LAG3
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LAG3 ( Lymphocyte-activation gene 3; CD223 ) es una proteína de membrana de la superfamilia de las inmunoglobulinas , un producto del gen LAG3 humano [1] . La proteína LAG3 fue descubierta en 1990 [2] [3] . Tiene numerosos efectos biológicos sobre las funciones de los linfocitos T. LAG3 es un receptor de punto de control inmunitario y, por lo tanto, es el objetivo de muchos agentes que las compañías farmacéuticas están desarrollando como posibles fármacos contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes. En forma de una forma soluble libre, es en sí mismo un fármaco contra el cáncer [4] .
gen
El gen LAG3 contiene 8 exones . La secuencia de nucleótidos, la organización de exones e intrones y la localización cromosómica indican su proximidad al gen CD4 [1] . En humanos, el gen LAG3 está ubicado cerca de CD4 en el cromosoma 12 (12p13) y es 20% idéntico a este último [5]
Proteína
La proteína LAG3 pertenece a la amplia superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig). Consta de 503 aminoácidos , contiene 4 dominios similares a inmunoglobulinas extracelulares, designados de D1 a D4. Al describir la proteína en 1990, aprox. 70% de homología con la proteína LAG3 de ratón [2] . La proteína humana también es 78% homóloga a la proteína porcina [6] .
Expresión tisular
LAG3 se expresa en células T activadas [7] , células asesinas naturales [2] , linfocitos B [8] y células dendríticas plasmocitoides [9] .
Funciones
El ligando principal para el receptor LAG3 es la proteína MHC-II del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II , por la cual el receptor tiene una mayor afinidad que el CD4 [10] . La proteína regula negativamente la proliferación celular, la activación y la homeostasis de las células T de manera similar a la de CTLA-4 y PD-1 [11] [12] . Desempeña un papel en la actividad supresora de las células T reguladoras [13] .
Otro ligando receptor independiente del sistema MHC-II es la proteína hepática FGL1 [14] .
LAG3 participa en el mantenimiento de las células T CD8 + en un estado tolerogénico [ 5] y actúa junto con PD-1 para ayudar a establecer la pérdida de CD8 durante la infección viral crónica [15] .
LAG3 también juega un papel en la maduración y activación de las células dendríticas [16] .
En terapia
Hay tres enfoques relacionados con el receptor LAG3 que se utilizan en la farmacia clínica :
- Los anticuerpos contra LAG3 se utilizan para eliminar la inhibición ("frenos") de la respuesta inmunitaria contra el cáncer [4] . Estos anticuerpos incluyen relatlimab, un anticuerpo monoclonal anti -LAG3 en ensayos clínicos [19] . Varios anticuerpos similares están en desarrollo preclínico [20] . LAG-3 puede ser un punto de control más eficaz que CTLA-4 o PD-1 , ya que los anticuerpos contra las dos últimas proteínas solo pueden activar a los ayudantes T , pero no afectan a las células T reguladoras , mientras que los anticuerpos antagonistas anti-LAG-3 pueden activar Las células T colaboradoras (al bloquear la señal inhibidora en las células LAG-3 + activadas ) e inhiben la actividad supresora específica de antígeno inducida de las células T reguladoras [21] . Además, la terapia combinatoria puede incluir anticuerpos contra LAG3 con anticuerpos contra CTLA-4 o PD-1 [4] [19] .
- Los agonistas de anticuerpos contra LAG3 se pueden usar para bloquear la respuesta inmunitaria. Los agentes que utilizan este enfoque incluyen GSK2831781, que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad autoinmune psoriasis [22] .
Notas
- ↑ 1 2 Entrez Gene: gen de activación de linfocitos LAG3 3 . (indefinido)
- ↑ 1 2 3 Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (mayo de 1990). “LAG-3, un nuevo gen de activación de linfocitos estrechamente relacionado con CD4” . El Diario de Medicina Experimental . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904 ._ _ PMID 1692078 .
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| Proteínas : grupos de diferenciación |
|---|
| 1-50 |
- CD1 ( ca , 1A , 1D , 1E )
- CD2
- CD3 ( γ , δ , ε )
- CD4
- CD5
- CD6
- CD7
- CD8 ( un )
- CD9
- CD10
- CD11 ( a , b , c , d )
- CD13
- CD14
- CD15
- CD16 ( A , B )
- CD18
- CD19
- CD20
- CD21
- CD22
- CD23
- CD24
- CD25
- CD26
- CD27
- CD28
- CD29
- CD30
- CD31
- CD32 ( A , B )
- CD33
- CD34
- CD35
- CD36
- CD37
- CD38
- CD39
- CD40
- CD41
- CD42 ( a , b , c , d )
- CD43
- CD44
- CD45
- CD46
- CD47
- CD48
- CD49 ( a , b , c , d , e , f )
- CD50
|
|---|
| 51-100 |
- CD51
- CD52
- CD53
- CD54
- CD55
- CD56
- CD57
- CD58
- CD59
- CD61
- CD62 ( E , L , P )
- CD63
- CD64 ( A , B , C )
- CD66 ( a , b , c , d , e , f )
- CD68
- CD69
- CD70
- CD71
- CD72
- CD73
- CD74
- CD78
- CD79 ( a , b )
- CD80
- CD81
- CD82
- CD83
- CD84
- CD85 ( a , d , e , h , j , k )
- CD86
- CD87
- CD88
- CD89
- CD90
- CD91
- CD92
- CD93
- CD94
- CD95
- CD96
- CD97
- CD98
- CD99
- CD100
|
|---|
| 101-150 |
|
|---|
| 151-200 |
- CD151
- CD152
- CD153
- CD154
- CD155
- CD156 ( a , b , c )
- CD157
- CD158 ( a , d , e , i , k )
- CD159 ( a , c )
- CD160
- CD161
- CD162
- CD163
- CD164
- CD166
- CD167 ( a , b )
- CD168
- CD169
- CD170
- CD171
- CD172 ( a , b , g )
- CD174
- CD177
- CD178
- CD179 ( a , b )
- CD181
- CD182
- CD183
- CD184
- CD185
- CD186
- CD191
- CD192
- CD193
- CD194
- CD195
- CD196
- CD197
- CDw198
- CDw199
- CD200
|
|---|
| 201-250 |
|
|---|
| 251-300 |
|
|---|
| 301-350 |
|
|---|
| 351-400 |
|
|---|