| Neuropatía óptica hereditaria de Leber | |
|---|---|
| CIE-10 | H 47,2 |
| MKB-10-KM | H47.22 y H47.2 |
| CIE-9 | 377.16 |
| OMIM | 535000 |
| EnfermedadesDB | 7340 |
| Malla | D029242 |
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La neuropatía óptica hereditaria de Leber LHON , o atrofia del nervio óptico de Leber , es una degeneración mitocondrial hereditaria (transmitida de madre a hijo) de las células ganglionares (RCC) de la retina y sus axones , que conduce a una pérdida aguda o casi aguda de la visión central. ; Afecta predominantemente a hombres jóvenes. Sin embargo, la LHON solo se transmite por vía materna principalmente debido a mutaciones (no nucleares) en el genoma mitocondrial , y solo el óvulo contribuye a las mitocondrias en el germen . La LHON se asocia típicamente con una de tres mutaciones puntuales patogénicas del ADN mitocondrial (ADNmt) . Estas mutaciones actúan sobre los nucleótidos y reposicionan 11778 G a A , 3460 G a A y 14484 T a C , respectivamente, en las subunidades ND4, ND1 y Nd6 de los genes en el complejo I de las hebras de fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Los machos no pueden transmitir la enfermedad a su descendencia. [una]
Esta enfermedad fue descrita por primera vez por el oftalmólogo alemán Theodor Leber (1840-1917) en 1871. [2] En su artículo, Leber describió cuatro familias en las que los jóvenes sufrieron pérdida repentina de la visión en ambos ojos de forma simultánea o secuencial. Inicialmente se pensó que la enfermedad estaba asociada con el cromosoma X, pero luego se demostró que es de naturaleza mitocondrial [3] . La mutación fue identificada por primera vez en 1988 por Wallace et al., quienes encontraron sustituciones de nucleótidos de guanina (G) por adenosina (A) en la posición 11778 en nueve familias [4] . Esta mutación convierte la arginina -340 altamente conservada de la NADH deshidrogenasa, complejo I en la cadena respiratoria mitocondrial, en histidina . Otras dos mutaciones que causan esta enfermedad se identificaron en 1991 (sustitución de G por A en la posición 3460) [5] y 1992 ( sustitución de timidina (T) por citosina (C) en la posición 14484) [6] . Estas tres mutaciones representan más del 95% de los casos: mutación en la posición 11778 - 50-70% de los casos, mutación 14484 - 10-15% y mutación 3460 - 8-25%.
Clínicamente: aparición aguda de pérdida de visión, primero en un ojo y luego, después de un período de tiempo de varias semanas a varios meses, en el otro. El inicio suele ser en la adolescencia, pero se han informado edades iniciales en el rango de 7 a 75 años. La edad de inicio es ligeramente superior en las mujeres (rango 19-55 años: media 31,3 años) que en los hombres (rango 15-53 años: media 24,3 años). La relación entre machos y hembras varía según las mutaciones: 3:1 para 3460 G>A, 6:1 para 11778 G>A y 8:1 para 14484 T>C.
Esto suele evolucionar hacia una atrofia muy severa del nervio óptico y una pérdida permanente de agudeza visual , afectando ambos ojos simultáneamente (25% de los casos) o secuencialmente (75% de los casos) con un intervalo promedio de 8 semanas. En casos raros, solo un ojo puede verse afectado. En la etapa aguda, que dura varias semanas, el ojo afectado muestra hinchazón de la capa de fibras nerviosas, especialmente en los fascículos arqueados y vasos parpilares agrandados o telangiectásicos y tortuosos (microangiopatía). Las características principales son visibles en la oftalmoscopia , antes o después de la pérdida de visión. Los defectos de la pupila también se pueden ver en la etapa aguda. El análisis muestra agudeza visual reducida, pérdida de la visión del color y escotoma tiflocéntrico en las pruebas de campo visual .
"LHON Plus" es el nombre que se le da a los casos raros de la enfermedad en presencia de otras condiciones patológicas. [7] Los síntomas de esta forma superior de la enfermedad incluyen pérdida de la capacidad del cerebro para controlar los movimientos musculares, temblores y arritmias cardíacas . [8] En muchos casos, LHON Plus se ha comparado con la esclerosis múltiple debido a la disfunción muscular asociada con trastornos cerebrales. [9]
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una condición asociada con cambios en el ADN mitocondrial. Aunque la mayor parte del ADN está empaquetado en cromosomas dentro del núcleo, las mitocondrias tienen un genoma mitocondrial distinto compuesto por ADNmt.
Las mutaciones en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L y MT-Nd6 causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [10] Estos genes codifican la porción de membrana de la proteína NADH deshidrogenasa involucrada en la función mitocondrial normal de la fosforilación oxidativa . La fosforilación oxidativa utiliza una serie de cuatro grandes complejos multienzimáticos que están incrustados en la membrana mitocondrial interna para convertir el oxígeno y los monosacáridos en energía. Las mutaciones en cualquiera de los genes interrumpen este proceso, provocando diferentes síndromes según el tipo de mutación y otros factores. No está claro cómo estos cambios genéticos conducen a la muerte celular en el nervio óptico y otros síntomas específicos de la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
En la población del norte de Europa, aproximadamente una de cada 9000 personas tiene uno de los tres tipos principales de mutaciones LHON. [11] [12] La prevalencia de la enfermedad en Europa es de 1:30.000 a 1:50.000.
La mutación LHON ND4 G11778A domina como la mutación principal en la mayoría de los países del mundo con el 70 % de los casos en el norte de Europa y el 90 % de los casos en los países asiáticos. Debido al efecto fundador , la mutación LHON T14484C ND6 ocurre en el 86 % de los casos de LHON en Quebec , Canadá . [13]
Más del 50 por ciento de los hombres y más del 85 por ciento de las mujeres con la mutación nunca experimentan pérdida de la visión ni problemas médicos relacionados. El tipo específico de mutación puede predecir la probabilidad de penetración , la gravedad de la enfermedad y la probabilidad de recuperación visual en los afectados. Por lo general, una mujer que porta homoplásmicamente una mutación importante de LHON tiene un riesgo de aproximadamente 40 % de tener un hijo afectado y un riesgo de aproximadamente 10 % de tener una hija afectada.
Factores adicionales pueden determinar si una persona desarrolla signos y síntomas de este trastorno. Se pueden utilizar factores ambientales como el tabaquismo y el consumo de alcohol, aunque la investigación sobre estos factores ha sido inconsistente. Los investigadores también están estudiando cambios en genes adicionales, en particular genes en el cromosoma X, [14] [15] su contribución al desarrollo de signos y síntomas. El grado de heteroplasmia , el porcentaje de mitocondrias que tienen alelos mutantes, también puede desempeñar un papel. [16] Los patrones de alelos mitocondriales llamados haplogrupos también pueden influir en la expresión de mutaciones. [17]
La patología ocular se limita a una capa de células ganglionares de la retina , especialmente el nódulo maculopapilar. La degeneración es evidente desde las células ganglionares de los órganos de la retina hasta las vías axonales que conducen al cuerpo geniculado lateral lateral . Los datos experimentales muestran una violación del transporte de glutamato y un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que provoca la apoptosis de las células ganglionares de la retina. Además, los experimentos muestran que, en general, sin LHON, las células ganglionares de la retina producen menos superóxido de radicales libres potentes que otras neuronas normales en el sistema nervioso central. [18] En experimentos con vectores virales que aumentan la superóxido dismutasa 2 en cíbridos LHON [19] o modelos animales LHON o el uso de glutatión exógeno en cíbridos LHON [20] , se ha demostrado que existe un riesgo de muerte de los afectados por LHON. células ganglionares de la retina por apoptosis. Estos experimentos pueden explicar en parte la preferencia por la muerte de las células ganglionares de la retina afectadas por LHON sobre las neuronas del SNC que también transportan mitocondrias afectadas por LHON.
Sin el conocimiento de los antecedentes familiares de LHON, el diagnóstico generalmente requiere una evaluación neurooftálmica y un análisis de sangre para la evaluación del ADN mitocondrial. [21] Aquí es importante excluir la influencia de otras posibles causas de pérdida de la visión y síndromes asociados importantes, como las anomalías sistémicas de la conducción eléctrica cardíaca. El pronóstico para las víctimas que permanecen incurables casi siempre significa una pérdida significativa continua de la visión en ambos ojos. Se recomiendan controles regulares de agudeza visual y perimetría para los próximos pasos de las personas afectadas. Existe una terapia para algunos casos de esta enfermedad, especialmente para el inicio temprano de la enfermedad. Además, los protocolos de tratamiento experimental están en curso. [23] Se debe ofrecer asesoramiento genético. Es necesario reevaluar la salud y el estilo de vida, especialmente a la luz de las teorías tóxicas y alimentarias de la expresión génica. Se deben utilizar ayudantes videntes y trabajos de restauración para ayudar a salvar puestos de trabajo.
Para aquellos que portan la mutación LHON, se pueden usar marcadores preclínicos para monitorear el progreso. [24] Por ejemplo, la fotografía del fondo de ojo puede monitorear la inflamación de la capa de fibras nerviosas. La tomografía de coherencia óptica se puede utilizar para estudiar con más detalle el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina . Las pruebas de visión de color rojo-verde pueden detectar pérdidas. La sensibilidad al contraste puede reducirse. Puede haber un electrorretinograma anormal o un potencial evocado visual . Los marcadores de axón de cadena pesada de neurofilamentos sanguíneos y enolasa neuronal pueden predecir el estado de conversión de los afectados.
Se debe evitar la cianocobalamina (una forma de vitamina B12), ya que puede provocar ceguera en pacientes con enfermedad de Leber.
Generalmente se recomienda evitar las toxinas del nervio óptico, especialmente el tabaco y el alcohol. Se sabe que algunos medicamentos recetados conllevan riesgos potenciales, por lo que todos los medicamentos deben verse con sospecha y verificar el riesgo antes de su uso. El etambutol, en particular, se ha implicado como impulsor de la pérdida de visión en portadores de LHON. De hecho, las neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales pueden tener síntomas superpuestos, mecanismos de enfermedad mitocondrial y control con LHON. [25] Cabe señalar que, cuando un paciente experimentó una crisis hipertensiva como resultado de LHON o neuropatía óptica tóxica/nutritiva que complica el proceso de la enfermedad, no se debe usar nitroprusiato (nombre comercial: Nipride) debido a un mayor riesgo de isquemia del nervio óptico. como consecuencia de una reacción a este fármaco antihipertensivo. [26]
Se demostró que la idebenona [27] [28] en un pequeño ensayo controlado con placebo logró un beneficio moderado en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los mejores resultados se dieron en personas que estaban al inicio de la enfermedad.
La α -tocotrienol- quinona, un metabolito de la vitamina E , ha tenido cierto éxito en revertir la pérdida temprana de la visión en estudios abiertos pequeños [23] [29] .
Hay varios enfoques de tratamiento que se han sometido a ensayos o propuestas preliminares, y ninguno proporciona aún evidencia concluyente de utilidad y seguridad para el tratamiento o la prevención, incluidos: brimonidina, [30] minociclina , [31] curcumina , [32] glutatión , [20] radiación infrarroja fototerapia , [33] y métodos de vectores virales. [19]
" Fertilización in vitro en tercera persona " es un método de investigación de prueba de concepto para la prevención de enfermedades mitocondriales en el desarrollo fetal humano. Hasta ahora, se han producido macacos viables. Pero los obstáculos éticos y educativos impiden que este método se use en humanos. [34]