CD44 es una glicoproteína celular integralque juega un papel importante en las interacciones intercelulares, la adhesión celular y la migración. Es un receptor del ácido hialurónico y posiblemente también de otros ligandos como la osteopontina , el colágeno y las metaloproteinasas de la matriz . Se ha encontrado una forma sialofucosilada específica de CD44 en las células hematopoyéticas y es un ligando fuerte para la selectina E y L [1] .
El CD44 se identificó por primera vez como un receptor autodirigido en los linfocitos [2] .
El gen CD44 humano tiene una longitud de unos 50.000 pares de bases y contiene 20 exones [3] . Como resultado del empalme alternativo , se forman muchas isoformas de CD44 [4] . Los exones de CD44 se dividen condicionalmente en estándar (1-5 y 16-20) y variante. La isoforma codificada por un ARNm que consta solo de exones estándar se conoce como CD44 o CD44H. Esta isoforma de proteína consta de 341 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular estimado de alrededor de 37 kDa . La proteína sufre varias modificaciones postraduccionales y, como resultado, dependiendo del tipo de células que la sinteticen, pesa en su forma madura de 80 a 100 kDa [5] .
Las isoformas de CD44 sintetizadas a partir de ARNm que contienen exones variantes se denominan CD44v. Se han caracterizado más de 20 isoformas variantes [5] .
Numerosas modificaciones postraduccionales de CD44 proporcionan una diversidad aún mayor en la estructura y funciones de la proteína. Varios tipos de glicosaminoglicanos se pueden unir covalentemente a una proteína : sulfato de condroitina, sulfato de heparán, sulfato de dermatán y sulfato de queratán . Los CD44 llevan el motivo de aminoácidos (SGXS), que conduce a la unión de glicosaminoglicanos, en la parte proximal del dominio extracelular. Se han descrito formas de CD44 modificadas con queratán sulfato, dermatán sulfato y condroitín sulfato. El sulfato de condroitina y el sulfato de heparán se encuentran con mayor frecuencia en isoformas variantes que contienen el producto peptídico del tercer exón variable. Además, CD44 sufre O- y N- glicosilación y sulfatación en los residuos de tirosina o en el componente glicosaminoglicano [5] .
Las modificaciones postraduccionales afectan la especificidad de sustrato de CD44. Así, la adición de sulfato de condroitina asegura la unión del receptor a la fibronectina , laminina y colágeno (tipos I, IV, VI, XIV), y sulfato de heparán - la presentación de factores de crecimiento [5] .
Otro ejemplo de cambios en las funciones de CD44 como resultado de modificaciones postraduccionales es su unión al ácido hialurónico. Todas las isoformas de CD44 tienen un dominio de unión a hialuronano, pero no todas tienen una alta afinidad por este sustrato. Se ha demostrado que la sulfatación de CD44 por citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral aumenta su afinidad por el hialuronano. Por otro lado, la unión de residuos de ácido siálico a los extremos de los glicanos en la superficie de CD44 reduce esta afinidad. Al mismo tiempo, la sialilación de CD44 es necesaria para su interacción con las selectinas [5] .
Se ha encontrado CD44 en células madre de diversos tejidos : células madre embrionarias , mesenquimales, hematopoyéticas , epiteliales y de tumores malignos [6] . Las células madre hematopoyéticas sintetizan solo la isoforma CD44 estándar, de ahí su designación CD44H (del inglés hematopoyetic ). Las células linfoides y mieloides maduras normales y malignas , además de las CD44, también portan isoformas de CD44v [5] .
En general, las isoformas variantes de CD44 son sintetizadas con mayor frecuencia por células de origen epitelial y tumores malignos de origen no hematopoyético [5] .
La cantidad de CD44 cambia durante la diferenciación de las células B : la proteína se detecta por primera vez en la etapa de pre-células B, desaparece en las células B inmaduras en la médula ósea y comienza a sintetizarse nuevamente antes de ingresar al torrente sanguíneo [7] .
CD44 es el receptor del hialuronano o ácido hialurónico, un polisacárido compuesto de residuos alternados de ácido D-glucurónico y N-acetilglucosamina. El microambiente de las células madre es rico en hialuronano. Se ha demostrado que una glicoforma específica de CD44, HCELL ( Ligando de selectina E-/L de células hematopoyéticas ), con afinidad por las selectinas E y L, proporciona localización de células madre hematopoyéticas en la médula ósea [5] .
CD44 está involucrado en la patogénesis de varias enfermedades. Por ejemplo, el CD44 es importante para el desarrollo de la leucemia mieloide crónica cuando se inyectan células tumorales en ratones. Se ha demostrado que, en este caso, la proteína es necesaria para el alojamiento de células en la médula ósea [8] .
La presencia de CD44 en la superficie de los blastos en la leucemia linfoblástica aguda de células B es un marcador de pronóstico que indica una mayor probabilidad de recurrencia de la enfermedad [9] .
| Proteínas : grupos de diferenciación | |
|---|---|
| 1-50 |
|
| 51-100 |
|
| 101-150 |
|
| 151-200 |
|
| 201-250 | |
| 251-300 | |
| 301-350 | |
| 351-400 | |