5-HT₁A en los ganglios basales y el tálamo . [13] [14] [15] Los receptores del subtipo 5-HT₁ A en los núcleos del rafe son predominantemente autorreceptores somatodendríticos, mientras que en otras áreas del cerebro, como el hipocampo, son predominantemente receptores postsinápticos. [catorce]
Ya en los primeros estudios, se demostró que el receptor 5-HT₁ A está asociado con una de la familia de proteínas G inhibidoras - G i / G o . [16] La unión del agonista al receptor provoca la sustitución de guanosina difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) en la subunidad α de la proteína G i / G o . [17] Esto provoca, en consecuencia, la activación de esta subunidad α (su transición a la forma activa). Y una de las principales funciones de la forma activa de G iα /G oα (aunque no la única) es la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa intracelular. La inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa provoca una disminución en la formación de AMP cíclico a partir de ATP en la célula . Y esto provoca la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de cAMP, la llamada proteína quinasa A. Los experimentos con membranas de neuronas del hipocampo de mamíferos han demostrado que la serotonina, así como los agonistas del receptor 5-HT₁ A como 8-OH-DPAT, 5-carboxamidotriptamina (5-CT), urapidil , buspirona , ipsapirona, pueden inhibir el aumento en la actividad causada por la adenilato ciclasa de forskolina y, en consecuencia, previene la acumulación de AMP cíclico precisamente debido al efecto sobre los receptores 5- HT₁ A. [16] [18] Posteriormente, este efecto también se reprodujo en cultivos de neuronas corticales y del hipocampo, [19] así como en otras células que expresan el receptor 5- HT₁ A. [20] [21] [22]
En el cerebro, sin embargo, solo la activación de los heterorreceptores 5-HT₁ A ubicados en las neuronas no serotoninérgicas conduce a la inhibición relacionada con G iα de la actividad de la adenilato ciclasa y la inhibición de la formación de cAMP y la actividad de la proteína quinasa A. Se ha demostrado que el 5-HT₁ Los autorreceptores A , ubicados en las neuronas de serotonina en los núcleos del rafe, no inhiben la actividad de la adenilato ciclasa y no se unen a la adenilato ciclasa. [25] En diferentes áreas del cerebro, los receptores 5-HT₁ A están asociados con diferentes proteínas inhibidoras de la familia G i / G o . Por ejemplo, en la parte dorsal de los núcleos del rafe, los autorreceptores 5-HT₁ A en las neuronas de serotonina se asocian más a menudo con G i3α , mientras que los heterorreceptores 5-HT₁ A en el hipocampo se asocian con G oα . [26] Además, se ha demostrado que la capacidad de los autorreceptores 5-HT₁ A de los núcleos del rafe para desensibilizarse es significativamente mayor que la capacidad de los heterorreceptores 5-HT₁ A en el sistema límbico para una desensibilización similar. [27] [28] [29] Esto puede reflejar diferencias en su unión a varias proteínas G de señalización y también puede influir en las diferencias en su modo de señalización intracelular y la eficiencia de esta transmisión.
Los agonistas de los receptores 5-HT₁A , como el 8-OH-DPAT, al provocar una disminución de la actividad de la proteína quinasa A en el hipocampo, provocan en consecuencia un aumento de la actividad de la proteína fosfatasa 1 (una de las dianas de la proteína quinasa A ) y una disminución en la actividad de la fosforilación II de la proteína quinasa dependiente de calcio / calmodulina ( CaMKII ) - y esta actividad aumenta durante los procesos de aprendizaje . Se demostró que es esta cascada de señalización la responsable de los deterioros en la memoria y el aprendizaje observados bajo la influencia de 8-OH-DPAT debido a la activación de los receptores 5-HT 1A . [30] Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa y la proteína quinasa A y la inhibición de la proteína fosfatasa-1 y la actividad de la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina ( CaMKII ) mediada a través de ella pueden mediar los efectos conductuales de la activación del receptor 5-HT 1A .
Modulación de la actividad de los canales de potasio y la actividad eléctrica celularLa activación de los receptores 5-HT₁ A también activa los canales de iones de potasio acoplados a la proteína G de rectificación interna , los llamados GIRK [31] , tanto en el hipocampo [32] [33] [34] como en la parte dorsal del núcleos del rafe. [25] [35] Es decir, este efecto de activación de los canales de potasio acoplados a proteína G de rectificación interna (GIRK) es el mismo para los autorreceptores 5-HT₁ A y para los heterorreceptores 5-HT₁ A. Dado el hecho de que la activación de los autorreceptores 5-HT₁ A en los núcleos del rafe no causa inhibición de la adenilato ciclasa, [25] es poco probable que la activación pronunciada de la corriente de iones de potasio entrante en la parte dorsal de los núcleos del rafe observada cuando se expone a Los agonistas de 5-HT₁ A tienen un efecto dependiente de AMPc. La activación de GIRK y, en consecuencia, la activación de la corriente entrante de iones de potasio se lleva a cabo mediante un mecanismo diferente, es decir, se disocia bajo la influencia de la activación del receptor del enlace con la subunidad α de las subunidades β y γ. G i / G o - es decir, el dímero G iβγ / G 0βγ . [36] La capacidad de los receptores 5-HT₁ A activados para inducir una corriente de iones de potasio hiperpolarizante inducida por GIRK permite que los receptores 5-HT₁ A tengan un fuerte efecto inhibidor sobre la excitabilidad eléctrica de las neuronas, sobre su capacidad para generar impulsos eléctricos. [35] Este proceso fisiológico también puede estar directamente relacionado con los efectos conductuales observados tras la activación de los receptores 5-HT₁ A , [37] en particular con sus efectos ansiolíticos , analgésicos y antidepresivos .
Vía de la fosfolipasaLa activación de los receptores 5-HT₁ A también puede provocar la activación de la fosfolipasa C , que cataliza la formación de dos segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP 3 ), a partir de fosfatidilinositol difosfato (PIP 2 ). A continuación, se activa la proteína quinasa C. Y la proteína quinasa C , a su vez, fosforila muchas proteínas de la cascada efectora corriente abajo.
Además, en esta cascada, el trifosfato de inositol (IP 3 ) se une a receptores IP 3 específicos , muchos de los cuales son canales de calcio (por ejemplo, calmodulina ), lo que provoca un aumento de la concentración de calcio intracelular y la activación de una serie de calcio - procesos intracelulares dependientes.
Interacción con el sistema de óxido nítrico sintasaLa activación de los receptores 5-HT₁ A estimula la actividad del sistema endógeno del óxido nítrico (II) (óxido nítrico, NO) y la óxido nítrico sintasa (proteína NOS). Por ejemplo, en cultivos celulares de la parte ventral de la próstata de rata , así como en el organismo vivo de la rata , la activación de los receptores 5-HT₁ A conduce no solo a la esperada (y típica para diferentes sistemas celulares) inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa , sino también a un aumento en la actividad de la óxido nítrico sintasa . [38]
Algunos ISRS inhiben la actividad de la óxido nítrico sintasa , incluso a través de la desensibilización de los receptores 5-HT₁ A que provocan (disminución de su sensibilidad a la estimulación). Esta puede ser una de las razones de las violaciones observadas de la función sexual durante la exposición a los ISRS , ya que la actividad de la forma endotelial de la óxido nítrico sintasa y la liberación de óxido nítrico (II) causada por ella son de importancia crítica para la vasodilatación de la sangre . vasos del pene y, en consecuencia, para el acto de la erección . [39]
Provocada por algunos bloqueadores β , como el nebivolol , la vasodilatación también está mediada en gran medida por su agonismo parcial a los receptores 5-HT₁ A y, en consecuencia, la estimulación de los receptores 5-HT₁ A causada por ellos y la inducción de la óxido nítrico sintasa . lo que conduce a un aumento en la biosíntesis de óxido de nitrógeno (II) . Este efecto se previene con antagonistas del receptor 5-HT₁A , como metergolina o NAN-190, o bloqueadores de la sintasa de óxido nítrico , como el éster metílico de N-ω-nitro-L-arginina (L-NAME), así como los β- bloqueadores que, por el contrario, tienen actividad antagónica frente a los receptores 5-HT₁ A , como el propranolol . [40]
La regulación del ritmo circadiano en los mamíferos se produce mediante la transmisión de información sobre la iluminación de las células retinales especializadas a los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo (el llamado SCN) a lo largo de la vía retinohipotalámica (opticoquiasmática) con la participación de las neuronas glutamatérgicas y ambos receptores NMDA. y los receptores que no son NMDA son importantes en el proceso de transmisión de la señal - Los receptores de glutamato NMDA y la activación de la óxido nítrico sintasa conducen a la liberación de óxido nítrico (II) . Y se ha demostrado que este proceso, incluida la liberación de óxido nítrico (II) , está modulado por la actividad de los receptores postsinápticos 5-HT₁ A y 5-HT 7 y los heterorreceptores presinápticos 5-HT₁ B. [41] Así, la inducción de la óxido nítrico sintasa y el aumento de la biosíntesis de óxido nítrico (II) causado por la activación de los receptores 5-HT₁ A pueden estar directamente involucrados en la implementación de sus efectos conductuales y, por ejemplo, parcialmente explicar la normalización de las alteraciones circadianas en la los antidepresivosobservadas durante la acción dedepresión
El sistema de óxido nítrico sintasa también puede estar implicado en la regulación del apetito y la conducta alimentaria mediada por el receptor 5-HT₁A . En particular, en ratas , la estimulación del apetito y la hiperfagia observada cuando se exponen al agonista del receptor 5-HT₁ A , 8-OH-DPAT , se elimina por la acción del bloqueador de la óxido nítrico sintasa , N-ω-nitro-L- éster metílico de arginina (L-NAME), sin embargo, este efecto estimulante del apetito e inductor de hiperfagia de 8-OH-DPAT se restaura cuando las ratas tratadas con L-NAME reciben el precursor de óxido nítrico (II) L - arginina . [42]
Sin embargo, el efecto de la estimulación de los receptores 5-HT₁ A sobre la actividad de la óxido nítrico sintasa y sobre la liberación de óxido nítrico (II) es diferente en diferentes tipos de neuronas . Por ejemplo, en las neuronas del hipocampo de rata adulta , la estimulación de los receptores 5-HT₁ A por la serotonina o un agonista parcial selectivo de los receptores 5-HT₁ A , la buspirona, conduce a la inhibición de la actividad de la sintasa de óxido nítrico inducida por la activación de los receptores NMDA y a una disminución en la liberación de óxido nítrico (II) y la acumulación de GMF cíclico , así como la inhibición de la liberación de ácido araquidónico provocada por la activación de los receptores NMDA y la acumulación de iones de calcio , y este efecto de la serotonina y la buspirona se elimina por la acción selectiva antagonista de los receptores 5-HT₁ A - NAN-190, pero no es eliminado por los receptores 2 del antagonista 5-HT - ketanserina. Se supone que este efecto es uno de los mecanismos por los cuales la serotonina y los antidepresivos tienen un efecto neuroprotector en las neuronas del hipocampo , protegiéndolas de la excitotoxicidad mediada por NMDA, calcio y NO . [43]
Los experimentos en ratones muestran que el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos causado por la serotonina como mediador inflamatorio endógeno también está parcialmente mediado por la inducción de la sintasa causada por la estimulación de los receptores 5-HT₁ A (pero en mayor medida por la estimulación de los receptores 5-HT₁ A). 2 receptores) de los vasos sanguíneos óxido nítrico y la liberación de óxido nítrico (II) . Este efecto de la serotonina sobre la permeabilidad vascular está fuertemente bloqueado por el antagonista del receptor 5-HT 2 ketanserina y el antagonista no selectivo del receptor 5-HT₁- y 5-HT 2 metisergida, y en menor medida está bloqueado por el selectivo 5 -HT₁ A antagonista del receptor NAN-190, pero no es bloqueado por el antagonista selectivo del receptor 5-HT 3 granisetrón (lo que significa que tanto los receptores 5-HT 2 como 5-HT₁ A están involucrados en la implementación del efecto, pero el 5 -Los receptores HT 3 no lo son), y se previene con bloqueadores de la sintasa óxido nítrico - L-NOMBRE y azul de metileno . [44]
La capacidad de la serotonina y los agonistas de los receptores 5-HT₁ A , como la 5-carboxamidotriptamina (5-CT) o la 8-OH-DPAT, para dilatar los vasos sanguíneos renales también está mediada por la estimulación de los receptores 5-HT₁ A en el endotelio vascular . inducción de óxido nítrico sintasa y liberación de óxido nítrico (II) . Este efecto es bloqueado por los antagonistas del receptor 5-HT₁ A BMY-7378 y metergolina, y también es eliminado por los inhibidores de la óxido nítrico sintasa L-NAME y el azul de metileno . [45]
La capacidad de la serotonina y del agonista del receptor 5-HT₁ A 8-OH-DPAT para inhibir la respuesta presora a la estimulación simpática también está mediada por la inducción de la óxido nítrico sintasa y la liberación de óxido nítrico (II) y está bloqueada por el inhibidor de la guanilato ciclasa ODQ y /o el nombre L-inhibidor de la óxido nítrico sintasa . [46]
Por el contrario, el efecto sobre el sistema del óxido nítrico (II) y la óxido nítrico sintasa afecta la actividad de los receptores 5-HT₁ A.
Dificultades en el estudio de las cascadas de señalización del receptor 5-HT₁ AAunque la asociación de los receptores 5-HT₁A con los cambios mediados por G iα / G oα en la actividad de la adenilato ciclasa, la concentración de AMPc intracelular y la actividad de la proteína quinasa A y con los cambios mediados por G iβγ / G oβγ en la actividad de GIRK y la corriente de iones de potasio ya está bien establecida, la función de estos dos mecanismos de señalización "canónicos" y su papel en la regulación de la actividad neuronal mediada por el receptor 5-HT₁ A todavía no se comprende completamente. La complejidad de los mecanismos de transducción de señales intracelulares en las neuronas requiere enfoques farmacológicos, bioquímicos y biológicos moleculares combinados para estudiarlos con el fin de caracterizar en detalle cada componente de la cascada de señales intracelulares y su papel y lugar en el esquema general. Y esto limita mucho las posibilidades de estudiar estas cascadas in vivo y la capacidad de caracterizar su influencia en las funciones de las neuronas en su entorno natural, en la función del cerebro en su conjunto y en el comportamiento de los organismos vivos en su conjunto. Además, las cascadas de señalización "no canónicas" adicionales también pueden desempeñar un papel en el funcionamiento de los receptores 5-HT₁ A. Entre ellas, las cascadas de señalización, cuyo trabajo se ha asociado tradicionalmente con la activación de receptores para factores de crecimiento, y que también resultaron estar asociadas con el trabajo de los receptores 5-HT₁ A , han atraído la mayor atención recientemente .
Es bien conocido el papel de las MAP quinasas en la regulación del crecimiento celular y el mantenimiento de su viabilidad, contrarrestando la apoptosis de diferentes tipos celulares. [47] Además, es bien sabido que las MAP quinasas también tienen una importancia crítica en la regulación del crecimiento, el desarrollo y la plasticidad de las neuronas del sistema nervioso central. La familia de MAP quinasas incluye las quinasas 1 y 2 activadas por señales extracelulares ( ERK1 y ERK2 , también conocidas como proteínas p42 y p44 MAP quinasa), p38 MAP quinasa (p38-MAPK) y c-Jun N-terminal quinasa ( JNK ). De toda la familia de MAP quinasas, la activación de los receptores 5-HT₁ A es la que más influye en la actividad de ERK1 y ERK2. Normalmente, ERK1/2 es activado por tirosina quinasas asociadas con receptores de factores de crecimiento. Estos receptores activan la pequeña GTPasa Ras . La proteína Ras a su vez activa la proteína Raf1 . Y ya esta proteína fosforila y activa MAPK/ERK quinasas 1 y 2 (MEK1 y MEK2). Y MEK1 y MEK2 son proteínas quinasas que regulan la actividad de ERK1 y ERK2. La activación de MEK da como resultado la fosforilación de ERK. La activación de ERK da como resultado la activación múltiple de proteínas quinasas aguas abajo de la vía de señalización de ERK, como la quinasa ribosomal S6 ( RSK ), y la activación de factores de transcripción de proteínas, como Myc , y proteínas activadoras mitóticas , como el potencial oncogén en:Elk1 . La fosforilación de las proteínas de la vía de señalización de ERK aguas abajo en las neuronas conduce a la activación múltiple de varios receptores y canales iónicos, la expresión múltiple de varios genes y manifestaciones de neuroplasticidad. Todos estos fenómenos pueden tener manifestaciones conductuales externas. Un ejemplo interesante es la activación del factor de transcripción CREB , uno de los objetivos (sustratos) de las quinasas ERK, por la serina/treonina proteína quinasa RSK. La proteína del factor de transcripción CREB ha sido bien estudiada. Se ha estudiado su papel en la regulación de la expresión génica y el papel de los cambios en su actividad y los cambios correspondientes en la expresión génica regulada por él en el desarrollo de condiciones patológicas tales como estrés, ansiedad y depresión. La regulación de la actividad de CREB por la vía de señalización de ERK sugiere que la vía de señalización de ERK puede desempeñar un papel importante en la regulación del estado de ánimo, la ansiedad y los niveles de estrés. Los efectos conductuales de los cambios en la actividad de la vía de señalización de ERK se han investigado en varios laboratorios. Se ha demostrado que los inhibidores de MEK inducen múltiples cambios de comportamiento en los animales, según la especie del animal, lo que provoca un estado hiperactivo, aumento o disminución de los niveles de ansiedad y estrés, y un comportamiento similar a la depresión. También se ha demostrado que los inhibidores de MEK bloquean los efectos conductuales de los antidepresivos. Esta amplia variedad de efectos conductuales de los inhibidores de MEK puede deberse al hecho de que la vía de señalización de MEK/ERK afecta simultáneamente la actividad de muchas proteínas reguladoras y factores de transcripción que son sustratos de las quinasas ERK. Para determinar con mayor precisión los efectos conductuales asociados con la activación de la cascada de señalización de ERK, es necesario continuar con la investigación y determinar con mayor precisión el papel de cada una de estas proteínas en la regulación tanto de la función de una célula individual como del comportamiento. del organismo como un todo.
La capacidad de los receptores 5-HT₁ A para activar ERK1/2 mediante su fosforilación se descubrió por primera vez en células distintas de las neuronas, pero que también expresaban receptores 5- HT₁ A. Este efecto de los receptores 5-HT₁ A sobre la actividad de ERK1/2 es sensible a la inhibición de las proteínas G i por la toxina de la tos ferina. Esto sugiere que la activación de la vía de señalización de ERK tras la estimulación de los receptores 5-HT₁ A implica un mecanismo acoplado a la proteína G. Al igual que con la activación de ERK inducida por el factor de crecimiento, la activación de ERK inducida por el receptor 5-HT₁ A está mediada por la activación de las pequeñas GTPasas Ras y Raf y la activación de MEK a través de ellas. Esta cascada de señalización requiere la endocitosis del receptor dependiente de calmodulina como paso intermedio. Además, la activación de ERK1/2 tras la activación de los receptores 5 - HT₁A en células no neuronales también puede estar mediada por fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y fosfolipasa C específica de fosfatidilcolina (PLC). Esta cascada efectora también depende de la proteína G. Sin embargo, los detalles de la transducción de señales de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) dependiente de la proteína G a ERK como resultado de la activación de los receptores 5-HT₁A aún no se comprenden por completo.
A pesar de que en los sistemas celulares no neuronales, la activación de los receptores 5-HT₁ A conduce sistemática y consistentemente a la activación de la cascada de señalización MEK/ERK, los efectos de la activación del receptor 5-HT₁ A en la actividad de la cascada MEK/ERK y, en particular, sobre la actividad de ERK1/2 en células de origen neuronal son variables según el lugar de origen y el grado de diferenciación de las neuronas. Así, en particular, en células HN2-5 altamente diferenciadas que se originan en el hipocampo, los agonistas del receptor 5-HT₁ A provocan un aumento en la fosforilación de ERK1/2 y un aumento en su actividad. Se demostró que este efecto depende de la actividad de las pequeñas GTPasas Ras y Raf, la activación de MEK y la movilización del calcio intracelular. Sin embargo, este efecto de activación del receptor 5-HT₁A no se encuentra en cultivos primarios de neuronas del hipocampo pobremente diferenciadas o en neuronas romboencefálicas embrionarias . Para ellos, la activación de los receptores 5-HT₁ A es neutral con respecto a la actividad de ERK1/2 (no la afecta de ninguna manera). Y en células neuronales altamente diferenciadas de los núcleos del rafe, la activación de los receptores 5-HT₁ A conduce al efecto opuesto: la inhibición de la actividad de MEK mediada por la subunidad G βγ y una disminución en la fosforilación y la actividad de ERK. Muchos factores influyen en cómo responde la cascada de señalización de MEK/ERK a la activación de los receptores 5-HT₁ A. En particular, parece que se requiere una alta densidad de receptores 5-HT 1A en la superficie celular (que es más común en células maduras altamente diferenciadas) para la activación de los receptores 5-HT₁ A en la actividad de ERK . Sin embargo, el tipo de receptores 5-HT₁ A (autorreceptores, como en los núcleos del rafe, o heterorreceptores, como, por ejemplo, en el hipocampo), su unión preferida a uno u otro subtipo de proteínas inhibidoras G i /G o , y la presencia y disponibilidad de estas proteínas en las células correspondientes también parecen influir en la naturaleza de la respuesta de ERK a la activación de los receptores 5- HT₁A . Aunque los factores que determinan uno u otro tipo de respuesta de ERK a la activación del receptor 5-HT₁ A aún no se conocen por completo, un importante resultado de investigación ya alcanzado hasta la fecha es comprender que la regulación de la actividad de MEK/ERK mediada por el receptor 5-HT₁ A -la vía de señalización es altamente selectiva y específica dependiendo del área de origen de las neuronas, su edad, grado de diferenciación. Esto es especialmente importante a la luz del hecho de que en el cerebro hay una gran cantidad de tipos diferentes de neuronas que expresan receptores 5-HT₁ A y una gran cantidad de áreas diferentes con funciones fisiológicas significativamente diferentes que contienen dichas neuronas.
Varios estudios han demostrado de manera convincente que la activación de la vía de señalización MEK/ERK tras la activación de los receptores 5-HT₁ A no es una respuesta universal para todas las neuronas del cerebro. En particular, varios estudios han demostrado que los agonistas de 5-HT₁ A aumentan rápida pero transitoriamente la fosforilación de ERK en el hipotálamo, y que es probable que este efecto sea un paso intermedio en la inducción de la biosíntesis inducida por el agonista de 5-HT₁ A y la liberación de oxitocina. , ACTH y prolactina. Por el contrario, los agonistas de 5-HT₁A disminuyen la fosforilación de ERK y la actividad de ERK en el hipocampo. Y aunque la importancia del hecho de esta unión negativa de la actividad de ERK a la actividad de los receptores 5-HT₁ A en el hipocampo no se conoce con precisión, ERK en sí es conocido como un regulador crítico de los procesos de pensamiento y memoria y como un mediador importante de plasticidad sinaptica. Es probable que la inhibición del receptor 5-HT₁ A de la actividad de ERK en el hipocampo pueda desempeñar un papel en los cambios mediados por el receptor 5-HT₁ A en la plasticidad sináptica o en la explicación del deterioro cognitivo inducido por la activación del receptor 5-HT₁ A. Los hallazgos que caracterizan la regulación de los receptores 5-HT₁ A de la fosforilación de ERK en otras áreas del cerebro, como la corteza cerebral, la amígdala, los núcleos del rafe, son mucho más controvertidos. Por ejemplo, según algunos datos, en la corteza frontal, los agonistas de 5-HT₁ A aumentan la fosforilación de ERK, mientras que según otros datos, no afectan el grado de fosforilación de ERK allí. En la corteza prefrontal, la activación de los receptores 5-HT₁A o los receptores NMDA por separado no afecta la actividad de ERK, pero la activación simultánea de ambos tipos de receptores provoca una disminución de la fosforilación de ERK y una disminución de su actividad. Esto sugiere que para la regulación de la actividad de ERK en las neuronas de la corteza cerebral, la comunicación cruzada entre varios neurotransmisores, receptores y mecanismos de señalización es de vital importancia, coordinando el efecto. Para una comprensión más clara de la relación entre la actividad de los receptores 5-HT₁ A y la actividad de la cascada de señalización MEK/ERK en la corteza cerebral, se recomiendan estudios más detallados de estas relaciones en diferentes áreas de la corteza y diferentes tipos de neuronas corticales. necesario. A diferencia de los estudios que han demostrado que en neuronas aisladas altamente diferenciadas de los núcleos del rafe, la activación de los receptores 5-HT₁ A conduce a una disminución de la actividad de ERK, se ha demostrado que la introducción de agonistas de 5-HT₁ A en un organismo vivo conduce a un aumento a corto plazo en la actividad de ERK en la parte dorsal del núcleo del rafe, un efecto completamente opuesto al observado en el cultivo de las mismas células. Además, la activación selectiva de los autorreceptores 5-HT₁ A en los núcleos del rafe (y hay muchos) también puede influir indirectamente en la actividad de la vía de señalización de MEK/ERK en el cerebro a través de la regulación de la liberación de serotonina en otras áreas del cerebro. el cerebro. Por lo tanto, la regulación de la actividad de ERK por parte de los receptores 5-HT₁ A en el cerebro es muy compleja y diversa y difiere en diferentes áreas del cerebro y para diferentes tipos de neuronas. Para dilucidar los detalles de la regulación específica de la actividad de ERK por parte de los receptores 5-HT 1A en diferentes áreas del cerebro, más experimentos con activación local de receptores 5-HT₁ A en ciertas áreas del cerebro y experimentos con ratones transgénicos con efectos espaciales y temporales. modificaciones de los receptores 5-HT₁ A- .
Teniendo en cuenta el efecto pronunciado de los receptores 5-HT₁ A en la regulación del estado de ánimo, el nivel de ansiedad, la memoria y las funciones cognitivas, y la disponibilidad de datos que muestran un efecto pronunciado específico de la región y del tipo de los receptores 5-HT₁ A en la actividad de ERK para diferentes tipos de neuronas, el papel de ERK en la mediación de los efectos conductuales de los receptores 5-HT₁A y en la regulación de la actividad neuronal merece más estudio, así como el posible potencial terapéutico de la modulación farmacológica directa de la actividad de este importante 5- Cascada de señalización regulada por el receptor HT₁A a niveles más bajos (al nivel de ciertos enlaces intracelulares, y no al nivel del receptor 5-HT₁A ) .
Vía de señalización PI3K/AktLos receptores de serotonina del subtipo 5-HT₁A también son capaces de activar otra vía de señalización, normalmente activada por diversos factores de crecimiento, la llamada vía de señalización PI3K / Akt . Cuando los receptores de tirosina quinasa son activados por factores de crecimiento, reclutan (se activan por fosforilación de tirosina ) PI3K . La PI3K activada , a su vez, activa la cinasa dependiente de fosfoinositido (PDK). Y la PDK activada fosforila y activa Akt . La proteína Akt es bien conocida como regulador del crecimiento y supervivencia celular y como factor que contrarresta la apoptosis y promueve la actividad mitótica . La activación de la proteína Akt por factores de crecimiento media el crecimiento tisular inducido por insulina y aumenta la resistencia celular a los efectos proapoptóticos . En el sistema nervioso central , la proteína Akt es la proteína efectora más importante en las cascadas de señalización que implementan el efecto de las neurotrofinas y varios neurotransmisores . Al igual que ERK , la proteína Akt es una proteína quinasa multiespecífica de base amplia que fosforila una variedad de objetivos de sustrato, incluidas las proteínas quinasas de la vía de señalización del efector PI3K / Akt aguas abajo , varios factores de transcripción de proteínas y otras proteínas reguladoras .
La glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) es una proteína quinasa que es principalmente fosforilada e inactivada por la proteína Akt , pero también puede ser fosforilada e inactivada por varias otras proteínas quinasas , como la proteína quinasa C o la proteína quinasa A ( dependiente de AMPc ). La glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) es un objetivo molecular potencial en varias enfermedades mentales , principalmente trastornos afectivos. En particular, se sabe que el litio normotímico es un inhibidor selectivo de GSK3 . La inhibición de GSK3 mediante un método farmacológico o la reproducción de un ratón transgénico privado de GSK3 imita el efecto de los antidepresivos y los fármacos antimaníacos ( normotímicos y antipsicóticos ). Por el contrario, la desregulación de GSK3 da como resultado anomalías de comportamiento en animales que se asemejan a estados de manía y depresión .
Otro grupo interesante de sustratos de fosforilación de Akt son los llamados factores de transcripción Forkhead-box-O (también llamados FoxO). Activada por factores de crecimiento, la proteína Akt fosforila los FoxO y los inactiva, lo que hace que se exporten desde el núcleo celular al citoplasma , donde no pueden afectar la transcripción del ADN . Tanto en invertebrados (particularmente insectos como la mosca de la fruta Drosophila ) como en animales superiores, las proteínas FoxOs también pueden sufrir fosforilación e inactivación tras la exposición a la serotonina a través del receptor 5-HT₁A y el mecanismo dependiente del efector PI3K / Akt corriente abajo. En particular, se ha demostrado que el subtipo FoxO3a de esta proteína , que es común en el cerebro , puede desactivarse cuando se expone a la imipramina y sufrir una regulación a la baja (disminución del nivel de actividad y expresión) cuando se expone a iones de litio . Además, los ratones transgénicos deficientes en FoxO exhiben comportamientos que son característicos de los ratones que reciben antidepresivos y/o ansiolíticos .
Así, la regulación de la actividad de diversas proteínas a través de la vía de señalización PI3K / Akt juega un papel importante no solo en el crecimiento y desarrollo de las neuronas y en su resistencia a la apoptosis , sino también en el mantenimiento de la actividad neuronal y en la regulación de respuestas conductuales , y esta vía de señalización aparentemente, también es importante para la implementación de los efectos antidepresivos y ansiolíticos de los receptores 5-HT₁ A.
En células distintas de las neuronas , la activación de los receptores 5-HT₁A heterólogos aumenta naturalmente la fosforilación y la actividad de la proteína Akt . Al igual que la regulación de la proteína ERK , la regulación de Akt por los receptores 5-HT₁ A está mediada por G i /G o y cascadas de efectores corriente abajo de PI3K y Ras . Además, la activación de Akt tras la activación de los receptores 5-HT₁ A se previene mediante un aumento en la concentración de AMP cíclico en la célula (por ejemplo, causado por la activación simultánea de algunos otros receptores que estimulan en lugar de inhibir la actividad de la adenilato ciclasa ) y la correspondiente activación de la proteína quinasa A. Este efecto de la acumulación de cAMP sobre la actividad de Akt se previene o revierte mediante la inhibición o inactivación de la proteína quinasa A. Esto sugiere que la activación de los receptores 5-HT₁ A indujo la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa con la correspondiente disminución del contenido de AMPc en la célula y la actividad de la proteína quinasa A es también uno de los mecanismos por los cuales aumenta la activación de los receptores 5- HT₁ A. Actividad de Akt . Esto es consistente con otros datos que muestran que la acumulación de cAMP en la célula puede causar la desfosforilación e inactivación de Akt a través de la activación de la proteína quinasa A (PKA) y la activación de proteínas fosfatasas dependiente de PKA, incluida la proteína fosfatasa 1 .
Se ha demostrado que los agonistas del receptor 5-HT₁A aumentan constantemente la fosforilación y la actividad de Akt en neuronas de diversos orígenes, incluidas las células neuronales HN2-5 derivadas del hipocampo con diversos grados de diferenciación y madurez, las neuronas hipocampales primarias pobremente diferenciadas y las neuronas romboencefálicas fetales primarias. . Al igual que en las células de origen no neuronal , la activación de los receptores 5-HT₁ A inducida por la activación de la proteína Akt es un proceso dependiente de la proteína G , sensible a la inhibición de G i y al aumento de la actividad de la adenilato ciclasa por la toxina de la tos ferina y a la concentración y actividad del cAMP mediada por por él proteína quinasa A. Este proceso de activación de la proteína Akt bajo la influencia de la activación de los receptores 5-HT₁ A está mediado por un aumento en la actividad de PI3K , así como por la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa , una disminución en la concentración de AMP cíclico y la inhibición de la proteína actividad quinasa A. Por lo tanto, mediada en parte por PI3K y en parte por el mecanismo de adenilato ciclasa "canónico" , la regulación de la proteína Akt y los enlaces subyacentes de la cascada de señalización de PI3K / Akt es probablemente también uno de los mecanismos importantes que median el comportamiento y fisiológico . efectos de la activación del receptor 5-HT₁ A.
Todavía no se han obtenido pruebas directas de la regulación de la proteína Akt por la actividad de los receptores 5-HT₁ A en el cerebro de los mamíferos en condiciones fisiológicas normales . Sin embargo, hay mucha evidencia indirecta de la participación de los receptores 5-HT₁ A en la regulación de la actividad de la proteína Akt y la cascada de señalización de PI3K / Akt en general . Por ejemplo, la administración del agonista 5-HT₁ A 8-OH-DPAT a ratones aumentó significativamente la fosforilación de residuos de serina N-terminal en la proteína GSK3 , y la proteína GSK3 es uno de los principales objetivos-sustratos de la proteína Akt . Este efecto también se observó en el cerebro del ratón , en varias áreas. Además, se ha demostrado que el aumento de la fosforilación de GSK3 inducido por la serotonina está mediado específicamente a través de los receptores 5-HT₁ A (no a través de otros tipos de receptores de serotonina ) y está bloqueado por los antagonistas de los receptores 5-HT₁ A. Además, se demostró que en el cerebro del ratón , un aumento en el nivel de serotonina (con la introducción de antidepresivos , litio , L-triptófano ) conduce a un aumento en la fosforilación y actividad de la proteína Akt , un efecto que se evitó . por la introducción de un inhibidor de PI3K en los ventrículos cerebrales . Sin embargo, ninguno de estos estudios proporciona evidencia directa de que los receptores 5-HT₁A regulen la actividad de la proteína Akt en condiciones fisiológicas normales en el cerebro de los mamíferos . También se desconoce si el efecto de los receptores 5-HT₁A sobre la actividad de la proteína Akt es específico de región y/o específico de tipo para el tipo de neuronas , como es el caso de las proteínas ERK . También se necesitan estudios adicionales para determinar definitivamente qué papel juega la regulación de la señalización de PI3K / Akt por parte de los receptores 5-HT₁ A en el panorama general de la acción de los receptores 5-HT₁ A sobre la actividad neuronal y el comportamiento animal .
En conjunto, todos estos datos sugieren que los receptores 5-HT₁A están asociados con la activación no solo de la cascada de señalización canónica mediada por G i / G o , que incluye adenilato ciclasa , cAMP y proteína quinasa A , sino también de iones dependientes de proteína G. canales de potasio ( GIRK ), sino también con la activación de cascadas de señalización adicionales generalmente asociadas con factores de crecimiento celular y con la modulación de la plasticidad neuronal , el crecimiento y desarrollo celular y con su resistencia a la apoptosis - en particular, con la activación de la señalización ERK vía y la vía de señalización PI3K / Akt . Se necesita más investigación para explorar en detalle cómo estas cascadas de señalización son específicas del tipo de célula y de la región en diferentes regiones del cerebro , y cómo median los diversos aspectos fisiológicos y conductuales de la acción del receptor 5-HT₁A . Una mejor comprensión de los mecanismos de transducción de señales del receptor 5-HT₁A en la célula puede conducir al descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas y, en última instancia, al desarrollo de nuevos fármacos (particularmente ansiolíticos y antidepresivos ) para el tratamiento de condiciones patológicas asociadas con funcionamiento anormal de los receptores 5-HT₁ A o sus cascadas intracelulares (y estas son condiciones tales como ansiedad , depresión ).
Los receptores del subtipo 5-HT₁ A están involucrados en la neuromodulación (modulación de la actividad del sistema nervioso central ). En particular, la activación de estos receptores por agonistas conduce a una disminución de la presión arterial y una disminución de la frecuencia cardíaca a través de mecanismos de acción centrales, así como a través de la inducción de vasodilatación periférica y mediante la estimulación de la actividad del nervio vago . [48] Estos efectos son el resultado de la activación de los receptores 5-HT₁ A ubicados en el centro vasomotor (presor) del bulbo raquídeo , en su parte rostral-ventrolateral. [48] El fármaco antihipertensivo simpaticolítico urapidil no solo es un antagonista adrenérgico α₁ y un agonista adrenérgico α₂ , sino también un agonista del receptor 5-HT₁ A. Y se ha demostrado que sus propiedades como agonista del receptor 5-HT₁A contribuyen a su efecto hipotensor. [49] [50] La vasodilatación de los vasos superficiales de la piel a través de la activación de los receptores centrales 5-HT₁A aumenta la transferencia de calor ( transferencia de calor ) desde la superficie del cuerpo y, por lo tanto, contribuye a una disminución de la temperatura corporal . [51] [52]
La activación de los receptores 5-HT₁ A centrales provoca un aumento o una disminución de la liberación de norepinefrina en la mancha azulada , dependiendo del tipo de animal: en humanos y otros primates, una disminución, en ratas y otros roedores, un aumento . Y las influencias noradrenérgicas descendentes de la mancha azulada modulan la actividad de los receptores adrenérgicos α₂ postsinápticos en los núcleos oculomotores de Edinger-Westphal y, a su vez, transmiten órdenes a los músculos ciliares de los ojos a través de las fibras simpáticas de los nervios oculomotores. Por lo tanto, la estimulación de los receptores 5-HT₁ A centrales en humanos y otros primates conduce a una disminución de la neurotransmisión noradrenérgica en los núcleos oculomotores de Edinger-Westphal y a la constricción de la pupila ( miosis ), y en ratas y otros roedores, a un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica. neurotransmisión en los núcleos de Edinger-Westphal Westfalia y pupilas dilatadas ( midriasis ). [53] [54] [55]
Los agonistas de 5-HT₁A como la buspirona [56] y el flesinoxan [57] son eficaces para reducir los síntomas de ansiedad [58] y depresión [59] . La buspirona y la tandospirona están aprobadas para estos fines en diferentes países del mundo. Otros agonistas de 5-HT₁A como la gepirona [60] , el flesinoxano [61] , la flibanserina [62] o el naluzotano [ 63] se encuentran en diversas etapas de desarrollo e investigación (o se han desarrollado y estudiado en el pasado, pero el desarrollo se ha demorado). discontinuados por una u otra razón), sin embargo, por el momento, ninguno de ellos ha completado aún el ciclo completo de desarrollo e investigación y no ha recibido permiso para su uso clínico en humanos. Algunos de los antipsicóticos atípicos, como el aripiprazol [64] , también son agonistas parciales del receptor 5-HT₁A y, a veces, se usan en dosis bajas como agentes para aumentar (mejorar la acción, potenciar) los antidepresivos estándar , en particular los ISRS , los ATC [65] .
Desensibilización de los autorreceptores presinápticos 5-HT₁ A y aumento de la actividad de los receptores 5-HT₁ A postsinápticos como resultado de un aumento en el contenido total de serotonina en las sinapsis cerebrales causado por ciertos mecanismos (ya sea un aumento en la biosíntesis de serotonina bajo el bajo la influencia de preparaciones de litio o bajo la influencia de una mayor ingesta de precursores en el cuerpo serotonina - triptófano o 5-hidroxitriptófano, o bloqueo de la recaptación de serotonina cuando se usan ISRS , ATC , o bloqueo de la destrucción de la serotonina por la enzima monoamino oxidasa cuando se usan IMAO , o el bloqueo de los receptores α₂-heteroadrenérgicos "freno" presinápticos en las neuronas serotoninérgicas cuando se usa mirtazapina , etc.) - se considera uno de los mecanismos importantes para la implementación de la acción antidepresiva de todos los compuestos anteriores, tanto medicamentos como complementos alimenticios. [66] Además, algunos antidepresivos, como trazodona , nefazodona, vilazodona, vortioxetina , tienen un efecto agonista directo e inmediato de 5-HT₁ A , que probablemente también contribuye a su actividad antidepresiva, junto con el bloqueo de la recaptación de monoaminas y otros efectos.
También se cree que la activación de los receptores 5-HT₁ A y el aumento asociado en la secreción de oxitocina , con toda probabilidad, juega un papel importante en la implementación del efecto “prosocial” (socializador), antidepresivo rápido, ansiolítico y eufórico. de agentes que provocan la liberación de serotonina, como la MDMA . [67] [68]
Los receptores del subtipo 5-HT₁ A en los núcleos dorsales del rafe están co-localizados (cerca de las mismas células) con los receptores NK₁ (receptores para neuroquinina-1, también llamada sustancia P). Se ha demostrado que los receptores 5-HT₁ A pueden inhibir la liberación de NK₁ de las neuronas peptidérgicas, así como reducir la sensibilidad de los receptores NK₁ a su ligando endógeno. Y una disminución en la neurotransmisión mediada por NK₁, a su vez, reduce secundariamente la neurotransmisión noradrenérgica en las áreas correspondientes del cerebro. [69] [70] Y la neurotransmisión mediada por NK₁ participa en la regulación de las náuseas y los vómitos , la sensibilidad al dolor y la excitación y la ansiedad . Como resultado, además de los efectos antidepresivos y ansiolíticos , la activación de los receptores 5-HT₁A por parte de los agonistas también produce un efecto antiemético [71] [72] y un efecto analgésico , [73] [74] . Todos o parte de estos efectos pueden depender total o parcialmente de la inhibición de la neurotransmisión mediada por NK₁ por los receptores 5-HT₁ A activados. Por el contrario, los últimos antagonistas de NK₁, que actualmente se utilizan principalmente como antieméticos para el tratamiento de náuseas y vómitos en radioterapia y quimioterapia para tumores malignos , también se están investigando recientemente como nuevos agentes potenciales para el tratamiento de la ansiedad y la depresión , así como síndromes de dolor. . [75]
Se ha demostrado que la activación de los receptores 5-HT₁ A puede aumentar la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial, el cuerpo estriado y el hipocampo . Estos efectos pueden ser útiles para mejorar el estado de los pacientes con esquizofrenia y enfermedad de Parkinson . [76] [77] Como se mencionó anteriormente, algunos de los antipsicóticos atípicos son agonistas parciales del receptor 5-HT₁A . Se ha demostrado que esta propiedad aumenta su eficacia clínica en la esquizofrenia, especialmente en relación con los síntomas negativos, cognitivos y depresivos, y aumenta su "atipicidad" (reduce la probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales). [76] [78] [79]
La mejora de la neurotransmisión dopaminérgica en estas regiones del cerebro también puede desempeñar un papel importante en la implementación de los efectos antidepresivos y ansiolíticos observados cuando se activan los receptores 5-HT₁ A postsinápticos (directamente, como con el uso de agonistas de los receptores 5-HT₁ A , o indirectamente a través de un aumento en los niveles de serotonina, como con los antidepresivos, el litio, los precursores de la serotonina). [80] [81]
Al mismo tiempo, la sobreestimulación de los receptores 5-HT₁A , que ocurre cuando se toman medicamentos serotoninérgicos, es responsable de la aparición de un efecto secundario raro pero peligroso: el síndrome serotoninérgico (en particular, sus manifestaciones como hiperactividad , hiperreflexia y ansiedad) [82 ] .
Se ha demostrado que la activación de los receptores 5-HT₁ A puede interrumpir algunas funciones de la memoria (esto se aplica tanto a la memoria declarativa como a la no declarativa) y la capacidad de aprender (debido a la interrupción de los mecanismos para codificar y almacenar nueva información en la memoria) , debido a la inhibición de la liberación de glutamato y acetilcolina en diversas áreas del cerebro . Es posible que este efecto sea la base de los efectos adversos observados a veces de los antidepresivos sobre la memoria. [83] Al mismo tiempo, se sabe que la activación de los receptores 5-HT₁ A puede mejorar las funciones cognitivas asociadas con la corteza prefrontal (y deterioradas en la esquizofrenia y la depresión), probablemente debido a un aumento en el contenido de dopamina y acetilcolina en la corteza prefrontal . [84] Por el contrario, se ha demostrado que los antagonistas del receptor 5-HT₁A , como el lecozotán , mejoran ciertos aspectos del aprendizaje y la memoria, al menos en ratas, y como resultado, actualmente se están estudiando como candidatos potenciales a fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [85]
Otros resultados de la activación del receptor 5- HT₁A observados en estudios científicos incluyen:
La activación de los receptores 5-HT₁A provoca la secreción de varias hormonas , incluyendo cortisol , ACTH , oxitocina , prolactina , somatotropina , β-endorfina . [101] [102] [103] [104] A diferencia de los receptores 5-HT 2 , la activación de los receptores 5-HT₁ A no tiene efecto sobre la secreción de vasopresina o renina . [101] [102] Se supone que la secreción de oxitocina puede contribuir a los efectos prosociales, antiagresivos y ansiolíticos observados con la activación de los receptores 5-HT₁A . [68] La secreción de β-endorfina puede contribuir a los efectos antidepresivos, ansiolíticos y analgésicos. [105]
Los receptores (incluidos los receptores del subtipo 5-HT₁ A ) pueden ubicarse en el cuerpo celular, sus dendritas , axones y también pueden ubicarse en los lados presináptico y postsináptico de las terminaciones nerviosas y las sinapsis . Los receptores ubicados en el cuerpo, los axones y las dendritas se denominan somatodendríticos. Los que se ubican en el lado presináptico de la hendidura sináptica se denominan presinápticos, y los que se ubican en el lado postsináptico, respectivamente, se denominan postsinápticos. Los receptores en el lado presináptico que son sensibles al mismo neurotransmisor que es liberado por una neurona determinada en una hendidura sináptica determinada se denominan receptores autorreguladores [presinápticos] [inhibidores] (o simplemente autorreceptores [presinápticos] [inhibidores]). Estos autorreceptores presinápticos desempeñan el papel de un componente clave en un ciclo de retroalimentación negativa ultracorto: la liberación de uno u otro neurotransmisor por parte de una neurona estimula los autorreceptores "inhibidores" en sí misma, como resultado de lo cual se inhibe la liberación adicional de este neurotransmisor en la sinapsis. , se previene y/o se activa su recaptación. Por lo tanto, la estimulación de los autorreceptores presinápticos por 5-HT₁ A inhibe la liberación de serotonina en las terminaciones nerviosas y las sinapsis. La situación se complica aún más por el hecho de que los autorreceptores presinápticos (reguladores) son más sensibles que los receptores postsinápticos (efectores), además, hay más de ellos en el lado presináptico (su densidad es mayor), por lo tanto, para su activación, un menor la concentración de serotonina (u otro agonista) en la sinapsis es suficiente. Esto limita efectivamente desde arriba la liberación máxima posible de serotonina por parte de la célula presináptica y la estimulación serotoninérgica máxima posible de la célula postsináptica en cada caso particular. Por esta razón, los agonistas del receptor 5-HT₁A tienden a tener una curva dosis-respuesta bifásica. En dosis bajas, estimulan preferentemente los autorreceptores presinápticos 5-HT₁A más sensibles y más abundantes , lo que reduce la liberación de serotonina en la sinapsis y, en última instancia, reduce la estimulación serotoninérgica de las células postsinápticas y, en general, la neurotransmisión serotoninérgica. Y a dosis más altas, reducen aún más la liberación de serotonina endógena (debido a una activación aún más fuerte de los autorreceptores presinápticos, así como debido a la inclusión de otros circuitos de retroalimentación menos sensibles y más largos), pero al mismo tiempo aumentan la actividad. de los receptores postsinápticos 5-HT₁A estimulándolos directamente a estas (altas) concentraciones en lugar del agonista endógeno serotonina. Algunos antagonistas de los receptores 5-HT₁ A , como el pindolol , exhiben un comportamiento bifásico similar : en dosis bajas bloquean predominantemente los autorreceptores inhibidores presinápticos 5-HT₁ A , lo que aumenta la liberación de serotonina en la sinapsis y aumenta la neurotransmisión serotoninérgica, y en dosis altas también comienzan a bloquear los receptores postsinápticos 5-HT₁ A , interfiriendo con la acción del neurotransmisor endógeno serotonina y reduciendo la transmisión serotoninérgica.
Esta inhibición presináptica mediada por autorreceptores inhibidores de la liberación de serotonina en la sinapsis se ha postulado como una de las razones principales del retraso característico de 2 a 3 semanas en el inicio de la acción terapéutica de los antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS , los ATC y los IMAO . [106] Los autorreceptores presinápticos primero deben estar lo suficientemente desensibilizados (regulados a la baja) antes de que la concentración de serotonina en las sinapsis, en el espacio extracelular, pueda aumentar de manera significativa bajo la influencia de los antidepresivos. [106] [107] Aunque los autorreceptores presinápticos están algo insensibilizados por el tratamiento antidepresivo crónico a largo plazo, todavía son limitadores muy efectivos que previenen un aumento significativo en las concentraciones de serotonina sináptica. [106] Por esta razón, los investigadores modernos buscan antidepresivos que combinen las propiedades de los inhibidores de la recaptación de serotonina y los antagonistas o agonistas parciales de los autorreceptores presinápticos 5-HT₁ A (para "apagar" este mecanismo de retroalimentación negativa que interfiere) y/o agonistas de receptores postsinápticos 5-HT₁ A (para eludir eficazmente este mecanismo mediante la estimulación directa de los receptores deseados). Se plantea la hipótesis de que los fármacos que combinan estas propiedades pueden tener una ventaja en la eficacia y/o la velocidad de inicio del efecto, o en la frecuencia de ciertos efectos secundarios (p. ej., sexuales) en comparación con los antidepresivos existentes. Ejemplos de tales fármacos son la vilazodona y la vortioxetina . [108]
A diferencia de la mayoría de los antidepresivos, que aumentan los niveles de serotonina sináptica solo durante un uso prolongado e incluso los disminuyen al principio de la terapia debido a los mecanismos de autorregulación, los agentes liberadores de serotonina (SRA) como MDMA y fenfluramina pueden eludir los mecanismos de autorregulación de la serotonina como 5- Autorreceptores HT₁ A. Lo hacen actuando directamente sobre los mecanismos neuronales de liberación de serotonina y provocan la liberación de serotonina independientemente de la inhibición del autorreceptor. [109] Como resultado, los agentes liberadores de serotonina provocan un aumento inmediato y mucho mayor que con el uso de antidepresivos en el nivel de serotonina en las sinapsis. A diferencia del SVA, los antidepresivos, ya sean ISRS, IMAO o TCA, en realidad tienden a reducir los niveles de serotonina sináptica al comienzo de la terapia debido a los mecanismos de autorregulación, y requieren varias semanas de terapia para que los niveles de serotonina comiencen a aumentar, y más. semanas para que los niveles de serotonina alcancen el máximo nivel posible con una dosis dada de antidepresivo, y el efecto clínico en relación con condiciones como la depresión o la ansiedad se manifieste por completo. [110] [111] Por esta razón, los llamados "agentes selectivos de liberación de serotonina" (SSRA, por sus siglas en inglés) como MDAI y MMAI (análogos modificados o derivados de MDMA) se han propuesto como posibles nuevos candidatos para fármacos antidepresivos con un inicio de acción probablemente más rápido. de efecto y mayor eficacia clínica en comparación con los antidepresivos existentes. [110]
Las dosis suficientemente altas de agonistas del receptor 5-HT 1A también pueden evitar de manera efectiva la inhibición de la liberación de serotonina inducida por el autorreceptor 5-HT₁ A presináptico y aumentar la neurotransmisión serotoninérgica al estimular directamente los receptores 5-HT₁ A postsinápticos (efectores) en lugar de la serotonina. Sin embargo, a diferencia del CVA, los agonistas del receptor 5-HT₁A no pueden eludir los efectos inhibidores de los receptores 5-HT₁A presinápticos ubicados como receptores heterorreguladores (heterorreceptores) en sinapsis no serotoninérgicas (p. ej., noradrenérgicas, dopaminérgicas o glutamatérgicas), en las que no hay receptores 5-HT₁ A postsinápticos. En estas sinapsis, la serotonina normalmente inhibe la liberación de otros mediadores, como la noradrenalina, la dopamina o el glutamato, a través de los heterorreceptores 5- HT₁A . Los agonistas de 5-HT₁A hacen lo mismo en lugar de la serotonina. Se desconoce la importancia clínica de esta heteroinhibición, pero se cree que debería limitar la eficacia clínica de los agonistas de 5-HT₁ A "puros" y su aplicabilidad en la práctica real (y no en experimentos con animales) como antidepresivos. Probablemente, para ser un antidepresivo eficaz, el fármaco, además de la actividad agonista de 5-HT₁ A , también debe tener otras propiedades que sean útiles como antidepresivo (por ejemplo, inhibir la recaptación de monoaminas o ser un agonista o antagonista de algunos otros subtipos de receptores de serotonina, como vilazodona o vortioxetina ). Sin embargo, los agonistas de 5-HT₁ A relativamente "puros" (como la buspirona) o los agentes que tienen, entre otras propiedades, actividad agonista de 5-HT₁ A (varios antipsicóticos atípicos, especialmente aripiprazol , así como yohimbina , lisurida) pueden ser eficaz como coadyuvante (complemento) de los antidepresivos tradicionales, para potenciar (potenciar) su acción y/o acelerar la aparición del efecto, es decir, como agentes potenciadores (aumentadores).
La proteína receptora del subtipo 5-HT₁A está codificada por el gen HTR1A . Se han encontrado varios polimorfismos de este gen en humanos. Un estudio de 2007 enumera 27 polimorfismos de un solo nucleótido del gen HTR1A que se habían descubierto hasta ese momento . [112] Los polimorfismos de un solo nucleótido más estudiados hasta la fecha son C-1019G (rs6295), C-1018G, [113] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) y Gly22Ser (rs1799920). [112] Algunos otros polimorfismos de un solo nucleótido que se han estudiado son Pro16Leu, Gly272Asp y el polimorfismo sinónimo G294A (rs6294). Estos polimorfismos genéticos se han estudiado por su posible conexión con la enfermedad mental, pero no se han obtenido resultados claros e interpretados sin ambigüedades. [112]
Los receptores del subtipo 5-HT₁ A interactúan con el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), que puede desempeñar un papel importante en su capacidad para regular el estado de ánimo, el estado emocional y los niveles de ansiedad, así como la memoria y las funciones cognitivas. [114] [115]
La distribución de los receptores 5-HT₁A en el cerebro humano puede visualizarse usando tomografía por emisión de positrones con radioligando de carbono - 11 ( 11 C) radiomarcado WAY-100,635. [116]
En particular, un estudio encontró una mayor unión del radioligando 11 C marcado en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 . Teniendo en cuenta que el mismo aumento en el número de receptores 5-HT₁ A (su sensibilización o regulación positiva) se encuentra en la depresión y la ansiedad, este hallazgo puede explicar en parte la mayor frecuencia de depresión y ansiedad en pacientes con obesidad o diabetes mellitus tipo 2. , así como una mayor predisposición de los pacientes deprimidos y ansiosos al desarrollo de obesidad y diabetes tipo 2. Es posible que los mecanismos celulares comunes desempeñen un papel en estos estados. [117] En otro estudio PET, se encontró una correlación negativa entre la cantidad de receptores 5-HT₁A en los núcleos del rafe , el hipocampo y la corteza cerebral y la información que proporcionaron los voluntarios sobre tener una experiencia extracorporal u otra experiencia "espiritual". . [118] Marcado con tritio (un isótopo radiactivo de hidrógeno - 3 H), el mismo ligando WAY-100,635 también puede usarse en un método autorradiográfico. Se mostró un aumento en el número de receptores 5-HT₁ A en la corteza frontal de pacientes con esquizofrenia . [119]
| Receptores de neurotransmisores de monoamina | |
|---|---|
| receptores de serotonina | |
| adrenorreceptores |
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| receptores de dopamina | |
| Receptores de histamina | |
| receptores de melatonina |
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| Receptores de trazas de amina |
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